식약처 품목기준코드 : 202301925
[의약품] 이뮤도주(트레멜리무맙)
품목구분
의약품
제품명
이뮤도주(트레멜리무맙)
업체명
한국아스트라제네카(주)
품목구분
의약품 및 의약외품 수입업
품목분류
[04210]항악성종양제
주성분
트레멜리무맙/트레멜리무맙
첨가제
총량 : 1바이알1.25밀리리터|성분명 : 트레멜리무맙|분량 : 25|단위 : 밀리그램|규격 : 별규|성분정보 : |비고 : 숙주: NS0 027-W4, 벡터: pTE2136;총량 : 1바이알15밀리리터|성분명 : 트레멜리무맙|분량 : 300|단위 : 밀리그램|규격 : 별규|성분정보 : |비고 : 숙주: NS0 027-W4, 벡터: pTE2136
효능효과
진행성 또는 절제 불가능한 간세포암 성인 환자의 1차 치료로서 더발루맙과의 병용요법
용법용량
이 약은 1시간에 걸쳐 정맥 점적 주입한다.
[이 약의 권장 용량]
a 체중 30kg 이하의 환자는 반드시 체중에 기반한 용량을 투여받아야 하며, 체중이 30kg을 초과할 때까지는 이 약 4 mg/kg 및 더발루맙 20mg/kg으로 투여용량을 설정한다.
용법 조절
이 약과 더발루맙을 병용투여하는 경우 이 약의 용량 증가나 감소는 권장되지 않는다. 환자 개인의 안전성 및 내약성에 따라 이 약의 투여를 중단 또는 보류하는 것이 필요할 수 있다.
용법 조절이 필요한 면역 매개 이상사례 및 관리 방법이 다음 표에 요약되어 있다. 관리 권장사항, 모니터링 및 평가 정보에 대한 추가적인 내용은 사용상의 주의사항, ‘４. 일반적 주의’를 참고한다.
[이 약과 더발루맙의 병용투여 시 용법 조절사항]
a 이상사례 표준 용어기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events; CTCAE), 버전 4.03
b 더발루맙 투여 보류 후, 1등급 이하로 개선되고 코르티코스테로이드 용량이 일일 10mg 프레드니손 또는 등가량 이하로 감소되었을 경우, 12주 이내에서 더발루맙의 투여를 다시 시작할 수 있다. 3등급 이상사례 재발의 경우 더발루맙을 중단한다.
c 대체 원인이 있는 환자의 경우 동시 빌리루빈 상승이 없는 AST 또는 ALT 상승에 대한 권장 사항을 따른다.
d 간 침범 환자에서 기저치에서 AST 및 ALT가 정상상한치 이하인 경우, 간 침범이 없는 간염에 대한 권장 사항에 따라 더발루맙을 보류하거나 영구적으로 중단한다.
e 3등급의 경우 이상사례가 회복된 후 더발루맙의 투여를 다시 시작할 수 있다.
f 이상사례가 30일 이내에 1등급 이하로 회복되지 않거나 호흡기 기능부전의 징후가 있는 경우에는 더발루맙 투여를 중단한다.
g 면역 혈소판 감소증, 췌장염, 면역 매개 관절염 포함
비-면역 매개 이상사례에 대해, 2등급과 3등급 이상사례의 경우 1등급 이하가 될 때까지 또는 기저 상태로 돌아갈 때까지 더발루맙의 투여를 보류한다. 4등급 이상사례의 경우 더발루맙의 투여를 중단한다(예외적으로 4등급 실험실 검사수치 이상의 경우, 수반된 임상 징후 및 임상적 판단에 근거하여 투여 중단을 결정한다).
투여방법
이 약을 더발루맙과 병용 투여하는 경우 이 약을 먼저 투여한 후 더발루맙을 투여한다. 이 약과 더발루맙은 분리하여 각각 정맥 점적 주입한다.
투여 전 이 의약품의 희석에 대한 지시 사항은 사용상의 주의사항, '13. 보관 및 취급상의 주의사항'을 참고한다.
멸균된 저 단백질 결합 0.2 또는 0.22 마이크로미터 필터를 포함하는 정맥 주사 라인을 통해 1시간에 걸쳐 주사액을 정맥 내 투여한다. 같은 주입 라인으로 다른 약물을 동시 투여하지 않는다.
사용하고 남은 약물이나 물품은 관련 규정에 따라 폐기되어야 한다.
[이 약의 권장 용량]
| 효능‧효과 |
이 약의 권장 용량 |
투여 기간 |
| 진행성 또는 절제 불가능한 간세포암 |
제1주기/제1일에 이 약과 더발루맙을 병용(이 약 300mg 단회투여와 더발루맙 1500mg)a하여 투여하고, 이후 더발루맙 단독요법을 4주 간격으로 투여 |
질환이 진행되거나 허용 불가능한 독성 발생 전까지 |
a 체중 30kg 이하의 환자는 반드시 체중에 기반한 용량을 투여받아야 하며, 체중이 30kg을 초과할 때까지는 이 약 4 mg/kg 및 더발루맙 20mg/kg으로 투여용량을 설정한다.
용법 조절
이 약과 더발루맙을 병용투여하는 경우 이 약의 용량 증가나 감소는 권장되지 않는다. 환자 개인의 안전성 및 내약성에 따라 이 약의 투여를 중단 또는 보류하는 것이 필요할 수 있다.
용법 조절이 필요한 면역 매개 이상사례 및 관리 방법이 다음 표에 요약되어 있다. 관리 권장사항, 모니터링 및 평가 정보에 대한 추가적인 내용은 사용상의 주의사항, ‘４. 일반적 주의’를 참고한다.
[이 약과 더발루맙의 병용투여 시 용법 조절사항]
| 이상사례 |
중증도a |
용법 조절 |
| 면역 매개 폐염증/ 간질성 폐질환 |
2등급 |
투여 보류b |
| 3 또는 4등급 |
영구 중단 |
|
| 면역 매개 간염 |
알라닌 아미노전이효소 (ALT) 또는 아스파르트산 아미노전이효소 (AST)가 정상상한치의 3배 초과, 5배 이하이거나 총 빌리루빈이 정상상한치의 1.5배 초과, 3배 이하 |
투여 보류b |
| ALT 또는 AST가 정상상한치의 5배 초과, 10배 이하 |
이 약의 영구중단과 동시에 더발루맙의 투여보류 b
|
|
| ALT 또는 AST가 정상상한치의 3배를 초과하면서 총 빌리루빈이 정상상한치의 2배를 초과c |
영구 중단 |
|
| ALT 또는 AST가 정상상한치의 10배를 초과하면서 총 빌리루빈이 정상상한치의 3배를 초과하는 경우 |
||
| 간세포암(또는 비정상적인 기저치를 가진 간의 이차 종양 침범)을 동반한 면역매개 간염d |
ALT 또는 AST가 기저치의 2.5배 초과, 5배 이하면서 정상상한치의 20배 이하 |
투여 보류b |
| ALT 또는 AST가 기저치의 5~7배 초과, 정상상한치의 20배 이하 또는 동시에 ALT 또는 AST가 기저치의 2.5~5배면서 정상상한치의 20배 이하면서 총빌리루빈이 정상상한치의 1.5배 초과, 2배 미만인 경우c |
이 약의 영구중단과 동시에 더발루맙의 투여보류 b |
|
| AST 또는 ALT가 기저치의 7배 초과 또는 정상상한치의 20배 초과 중 하나에 해당하거나 빌리루빈이 정상상한치의 3배를 초과하는 경우 |
영구 중단 |
|
| 면역 매개 결장염 또는 설사 |
2등급 |
투여 보류b |
| 3 등급 또는 4등급 |
영구 중단e | |
| 장천공이 있는 모든 등급 |
영구 중단 |
|
| 면역 매개 갑상선 기능 항진증, 갑상선염 |
2~4등급 |
임상적으로 안정할 때 까지 투여 보류 |
| 면역 매개 갑상선 기능 저하증 |
2~4등급 |
변경하지 않음 |
| 면역 매개 부신 기능 부전, 뇌하수체염/뇌하수체 저하증 |
2~4등급 |
임상적으로 안정할 때 까지 투여 보류 |
| 면역 매개 제1형 당뇨병 |
2~4등급 |
변경하지 않음 |
| 면역 매개 신장염 |
2등급이고, 혈청 크레아티닌이 정상상한치 또는 기저치의 1.5~3배를 초과 |
투여 보류b |
| 3등급이고 혈청 크레아티닌이 기저치의 3배를 초과 또는 정상상한치의 3~6배를 초과하거나, 4등급이고 혈청 크레아티닌이 정상상한치의 6배를 초과 |
영구 중단 |
|
| 면역 매개 발진 또는 피부염 (유사 천포창 포함) |
2등급으로 1주일 초과 또는 3등급 |
투여 보류b |
| 4등급 |
영구 중단 |
|
| 면역 매개 심근염 |
2~4등급 |
영구 중단 |
| 면역 매개 근육염/다발근육염/횡문근 융해
|
2 또는 3등급 |
투여 보류 b,f |
| 4등급 |
영구 중단 |
|
| 주입 관련 반응 |
1 또는 2등급 |
주입을 중단하거나 느리게 주입 |
| 3 또는 4등급 |
영구 중단 |
|
| 면역 매개 중증 근육 무력증 |
2~4등급 |
영구 중단 |
| 면역 매개 뇌염 |
2~4등급 |
영구 중단 |
| 면역 매개 길랭-바레 증후군 |
2~4등급 |
영구 중단 |
| 포도막염 | 2등급 | 투여 보류b |
| 3 또는 4등급 | 영구 중단 | |
| 기타 면역 매개 이상사례g |
2 또는 3등급 |
투여 보류b |
| 4등급 |
영구 중단 |
a 이상사례 표준 용어기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events; CTCAE), 버전 4.03
b 더발루맙 투여 보류 후, 1등급 이하로 개선되고 코르티코스테로이드 용량이 일일 10mg 프레드니손 또는 등가량 이하로 감소되었을 경우, 12주 이내에서 더발루맙의 투여를 다시 시작할 수 있다. 3등급 이상사례 재발의 경우 더발루맙을 중단한다.
c 대체 원인이 있는 환자의 경우 동시 빌리루빈 상승이 없는 AST 또는 ALT 상승에 대한 권장 사항을 따른다.
d 간 침범 환자에서 기저치에서 AST 및 ALT가 정상상한치 이하인 경우, 간 침범이 없는 간염에 대한 권장 사항에 따라 더발루맙을 보류하거나 영구적으로 중단한다.
e 3등급의 경우 이상사례가 회복된 후 더발루맙의 투여를 다시 시작할 수 있다.
f 이상사례가 30일 이내에 1등급 이하로 회복되지 않거나 호흡기 기능부전의 징후가 있는 경우에는 더발루맙 투여를 중단한다.
g 면역 혈소판 감소증, 췌장염, 면역 매개 관절염 포함
비-면역 매개 이상사례에 대해, 2등급과 3등급 이상사례의 경우 1등급 이하가 될 때까지 또는 기저 상태로 돌아갈 때까지 더발루맙의 투여를 보류한다. 4등급 이상사례의 경우 더발루맙의 투여를 중단한다(예외적으로 4등급 실험실 검사수치 이상의 경우, 수반된 임상 징후 및 임상적 판단에 근거하여 투여 중단을 결정한다).
투여방법
이 약을 더발루맙과 병용 투여하는 경우 이 약을 먼저 투여한 후 더발루맙을 투여한다. 이 약과 더발루맙은 분리하여 각각 정맥 점적 주입한다.
투여 전 이 의약품의 희석에 대한 지시 사항은 사용상의 주의사항, '13. 보관 및 취급상의 주의사항'을 참고한다.
멸균된 저 단백질 결합 0.2 또는 0.22 마이크로미터 필터를 포함하는 정맥 주사 라인을 통해 1시간에 걸쳐 주사액을 정맥 내 투여한다. 같은 주입 라인으로 다른 약물을 동시 투여하지 않는다.
사용하고 남은 약물이나 물품은 관련 규정에 따라 폐기되어야 한다.
사용상의주의사항
1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
이 약의 주성분 또는 첨가제에 과민증 병력이 있는 환자
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
자가면역질환 또는 자가면역질환 병력이 있는 환자
3. 이상사례
1) 임상시험에서 보고된 약물이상반응
약물이상반응은 MedDRA의 기관계 분류에 따라 기재되었다. 각 기관계 분류에서, 약물이상반응은 빈도가 높은 순으로 표기되었다. 각 빈도 군에서, 약물이상반응은 중증도가 높은 순으로 표기되었다. 또한, 각 약물이상반응의 해당 빈도 분류는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100 ~ <1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ <1/100); 드물게(≥1/10,000 ~ <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000); 빈도 불명(이용 가능한 자료로부터 추정될 수 없음).
간세포암(Hepatocellular carcinoma, HCC) – HIMALAYA 연구 및 Study 22 연구
이 약 300mg 단회투여 및 더발루맙 병용요법의 안전성은 HIMALAYA 연구와 HCC 환자를 대상으로 한 또 다른 연구인 Study 22 연구의 간세포암 환자 462명을 대상으로 한 통합 안전성 분석군(HCC 통합군)을 기반으로 한다. 가장 흔한 이상반응(10% 이상)은 발진 150명(32.5%), 가려움증 118명(25.5%), 설사 117명(25.3%), 복통 91명(19.7%), 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가/알라닌 아미노 전이 효소 증가 83명(18.0%), 발열 64명(13.9%), 갑상선 기능 저하증 60명(13.0%), 기침/습성 기침 50명(10.8%), 말초 부종 48명(10.4%) 및 리파아제 증가 46명(10.0%)였다.
가장 흔한 중증 이상반응(NCI CTCAE 3등급 이상)은 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가/알라닌 아미노 전이 효소 증가 41명(8.9%), 리파아제 증가 33명(7.1%), 아밀라아제 증가 20명(4.3%) 및 설사 18명(3.9%)이었다. 가장 흔한 중대한 이상반응은 결장염 12명(2.6%), 설사 11명(2.4%), 폐렴 10명(2.2%), 간염 8명(1.7%)이었다.
약물이상반응으로 인한 치료 중단 빈도는 30명(6.5%)이었다. 이 약의 치료 중지로 이어지는 가장 흔한 약물이상반응은 간염 7명(1.5%)과 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가/알라닌 아미노 전이 효소 증가 6명(1.3%)이었다.
이상반응의 중증도는 CTCAE를 기준으로 평가되었으며, 1등급은 경증, 2등급은 중등도, 3등급은 중증, 4등급은 생명 위협, 5등급은 사망으로 정의된다.
표 1은 HCC군에서 이 약 300mg 단회투여 및 더발루맙 병용요법으로 치료 받은 환자에서 보고된 약물이상반응의 발생률을 나타낸다.
표 1. 이 약 300mg 단회투여 및 더발루맙 병용요법으로 치료 받은 HCC 통합군 환자군에서 약물이상반응
a 혈액 갑상선 자극 호르몬 감소 및 갑상선 항진증 포함.
b 혈액 갑상선 자극 호르몬 증가, 갑상선 저하증 및 면역-매개 갑상선 저하증 포함.
c 자가 면역 갑상선염, 면역-매개 갑상선염, 갑상선염 및 아급성 갑상선염 포함.
d 복통, 하복부 통증, 상복부 통증 및 옆구리 통증 포함.
e 결장염, 장염 및 소장 결장염 포함.
f 췌장염 및 급성 췌장염 포함.
g 말초 부종 및 말초 종창 포함.
h 알라닌 아미노 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 간 효소 증가 및 아미노 전이 효소 증가 포함.
i 자가 면역성 간염, 간염, 간세포 손상, 간 독성 및 면역-매개 간염 포함.
j 치주염, 치아 치수염, 치아 농양 및 치아 감염 포함.
k 사람 폐포자충 폐렴 및 폐렴 포함.
l 비인두염, 인두염, 비염, 기관 기관지염 및 상기도 감염 포함.
m 주입 관련 반응 및 두드러기 포함.
n (근육염/다발근육염과 하나의 의학적 개념으로서) 횡문근 융해 포함
o 자가 면역성 신장염 및 면역-매개 신장염 포함.
p 면역 매개 폐염증 및 폐염증 포함.
q 피부염 및 면역-매개 피부염 포함.
r 습진, 홍반, 발진, 반상 발진, 반상-구진 발진, 구진 발진 및 소양성 발진 포함.
s HCC 통합군에서 관찰되지 않았으나, AstraZeneca 주도 임상시험에 참여하여 더발루맙 또는 이 약+더발루맙 병용투여를 받은 환자에서 보고됨.
t HCC 통합군에서 관찰되지 않았으나, AstraZeneca 주도 임상시험에 참여하여 이 약+더발루맙 병용투여를 받은 환자에서 보고됨.
u 빈도는 HCC 통합군에 근거하고 있으나, AstraZeneca 주도 임상시험에 참여하여 이 약+더발루맙 병용투여를 받은 환자에서 추가로 보고됨.
2) 면역-매개 이상사례
① 면역 매개 폐염증
HCC 통합군에서 면역 매개 폐염증은 6명(1.3%)에서 발생하였으며, 이 중 3등급 환자 1명(0.2%), 5등급(치명적) 환자 1명(0.2%)이었다. 발생시간 중앙값은 29일(범위: 5~774일)이었다. 6명의 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 6명의 환자 중 5명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 한 환자는 또한 다른 면역억제제를 투여받았다. 2명이 치료를 중단하였다. 3명은 회복되었다.
② 면역 매개 간염
HCC 통합군에서 면역 매개 간염이 34명(7.4%)의 환자에서 발생하였으며, 이 중 3등급 환자 20명(4.3%)과 4등급 환자 1명(0.2%), 5등급(치명적) 환자가 3명(0.6%)이었다. 발생시간 중앙값은 29일(범위: 13~313일)이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 34명의 환자 중 32명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 9명의 환자는 다른 면역억제제를 투여받았다. 10명이 치료를 중단하였다. 13명은 회복되었다.
③ 면역 매개 결장염
HCC 통합군에서 면역 매개 결장염 또는 설사가 31명(6.7%)의 환자에서 발생하였으며, 그 중 3등급 환자 17명(3.7%)이었다. 발생시간 중앙값은 23일(범위: 2~479일)이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 31명의 환자 중 28명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 4명의 환자는 또한 다른 면역억제제를 투여받았다. 5명이 치료를 중단하였다. 29명은 회복되었다.
HCC 통합군에서 장천공이 관찰되지 않았다.
④ 면역 매개 내분비병
면역 매개 갑상선 기능 저하증
HCC 통합군에서 면역 매개 갑상선 기능 저하증이 46명(10.0%)의 환자에서 발생하였다. 발생시간 중앙값은 85일(범위: 26~763일)이었다. 1명의 환자는 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 모든 환자가 다른 치료(티아마졸, 카비마졸, 프로필티오우라실, 퍼클로레이트, 칼슘 채널 차단제, 또는 베타 차단제)를 필요로 하였다. 6명은 회복되었다. 면역 매개 갑상선 기능 저하증의 4명은 면역 매개 갑상선 기능 항진증으로부터 진행된 것이었다.
면역 매개 갑상선 기능 항진증
HCC 통합군에서 면역 매개 갑상선 기능 항진증이 21명(4.5%)에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 1명(0.2%)이었다. 발생시간 중앙값은 30일(범위: 13-60일)이었다. 4명의 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 4명 모두 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 20명의 환자가 다른 치료(티아마졸, 카비마졸, 프로필티오우라실, 퍼클로레이트, 칼슘 채널 차단제, 또는 베타 차단제)를 필요로 하였다. 갑상선 기능 항진증으로 인해 이 약을 중단한 환자는 1명이었다. 17명은 회복되었다.
면역 매개 갑상선염
HCC 통합군에서 면역 매개 갑상선염이 6명(1.3%)의 환자에서 발생했다. 발생시간 중앙값은 56일(범위: 7~84일)이었다. 2명의 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 2명 중 1명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 모든 환자가 다른치료(호르몬 대체 요법, 티아마졸, 카비마졸, 프로필티오우라실, 퍼클로레이트, 칼슘 채널 차단제, 또는 베타 차단제) 를 필요로 하였다. 2명은 회복되었다.
면역 매개 부신 기능 부전
HCC 통합군에서 면역 매개 부신 기능 부전이 6명(1.3%)의 환자에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 1명(0.2%)이었다. 발생시간 중앙값은 64일(범위: 43~504일)이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 6명 중 1명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 2명은 회복되었다.
면역 매개 제1형 당뇨병
HCC 통합군에서 면역 매개 제 1형 당뇨병은 나타나지 않았다.
면역 매개 뇌하수체염/뇌하수체저하증
HCC 통합군에서 면역 매개 뇌하수체염/뇌하수체저하증이 5명(1.1%)의 환자에서 발생하였다. 발생시간 중앙값은 149일(범위: 27~242 일)이었다. 4명은 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 4명 중 1명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 3명의 환자는 내분비 치료를 필요로 하였다. 2명은 회복되었다.
⑤ 면역 매개 신장염
HCC 통합군에서 면역 매개 신장염이 4명(0.9%)에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 2명(0.4%)이었다. 발생시간 중앙값은 53일(범위: 26~242 일)이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 4명 중 3명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 2명의 환자는 이 약을 중단하였다. 3명은 회복되었다.
⑥ 면역 매개 심근염
HCC 통합군에서 면역 매개 심근염이 2명(0.4%)에서 발생했으며, 그 중 1-2등급 사건은 1건, 치명적인 사건은 1건이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드와 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 1명의 환자는 이 약을 중단하였다.
⑦ 면역 매개 중증 근육 무력증
HCC 통합군에서 면역 매개 중증 근육 무력증 이 2명(0.4%)에서 발생했으며, 그 중 1-2등급 사건은 1건, 치명적인 사건은 1건이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고 한 환자는 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다.
⑧ 면역 매개 근육염
HCC 통합군에서 면역 매개 근육염이 3명(0.6%)에서 발생했으며, 그 중 3-4등급 사건은 2건, 1-2등급 사건은 1건이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드 및 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 1명의 환자는 회복되었다. 2명의 환자는 이 약을 중단하였다.
⑨ 면역 매개 발진
HCC 통합군에서 면역 매개 발진 또는 피부염(유사 천포창 포함)이 26명(5.6%)의 환자에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 9명(1.9%)이었고, 4등급 환자는 1명(0.2%)이었다. 발생시간 중앙값은 25일 (범위: 2~933일)이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고 26명 중 14명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 1명이 다른 면역억제제를 투여받았다. 이 약을 중단한 환자는 3명이었다. 19명은 회복되었다.
⑩ 주입 관련 반응
HCC 통합군에서 주입 관련 반응이 7명(1.5%)의 환자에서 발생했다.
3) 면역원성
HCC 통합군에서 이 약 300mg 단회투여 및 더발루맙 병용요법을 투여받고 항-약물 항체(ADA)의 존재가 평가 가능했던 237명의 환자 중 24명(10.1%)의 환자가 투여 후 ADA 양성으로 나타났고, 8명(3.4%)의 환자에서 이 약에 대한 중화 항체가 검출되었다. ADA의 존재는 이 약의 약동학 또는 안전성에 명백한 영향을 나타내지 않았다.
4. 일반적 주의
용법 조절 권장 사항은 용법·용량에 기재되어 있다.
의심되는 면역 매개 이상사례에 대해, 병인 확인 또는 대체 병인을 배제하기 위한 적절한 평가가 수행되어야 한다. 이상반응의 중증도에 따라 이 약 또는 이 약과 더발루맙의 병용투여를 보류하고 코르티코스테로이드를 투여해야 한다. 1등급 이하로 호전되었을 때 코르티코스테로이드 투여를 서서히 줄이며 최소 1개월동안 지속해야 한다. 악화되거나 개선이 없다면, 코르티코스테로이드 용량 증가 및/또는 추가적인 전신 면역 억제제 사용을 고려한다.
1) 면역 매개 폐염증
이 약 및 더발루맙을 병용 투여한 환자에서 전신 코르티코스테로이드의 사용이 필요하고 명확한 대체 병인이 없는 것으로 정의되는 면역 매개 폐염증 또는 간질성 폐 질환이 발생하였다 (3. 이상사례, 2)면역-매개 이상사례 ①면역 매개 폐염증 참조). 환자의 폐염증 징후와 증상을 모니터링 해야 한다. 폐염증이 의심되면 방사선 촬영을 하고 감염요인 및 기타 질환 관련 병인을 제외하여 확진하여야 하며 용법·용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2등급 사건의 경우, 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다. 3등급 또는 4등급 사건의 경우, 2~4 mg/kg/일의 메틸프레드니솔론 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다.
2) 면역 매개 간염
이 약 및 더발루맙을 병용 투여한 환자에서 전신 코르티코스테로이드의 사용이 필요하고 명확한 대체 병인이 없는 것으로 정의되는 면역 매개 간염이 발생하였다 (3. 이상사례, 2)면역-매개 이상사례 ②면역 매개 간염 참조). 환자는 이 약 및 더발루맙을 병용 투여 받기 전 및 투여 받는 동안 정기적으로 간 검사 이상을 모니터링 해야 한다. 면역 매개 간염은 용법·용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 모든 등급에 대해 코르티코스테로이드는 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다.
3) 면역 매개 결장염
이 약 및 더발루맙을 병용 투여한 환자에서 전신 코르티코스테로이드의 사용이 필요하고 명확한 대체 병인이 없는 것으로 정의되는 면역 매개 결장염 또는 설사가 발생하였다 (3. 이상사례, 2)면역-매개 이상사례 ③면역 매개 결장염 참조). 이 약 및 더발루맙을 병용 투여한 환자에서 장천공 및 대장천공이 보고되었다. 환자의 결장염/설사 및 장천공의 징후와 증상을 모니터링 해야 하며 용법·용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 경우 코르티코스테로이드는 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다. 모든 등급의 장 천공이 의심되는 경우, 즉시 외과의사의 진료를 받는다.
4) 면역 매개 내분비병
이 약 및 더발루맙을 병용 투여한 환자에서 면역 매개 내분비병이 발생하였다 (3. 이상사례, 2)면역-매개 이상사례 ④면역 매개 내분비병 참조).
면역 매개 갑상선 기능 저하증, 갑상선 기능 항진증 및 갑상선염
환자는 투여 받기 전 및 투여 받는 동안 정기적으로 갑상선 기능 검사 이상을 모니터링 해야 하며 용법·용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 면역 매개 갑상선 기능 저하증의 경우, 임상적으로 필요한 대로 갑상선 호르몬 대체요법을 개시한다. 2~4등급의 면역 매개 갑상선 기능 항진증/갑상선염의 경우, 대증적 관리가 시행될 수 있다.
면역 매개 부신 기능 부전
환자의 부신 기능 부전의 임상 징후와 증상을 모니터링 해야 하며 용법·용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 경우 코르티코스테로이드는 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량하고 임상적으로 필요한 대로 호르몬 대체요법을 투여해야 한다.
면역 매개 제1형 당뇨병
환자의 제 1형 당뇨병의 임상 징후와 증상을 모니터링 해야 하며 용법·용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 경우 임상적으로 필요한 대로 인슐린 투여가 개시될 수 있다.
면역 매개 뇌하수체염/뇌하수체저하증
환자의 면역 매개 뇌하수체염 또는 뇌하수체저하증의 임상 징후와 증상을 모니터링 해야 하며 용법·용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 경우 코르티코스테로이드는 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량하고 임상적으로 필요한 대로 호르몬 대체요법을 투여해야 한다.
5) 면역 매개 신장염
이 약 및 더발루맙을 병용 투여한 환자에서 전신 코르티코스테로이드의 사용이 필요하고 명확한 대체 병인이 없는 것으로 정의되는 면역 매개 신장염이 발생하였다 (３. 이상사례, 2)면역-매개 이상사례 ⑤면역 매개 신장염 참조). 환자는 이 약 및 더발루맙을 병용 투여 받기 전 및 투여 받는 동안 정기적으로 비정상 신장 기능 검사를 모니터링 해야 하며 용법·용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 경우 코르티코스테로이드는 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다.
6) 면역 매개 발진
이 약 및 더발루맙을 병용 투여한 환자에서 전신 코르티코스테로이드의 사용이 필요하고 명확한 대체 병인이 없는 것으로 정의되는 면역 매개 발진 또는 피부염 (유사천포창 포함)이 발생하였다 (3. 이상사례, 2)면역-매개 이상사례 ⑨면역 매개 발진 참조). 환자의 발진 또는 피부염의 징후와 증상을 모니터링 해야 하며 용법·용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2등급으로 1주일이 초과되거나 3등급과 4등급인 경우 코르티코스테로이드는 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다.
7) 면역 매개 심근염
이 약 및 더발루맙을 병용 투여한 환자에서 면역 매개 심근염이 발생하였으며, 이는 치명적일 수 있다 (3. 이상사례, 2)면역-매개 이상사례 ⑥면역 매개 심근염 참조). 면역 매개 심근염의 징후와 증상을 모니터링 해야하며 용법·용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 경우 코르티코스테로이드는 2~4 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다. 코르티코스테로이드 투여에도 불구하고 2~3일 이내에 개선이 없다면, 신속히 추가적인 면역억제 요법을 시작한다. 회복(0등급)되면, 코르티코스테로이드를 서서히 감량하기 시작하여 최소 1개월 동안 지속해야 한다.
8) 기타 면역 매개 약물이상반응
이 약 및 더발루맙의 작용 기전을 감안할 때, 이 약 및 더발루맙을 병용 투여한 환자에서 다른 잠재적인 면역 매개 약물이상반응이 발생할 수 있다. 다음의 면역 매개 이상반응이 나타났다: 중증 근육 무력증, 근육염, 다발근육염, 횡문근 융해, 길랭-바레 증후군, 면역 혈소판 감소증, 췌장염, 면역 매개 관절염, 포도막염, 뇌염 (3. 이상사례, 1)임상시험에서 보고된 약물이상반응 및 2)면역-매개 이상사례 참조). 환자의 징후와 증상을 모니터링 해야 하며 용법·용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 경우 코르티코스테로이드는 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다.
9) 주입 관련 반응
환자의 주입 관련 반응 징후와 증상을 모니터링 해야 하며 용법·용량에 권고된 대로 관리해야 한다.이 약 및 더발루맙을 병용 투여한 환자에서 중증의 주입 관련 반응이 보고되었다 (3. 이상사례, 2)면역-매개 이상사례 ⑩주입 관련 반응 참조). 1등급 또는 2등급의 경우, 후속 주입 반응의 예방을 위해 전치료를 고려할 수 있다. 3등급 또는 4등급의 경우, 기관 표준, 적절한 임상 진료 지침 및/또는 학회 지침에 따라 중증 주입 관련 반응을 관리한다.
5. 상호작용
이 약은 면역글로불린으로 주 소실 경로가 망상 내피계 또는 표적 매개 배치를 통한 단백질 이화작용이기 때문에 대사적 약물-약물 상호작용이 예상되지 않으며, 따라서 이 약에 대한 공식적인 약동학적 약물-약물 상호작용 연구는 수행되지 않았다. HIMALAYA 연구에서 평가한 결과 이 약과 더발루맙의 병용 시, 두 약 사이의 임상적으로 의미있는 약동학적 약물-약물 상호작용은 확인되지 않았다.
6. 임부, 수유부, 가임여성에 대한 사용
임부
이 약의 임부 사용에 대한 자료는 없다. 이 약의 작용 기전에 따라 임신 유지에 영향을 미칠 가능성이 있으며 임부에게 투여 시 태아에 악영향을 줄 수 있다.
가임여성은 이 약 투여기간 동안 및 마지막 투여 후 최소 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용하여야 한다.
수유부
이 약의 모유에의 존재, 모유 수유 영아에 대한 흡수 및 영향, 또는 모유 생성에 미치는 영향에 관한 정보는 없다. 이 약이 모유 수유 영아에서 약물이상반응을 일으킬 가능성이 있기 때문에, 투여기간 동안 및 마지막 투여 후 최소 3개월 동안 수유를 하지 않는 것이 권장된다.
생식 능력
이 약의 생식능력에 대한 잠재적 효과를 평가한 자료는 없다.
7. 소아 및 청소년에 대한 투여
18세 미만의 소아 및 청소년에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확인되지 않았다. 이 약과 더발루맙의 병용요법에 대한 현재까지의 자료는 14. 전문가를 위한 정보, 2)약동학적 정보 및 3)임상시험 요약에 기재되어 있지만, 용법용량에 권장사항으로 기재되지는 않는다.
8. 고령자에 대한 투여
고령 환자(65세 이상)에서 용량 조절은 필요하지 않다.
9. 신장애 환자에 대한 투여
집단 약동학 분석에 근거하여, 경증 또는 중등증의 신장애 환자에서 이 약의 용량 조절은 권장되지 않는다. 이 약은 중증의 신장애 환자에서 시험되지 않았다.
10. 간장애 환자에 대한 투여
집단 약동학 분석에 근거하여, 경증 또는 중등증의 간장애 환자에서 이 약의 용량 조절은 권장되지 않는다. 이 약은 중증의 간장애 환자에서는 시험되지 않았다.
11. 과량투여시의 처치
이 약의 과량투여시 확립된 치료법이 없으며, 과량투여시의 증상은 확인되지 않았다. 과량투여 사건의 경우, 의사는 일반적인 보조 조치를 따라야 하며 대증 치료를 실시해야 한다.
12. 운전 및 기계 조작 능력에 미치는 영향
이 약은 약력학적 특성에 근거하여 운전 및 기계 조작 능력에 영향을 미치지 않는다. 그러나, 환자가 집중력과 반응 능력에 영향을 미치는 약물이상반응을 경험하였을 경우, 운전 및 기계 조작 시 주의를 기울이도록 해야 한다.
13. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 이 약은 단회투여용 바이알로 제공되며 보존제를 포함하지 않으므로, 무균 조작을 따라야 한다.
2) 이물질 및 변색을 확인하기 위해 완제 의약품을 육안으로 검사한다. 이 약은 투명 내지 유백색을 내는, 무색~미황색의 용액이다. 용액이 뿌옇거나, 변색 또는 육안으로 확인되는 이물이 관찰되는 경우 바이알을 폐기한다. 바이알을 흔들지 않는다.
3) 이 약의 바이알에서 필요량을 빼내어 0.9% 염화나트륨 주사액 또는 5% 포도당 주사액이 들어있는 정맥 주사(intravenous, IV) 백에 옮긴다. 염화폴리비닐 또는 폴리올레핀 재질의 IV백. 염화폴리비닐 수액세트 및 0.2 마이크론 폴리에테르설폰 인라인 필터를 사용하였을 때 0.9% 염화나트륨 주사액 또는 5% 포도당 주사액과 이 약은 부적합성을 보이지 않았다. 희석된 용액을 가볍게 반전하여 섞는다. 희석액의 최종 농도는 0.1~10 mg/mL 이다. 희석된 용액을 동결하거나 흔들지 않는다.
4) 조제된 용액은 무균성을 유지하기 위해 주의를 기울여야 한다.
5) 이 약을 바이알에서 취한 후에는 다시 넣지 않는다.
6) 바이알에 남은 미사용 부분은 폐기한다.
7) 주사액은 준비되는 즉시 투여한다. 만약 주사액을 즉시 투여하지 못하고 보관하는 경우, 바이알 개봉 후 투여 시간을 포함하여 2 ~ 8℃ 냉장고에서 24시간 또는 30℃까지의 실온에서 24시간을 초과할 수 없다.
이 약의 주성분 또는 첨가제에 과민증 병력이 있는 환자
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
자가면역질환 또는 자가면역질환 병력이 있는 환자
3. 이상사례
1) 임상시험에서 보고된 약물이상반응
약물이상반응은 MedDRA의 기관계 분류에 따라 기재되었다. 각 기관계 분류에서, 약물이상반응은 빈도가 높은 순으로 표기되었다. 각 빈도 군에서, 약물이상반응은 중증도가 높은 순으로 표기되었다. 또한, 각 약물이상반응의 해당 빈도 분류는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100 ~ <1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ <1/100); 드물게(≥1/10,000 ~ <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000); 빈도 불명(이용 가능한 자료로부터 추정될 수 없음).
간세포암(Hepatocellular carcinoma, HCC) – HIMALAYA 연구 및 Study 22 연구
이 약 300mg 단회투여 및 더발루맙 병용요법의 안전성은 HIMALAYA 연구와 HCC 환자를 대상으로 한 또 다른 연구인 Study 22 연구의 간세포암 환자 462명을 대상으로 한 통합 안전성 분석군(HCC 통합군)을 기반으로 한다. 가장 흔한 이상반응(10% 이상)은 발진 150명(32.5%), 가려움증 118명(25.5%), 설사 117명(25.3%), 복통 91명(19.7%), 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가/알라닌 아미노 전이 효소 증가 83명(18.0%), 발열 64명(13.9%), 갑상선 기능 저하증 60명(13.0%), 기침/습성 기침 50명(10.8%), 말초 부종 48명(10.4%) 및 리파아제 증가 46명(10.0%)였다.
가장 흔한 중증 이상반응(NCI CTCAE 3등급 이상)은 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가/알라닌 아미노 전이 효소 증가 41명(8.9%), 리파아제 증가 33명(7.1%), 아밀라아제 증가 20명(4.3%) 및 설사 18명(3.9%)이었다. 가장 흔한 중대한 이상반응은 결장염 12명(2.6%), 설사 11명(2.4%), 폐렴 10명(2.2%), 간염 8명(1.7%)이었다.
약물이상반응으로 인한 치료 중단 빈도는 30명(6.5%)이었다. 이 약의 치료 중지로 이어지는 가장 흔한 약물이상반응은 간염 7명(1.5%)과 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가/알라닌 아미노 전이 효소 증가 6명(1.3%)이었다.
이상반응의 중증도는 CTCAE를 기준으로 평가되었으며, 1등급은 경증, 2등급은 중등도, 3등급은 중증, 4등급은 생명 위협, 5등급은 사망으로 정의된다.
표 1은 HCC군에서 이 약 300mg 단회투여 및 더발루맙 병용요법으로 치료 받은 환자에서 보고된 약물이상반응의 발생률을 나타낸다.
표 1. 이 약 300mg 단회투여 및 더발루맙 병용요법으로 치료 받은 HCC 통합군 환자군에서 약물이상반응
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이 약 300mg 단회투여 및 더발루맙 병용요법 (n=462) |
||||
| 이상사례 |
모든 등급 |
3-4등급 | |||
| 혈액 및 림프계 장애 |
|||||
| 면역 혈소판 감소증 r |
빈도 불명 |
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|
|
|
| 심장 장애 |
|||||
| 심근염 |
흔하지 않게 |
2 (0.4%) |
|
0 |
|
| 내분비 장애 |
|||||
| 부신 기능 부전 |
흔하게 |
6 (1.3%) |
흔하지 않게 |
1 (0.2%) |
|
| 요붕증 r |
빈도 불명 |
|
|
|
|
| 갑상선 기능 항진증a |
흔하게 |
44 (9.5%) |
흔하지 않게 |
1 (0.2%) |
|
| 뇌하수체 저하증/뇌하수체염 |
흔하지 않게 |
4 (0.9%) |
|
0 |
|
| 갑상선 기능 저하증b |
매우 흔하게 |
60 (13.0%) |
|
0 |
|
| 갑상선염 c |
흔하게 |
8 (1.7%) |
|
0 |
|
| 제1형 당뇨병r |
빈도 불명 |
|
|
|
|
| 눈 장애 | |||||
| 포도막염r | 빈도 불명 | ||||
| 위장관 장애 |
|||||
| 복통d |
매우 흔하게 |
91 (19.7%) |
흔하게 |
10 (2.2%) |
|
| 아밀라아제 증가 |
흔하게 |
41 (8.9%) |
흔하게 |
20 (4.3%) |
|
| 결장염e |
흔하게 |
16 (3.5%) |
흔하게 |
12 (2.6%) |
|
| 설사 |
매우 흔하게 |
117 (25.3%) |
흔하게 |
18 (3.9%) |
|
| 장 천공 |
빈도 불명t |
|
|
|
|
| 대장 천공 |
빈도 불명t |
|
|
|
|
| 리파아제 증가 |
흔하게 |
46 (10.0%) |
흔하게 |
33 (7.1%) |
|
| 췌장염f |
흔하게 |
6 (1.3%) |
흔하지 않게 |
3 (0.6%) |
|
| 일반적 장애 및 투여 부위 상태 |
|||||
| 말초 부종g |
매우 흔하게 |
48 (10.4%) |
흔하지 않게 |
2 (0.4%) |
|
| 발열 |
매우 흔하게 |
64 (13.9%) |
흔하지 않게 |
1 (0.2%) |
|
| 간담도 장애 |
|||||
| 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가/알라닌 아미노 전이 효소 증가h |
매우 흔하게 |
83 (18.0%) |
흔하게 |
41 (8.9%) |
|
| 간염i |
흔하게 |
23 (5.0%) |
흔하게 |
8 (1.7%) |
|
| 감염 및 기생충 감염 |
|||||
| 치아 및 구강 연조직 감염j |
흔하게 |
6 (1.3%) |
|
0 |
|
| 인플루엔자 |
흔하게 |
10 (2.2%) |
|
0 |
|
| 구강 칸디다증 |
흔하지 않게 |
3 (0.6%) |
|
0 |
|
| 폐렴k |
흔하게 |
20 (4.3%) |
흔하게 |
6 (1.3%) |
|
| 각종 상기도 감염l |
흔하게 |
39 (8.4%) |
|
0 |
|
| 손상, 중독 및 수술에 의한 합병증 |
|||||
| 주입 관련 반응m |
흔하게 |
6 (1.3%) |
|
0 |
|
| 근골격계 및 결합 조직 장애 |
|||||
| 근육통 |
흔하게 |
16 (3.5%) |
흔하지 않게 |
1 (0.2%) |
|
| 근육염n |
흔하지 않게 |
3 (0.6%) |
흔하지 않게 |
1 (0.2%) |
|
| 다발 근육염n |
흔하지 않게 |
1 (0.2%) |
흔하지 않게 |
1 (0.2%) |
|
| 면역 매개 관절염 t | 흔하지 않게 | 3 (0.6%) | 0 | ||
| 각종 신경계 장애 |
|||||
| 중증 근육 무력증 |
흔하지 않게 |
2 (0.4%) |
|
0 |
|
| 뇌염 |
빈도 불명s |
|
|
|
|
| 길랭-바레 증후군 | 빈도 불명s | ||||
| 신장 및 비뇨기 장애 |
|||||
| 혈중 크레아티닌 증가 |
흔하게 |
21 (4.5%) |
흔하지 않게 |
2 (0.4%) |
|
| 배뇨 곤란 |
흔하게 |
7 (1.5%) |
|
0 |
|
| 신장염o |
흔하지 않게 |
3 (0.6%) |
흔하지 않게 |
2 (0.4%) |
|
| 호흡기, 흉부 및 종격 장애 |
|||||
| 기침/습성 기침 |
매우 흔하게 |
50 (10.8%) |
흔하지 않게 |
1 (0.2%) |
|
| 발성 장애 |
흔하지 않게 |
4 (0.9%) |
|
0 |
|
| 간질성 폐 질환 |
흔하지 않게 |
1 (0.2%) |
|
0 |
|
| 폐염증p |
흔하게 |
11 (2.4%) |
흔하지 않게 |
1 (0.2%) |
|
| 피부 및 피하 조직 장애 |
|||||
| 피부염q |
흔하게 |
6 (1.3%) |
|
0 |
|
| 야간 발한 |
흔하게 |
6 (1.3%) |
|
0 |
|
| 유사 천포창 |
흔하지 않게 |
1 (0.2%) |
|
0 |
|
| 소양증 |
매우 흔하게 |
118 (25.5%) |
|
0 |
|
| 발진r |
매우 흔하게 |
150 (32.5%) |
흔하게 |
14 (3.0%) |
|
a 혈액 갑상선 자극 호르몬 감소 및 갑상선 항진증 포함.
b 혈액 갑상선 자극 호르몬 증가, 갑상선 저하증 및 면역-매개 갑상선 저하증 포함.
c 자가 면역 갑상선염, 면역-매개 갑상선염, 갑상선염 및 아급성 갑상선염 포함.
d 복통, 하복부 통증, 상복부 통증 및 옆구리 통증 포함.
e 결장염, 장염 및 소장 결장염 포함.
f 췌장염 및 급성 췌장염 포함.
g 말초 부종 및 말초 종창 포함.
h 알라닌 아미노 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 간 효소 증가 및 아미노 전이 효소 증가 포함.
i 자가 면역성 간염, 간염, 간세포 손상, 간 독성 및 면역-매개 간염 포함.
j 치주염, 치아 치수염, 치아 농양 및 치아 감염 포함.
k 사람 폐포자충 폐렴 및 폐렴 포함.
l 비인두염, 인두염, 비염, 기관 기관지염 및 상기도 감염 포함.
m 주입 관련 반응 및 두드러기 포함.
n (근육염/다발근육염과 하나의 의학적 개념으로서) 횡문근 융해 포함
o 자가 면역성 신장염 및 면역-매개 신장염 포함.
p 면역 매개 폐염증 및 폐염증 포함.
q 피부염 및 면역-매개 피부염 포함.
r 습진, 홍반, 발진, 반상 발진, 반상-구진 발진, 구진 발진 및 소양성 발진 포함.
s HCC 통합군에서 관찰되지 않았으나, AstraZeneca 주도 임상시험에 참여하여 더발루맙 또는 이 약+더발루맙 병용투여를 받은 환자에서 보고됨.
t HCC 통합군에서 관찰되지 않았으나, AstraZeneca 주도 임상시험에 참여하여 이 약+더발루맙 병용투여를 받은 환자에서 보고됨.
u 빈도는 HCC 통합군에 근거하고 있으나, AstraZeneca 주도 임상시험에 참여하여 이 약+더발루맙 병용투여를 받은 환자에서 추가로 보고됨.
2) 면역-매개 이상사례
① 면역 매개 폐염증
HCC 통합군에서 면역 매개 폐염증은 6명(1.3%)에서 발생하였으며, 이 중 3등급 환자 1명(0.2%), 5등급(치명적) 환자 1명(0.2%)이었다. 발생시간 중앙값은 29일(범위: 5~774일)이었다. 6명의 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 6명의 환자 중 5명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 한 환자는 또한 다른 면역억제제를 투여받았다. 2명이 치료를 중단하였다. 3명은 회복되었다.
② 면역 매개 간염
HCC 통합군에서 면역 매개 간염이 34명(7.4%)의 환자에서 발생하였으며, 이 중 3등급 환자 20명(4.3%)과 4등급 환자 1명(0.2%), 5등급(치명적) 환자가 3명(0.6%)이었다. 발생시간 중앙값은 29일(범위: 13~313일)이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 34명의 환자 중 32명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 9명의 환자는 다른 면역억제제를 투여받았다. 10명이 치료를 중단하였다. 13명은 회복되었다.
③ 면역 매개 결장염
HCC 통합군에서 면역 매개 결장염 또는 설사가 31명(6.7%)의 환자에서 발생하였으며, 그 중 3등급 환자 17명(3.7%)이었다. 발생시간 중앙값은 23일(범위: 2~479일)이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 31명의 환자 중 28명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 4명의 환자는 또한 다른 면역억제제를 투여받았다. 5명이 치료를 중단하였다. 29명은 회복되었다.
HCC 통합군에서 장천공이 관찰되지 않았다.
④ 면역 매개 내분비병
면역 매개 갑상선 기능 저하증
HCC 통합군에서 면역 매개 갑상선 기능 저하증이 46명(10.0%)의 환자에서 발생하였다. 발생시간 중앙값은 85일(범위: 26~763일)이었다. 1명의 환자는 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 모든 환자가 다른 치료(티아마졸, 카비마졸, 프로필티오우라실, 퍼클로레이트, 칼슘 채널 차단제, 또는 베타 차단제)를 필요로 하였다. 6명은 회복되었다. 면역 매개 갑상선 기능 저하증의 4명은 면역 매개 갑상선 기능 항진증으로부터 진행된 것이었다.
면역 매개 갑상선 기능 항진증
HCC 통합군에서 면역 매개 갑상선 기능 항진증이 21명(4.5%)에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 1명(0.2%)이었다. 발생시간 중앙값은 30일(범위: 13-60일)이었다. 4명의 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 4명 모두 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 20명의 환자가 다른 치료(티아마졸, 카비마졸, 프로필티오우라실, 퍼클로레이트, 칼슘 채널 차단제, 또는 베타 차단제)를 필요로 하였다. 갑상선 기능 항진증으로 인해 이 약을 중단한 환자는 1명이었다. 17명은 회복되었다.
면역 매개 갑상선염
HCC 통합군에서 면역 매개 갑상선염이 6명(1.3%)의 환자에서 발생했다. 발생시간 중앙값은 56일(범위: 7~84일)이었다. 2명의 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 2명 중 1명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 모든 환자가 다른치료(호르몬 대체 요법, 티아마졸, 카비마졸, 프로필티오우라실, 퍼클로레이트, 칼슘 채널 차단제, 또는 베타 차단제) 를 필요로 하였다. 2명은 회복되었다.
면역 매개 부신 기능 부전
HCC 통합군에서 면역 매개 부신 기능 부전이 6명(1.3%)의 환자에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 1명(0.2%)이었다. 발생시간 중앙값은 64일(범위: 43~504일)이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 6명 중 1명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 2명은 회복되었다.
면역 매개 제1형 당뇨병
HCC 통합군에서 면역 매개 제 1형 당뇨병은 나타나지 않았다.
면역 매개 뇌하수체염/뇌하수체저하증
HCC 통합군에서 면역 매개 뇌하수체염/뇌하수체저하증이 5명(1.1%)의 환자에서 발생하였다. 발생시간 중앙값은 149일(범위: 27~242 일)이었다. 4명은 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 4명 중 1명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 3명의 환자는 내분비 치료를 필요로 하였다. 2명은 회복되었다.
⑤ 면역 매개 신장염
HCC 통합군에서 면역 매개 신장염이 4명(0.9%)에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 2명(0.4%)이었다. 발생시간 중앙값은 53일(범위: 26~242 일)이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 4명 중 3명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 2명의 환자는 이 약을 중단하였다. 3명은 회복되었다.
⑥ 면역 매개 심근염
HCC 통합군에서 면역 매개 심근염이 2명(0.4%)에서 발생했으며, 그 중 1-2등급 사건은 1건, 치명적인 사건은 1건이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드와 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 1명의 환자는 이 약을 중단하였다.
⑦ 면역 매개 중증 근육 무력증
HCC 통합군에서 면역 매개 중증 근육 무력증 이 2명(0.4%)에서 발생했으며, 그 중 1-2등급 사건은 1건, 치명적인 사건은 1건이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고 한 환자는 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다.
⑧ 면역 매개 근육염
HCC 통합군에서 면역 매개 근육염이 3명(0.6%)에서 발생했으며, 그 중 3-4등급 사건은 2건, 1-2등급 사건은 1건이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드 및 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 1명의 환자는 회복되었다. 2명의 환자는 이 약을 중단하였다.
⑨ 면역 매개 발진
HCC 통합군에서 면역 매개 발진 또는 피부염(유사 천포창 포함)이 26명(5.6%)의 환자에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 9명(1.9%)이었고, 4등급 환자는 1명(0.2%)이었다. 발생시간 중앙값은 25일 (범위: 2~933일)이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고 26명 중 14명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 1명이 다른 면역억제제를 투여받았다. 이 약을 중단한 환자는 3명이었다. 19명은 회복되었다.
⑩ 주입 관련 반응
HCC 통합군에서 주입 관련 반응이 7명(1.5%)의 환자에서 발생했다.
3) 면역원성
HCC 통합군에서 이 약 300mg 단회투여 및 더발루맙 병용요법을 투여받고 항-약물 항체(ADA)의 존재가 평가 가능했던 237명의 환자 중 24명(10.1%)의 환자가 투여 후 ADA 양성으로 나타났고, 8명(3.4%)의 환자에서 이 약에 대한 중화 항체가 검출되었다. ADA의 존재는 이 약의 약동학 또는 안전성에 명백한 영향을 나타내지 않았다.
4. 일반적 주의
용법 조절 권장 사항은 용법·용량에 기재되어 있다.
의심되는 면역 매개 이상사례에 대해, 병인 확인 또는 대체 병인을 배제하기 위한 적절한 평가가 수행되어야 한다. 이상반응의 중증도에 따라 이 약 또는 이 약과 더발루맙의 병용투여를 보류하고 코르티코스테로이드를 투여해야 한다. 1등급 이하로 호전되었을 때 코르티코스테로이드 투여를 서서히 줄이며 최소 1개월동안 지속해야 한다. 악화되거나 개선이 없다면, 코르티코스테로이드 용량 증가 및/또는 추가적인 전신 면역 억제제 사용을 고려한다.
1) 면역 매개 폐염증
이 약 및 더발루맙을 병용 투여한 환자에서 전신 코르티코스테로이드의 사용이 필요하고 명확한 대체 병인이 없는 것으로 정의되는 면역 매개 폐염증 또는 간질성 폐 질환이 발생하였다 (3. 이상사례, 2)면역-매개 이상사례 ①면역 매개 폐염증 참조). 환자의 폐염증 징후와 증상을 모니터링 해야 한다. 폐염증이 의심되면 방사선 촬영을 하고 감염요인 및 기타 질환 관련 병인을 제외하여 확진하여야 하며 용법·용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2등급 사건의 경우, 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다. 3등급 또는 4등급 사건의 경우, 2~4 mg/kg/일의 메틸프레드니솔론 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다.
2) 면역 매개 간염
이 약 및 더발루맙을 병용 투여한 환자에서 전신 코르티코스테로이드의 사용이 필요하고 명확한 대체 병인이 없는 것으로 정의되는 면역 매개 간염이 발생하였다 (3. 이상사례, 2)면역-매개 이상사례 ②면역 매개 간염 참조). 환자는 이 약 및 더발루맙을 병용 투여 받기 전 및 투여 받는 동안 정기적으로 간 검사 이상을 모니터링 해야 한다. 면역 매개 간염은 용법·용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 모든 등급에 대해 코르티코스테로이드는 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다.
3) 면역 매개 결장염
이 약 및 더발루맙을 병용 투여한 환자에서 전신 코르티코스테로이드의 사용이 필요하고 명확한 대체 병인이 없는 것으로 정의되는 면역 매개 결장염 또는 설사가 발생하였다 (3. 이상사례, 2)면역-매개 이상사례 ③면역 매개 결장염 참조). 이 약 및 더발루맙을 병용 투여한 환자에서 장천공 및 대장천공이 보고되었다. 환자의 결장염/설사 및 장천공의 징후와 증상을 모니터링 해야 하며 용법·용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 경우 코르티코스테로이드는 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다. 모든 등급의 장 천공이 의심되는 경우, 즉시 외과의사의 진료를 받는다.
4) 면역 매개 내분비병
이 약 및 더발루맙을 병용 투여한 환자에서 면역 매개 내분비병이 발생하였다 (3. 이상사례, 2)면역-매개 이상사례 ④면역 매개 내분비병 참조).
면역 매개 갑상선 기능 저하증, 갑상선 기능 항진증 및 갑상선염
환자는 투여 받기 전 및 투여 받는 동안 정기적으로 갑상선 기능 검사 이상을 모니터링 해야 하며 용법·용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 면역 매개 갑상선 기능 저하증의 경우, 임상적으로 필요한 대로 갑상선 호르몬 대체요법을 개시한다. 2~4등급의 면역 매개 갑상선 기능 항진증/갑상선염의 경우, 대증적 관리가 시행될 수 있다.
면역 매개 부신 기능 부전
환자의 부신 기능 부전의 임상 징후와 증상을 모니터링 해야 하며 용법·용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 경우 코르티코스테로이드는 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량하고 임상적으로 필요한 대로 호르몬 대체요법을 투여해야 한다.
면역 매개 제1형 당뇨병
환자의 제 1형 당뇨병의 임상 징후와 증상을 모니터링 해야 하며 용법·용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 경우 임상적으로 필요한 대로 인슐린 투여가 개시될 수 있다.
면역 매개 뇌하수체염/뇌하수체저하증
환자의 면역 매개 뇌하수체염 또는 뇌하수체저하증의 임상 징후와 증상을 모니터링 해야 하며 용법·용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 경우 코르티코스테로이드는 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량하고 임상적으로 필요한 대로 호르몬 대체요법을 투여해야 한다.
5) 면역 매개 신장염
이 약 및 더발루맙을 병용 투여한 환자에서 전신 코르티코스테로이드의 사용이 필요하고 명확한 대체 병인이 없는 것으로 정의되는 면역 매개 신장염이 발생하였다 (３. 이상사례, 2)면역-매개 이상사례 ⑤면역 매개 신장염 참조). 환자는 이 약 및 더발루맙을 병용 투여 받기 전 및 투여 받는 동안 정기적으로 비정상 신장 기능 검사를 모니터링 해야 하며 용법·용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 경우 코르티코스테로이드는 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다.
6) 면역 매개 발진
이 약 및 더발루맙을 병용 투여한 환자에서 전신 코르티코스테로이드의 사용이 필요하고 명확한 대체 병인이 없는 것으로 정의되는 면역 매개 발진 또는 피부염 (유사천포창 포함)이 발생하였다 (3. 이상사례, 2)면역-매개 이상사례 ⑨면역 매개 발진 참조). 환자의 발진 또는 피부염의 징후와 증상을 모니터링 해야 하며 용법·용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2등급으로 1주일이 초과되거나 3등급과 4등급인 경우 코르티코스테로이드는 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다.
7) 면역 매개 심근염
이 약 및 더발루맙을 병용 투여한 환자에서 면역 매개 심근염이 발생하였으며, 이는 치명적일 수 있다 (3. 이상사례, 2)면역-매개 이상사례 ⑥면역 매개 심근염 참조). 면역 매개 심근염의 징후와 증상을 모니터링 해야하며 용법·용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 경우 코르티코스테로이드는 2~4 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다. 코르티코스테로이드 투여에도 불구하고 2~3일 이내에 개선이 없다면, 신속히 추가적인 면역억제 요법을 시작한다. 회복(0등급)되면, 코르티코스테로이드를 서서히 감량하기 시작하여 최소 1개월 동안 지속해야 한다.
8) 기타 면역 매개 약물이상반응
이 약 및 더발루맙의 작용 기전을 감안할 때, 이 약 및 더발루맙을 병용 투여한 환자에서 다른 잠재적인 면역 매개 약물이상반응이 발생할 수 있다. 다음의 면역 매개 이상반응이 나타났다: 중증 근육 무력증, 근육염, 다발근육염, 횡문근 융해, 길랭-바레 증후군, 면역 혈소판 감소증, 췌장염, 면역 매개 관절염, 포도막염, 뇌염 (3. 이상사례, 1)임상시험에서 보고된 약물이상반응 및 2)면역-매개 이상사례 참조). 환자의 징후와 증상을 모니터링 해야 하며 용법·용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 경우 코르티코스테로이드는 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다.
9) 주입 관련 반응
환자의 주입 관련 반응 징후와 증상을 모니터링 해야 하며 용법·용량에 권고된 대로 관리해야 한다.이 약 및 더발루맙을 병용 투여한 환자에서 중증의 주입 관련 반응이 보고되었다 (3. 이상사례, 2)면역-매개 이상사례 ⑩주입 관련 반응 참조). 1등급 또는 2등급의 경우, 후속 주입 반응의 예방을 위해 전치료를 고려할 수 있다. 3등급 또는 4등급의 경우, 기관 표준, 적절한 임상 진료 지침 및/또는 학회 지침에 따라 중증 주입 관련 반응을 관리한다.
5. 상호작용
이 약은 면역글로불린으로 주 소실 경로가 망상 내피계 또는 표적 매개 배치를 통한 단백질 이화작용이기 때문에 대사적 약물-약물 상호작용이 예상되지 않으며, 따라서 이 약에 대한 공식적인 약동학적 약물-약물 상호작용 연구는 수행되지 않았다. HIMALAYA 연구에서 평가한 결과 이 약과 더발루맙의 병용 시, 두 약 사이의 임상적으로 의미있는 약동학적 약물-약물 상호작용은 확인되지 않았다.
6. 임부, 수유부, 가임여성에 대한 사용
임부
이 약의 임부 사용에 대한 자료는 없다. 이 약의 작용 기전에 따라 임신 유지에 영향을 미칠 가능성이 있으며 임부에게 투여 시 태아에 악영향을 줄 수 있다.
가임여성은 이 약 투여기간 동안 및 마지막 투여 후 최소 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용하여야 한다.
수유부
이 약의 모유에의 존재, 모유 수유 영아에 대한 흡수 및 영향, 또는 모유 생성에 미치는 영향에 관한 정보는 없다. 이 약이 모유 수유 영아에서 약물이상반응을 일으킬 가능성이 있기 때문에, 투여기간 동안 및 마지막 투여 후 최소 3개월 동안 수유를 하지 않는 것이 권장된다.
생식 능력
이 약의 생식능력에 대한 잠재적 효과를 평가한 자료는 없다.
7. 소아 및 청소년에 대한 투여
18세 미만의 소아 및 청소년에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확인되지 않았다. 이 약과 더발루맙의 병용요법에 대한 현재까지의 자료는 14. 전문가를 위한 정보, 2)약동학적 정보 및 3)임상시험 요약에 기재되어 있지만, 용법용량에 권장사항으로 기재되지는 않는다.
8. 고령자에 대한 투여
고령 환자(65세 이상)에서 용량 조절은 필요하지 않다.
9. 신장애 환자에 대한 투여
집단 약동학 분석에 근거하여, 경증 또는 중등증의 신장애 환자에서 이 약의 용량 조절은 권장되지 않는다. 이 약은 중증의 신장애 환자에서 시험되지 않았다.
10. 간장애 환자에 대한 투여
집단 약동학 분석에 근거하여, 경증 또는 중등증의 간장애 환자에서 이 약의 용량 조절은 권장되지 않는다. 이 약은 중증의 간장애 환자에서는 시험되지 않았다.
11. 과량투여시의 처치
이 약의 과량투여시 확립된 치료법이 없으며, 과량투여시의 증상은 확인되지 않았다. 과량투여 사건의 경우, 의사는 일반적인 보조 조치를 따라야 하며 대증 치료를 실시해야 한다.
12. 운전 및 기계 조작 능력에 미치는 영향
이 약은 약력학적 특성에 근거하여 운전 및 기계 조작 능력에 영향을 미치지 않는다. 그러나, 환자가 집중력과 반응 능력에 영향을 미치는 약물이상반응을 경험하였을 경우, 운전 및 기계 조작 시 주의를 기울이도록 해야 한다.
13. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 이 약은 단회투여용 바이알로 제공되며 보존제를 포함하지 않으므로, 무균 조작을 따라야 한다.
2) 이물질 및 변색을 확인하기 위해 완제 의약품을 육안으로 검사한다. 이 약은 투명 내지 유백색을 내는, 무색~미황색의 용액이다. 용액이 뿌옇거나, 변색 또는 육안으로 확인되는 이물이 관찰되는 경우 바이알을 폐기한다. 바이알을 흔들지 않는다.
3) 이 약의 바이알에서 필요량을 빼내어 0.9% 염화나트륨 주사액 또는 5% 포도당 주사액이 들어있는 정맥 주사(intravenous, IV) 백에 옮긴다. 염화폴리비닐 또는 폴리올레핀 재질의 IV백. 염화폴리비닐 수액세트 및 0.2 마이크론 폴리에테르설폰 인라인 필터를 사용하였을 때 0.9% 염화나트륨 주사액 또는 5% 포도당 주사액과 이 약은 부적합성을 보이지 않았다. 희석된 용액을 가볍게 반전하여 섞는다. 희석액의 최종 농도는 0.1~10 mg/mL 이다. 희석된 용액을 동결하거나 흔들지 않는다.
4) 조제된 용액은 무균성을 유지하기 위해 주의를 기울여야 한다.
5) 이 약을 바이알에서 취한 후에는 다시 넣지 않는다.
6) 바이알에 남은 미사용 부분은 폐기한다.
7) 주사액은 준비되는 즉시 투여한다. 만약 주사액을 즉시 투여하지 못하고 보관하는 경우, 바이알 개봉 후 투여 시간을 포함하여 2 ~ 8℃ 냉장고에서 24시간 또는 30℃까지의 실온에서 24시간을 초과할 수 없다.
도움닥 등록일 : 2023-06-30 07:25:02
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