식약처 품목기준코드 : 202301485
[의약품] 트로델비주(사시투주맙고비테칸)
품목구분
의약품
제품명
트로델비주(사시투주맙고비테칸)
업체명
길리어드사이언스코리아(유)
품목구분
의약품 및 의약외품 수입업
품목분류
[04210]항악성종양제
주성분
사시투주맙고비테칸
첨가제
총량 : 1바이알478.2밀리그램|성분명 : 사시투주맙고비테칸|분량 : 200|단위 : 밀리그램|규격 : 별규|성분정보 : |비고 : (숙주세포: SpESF-X10, 벡터: hRS7-pdHL2) 0.9% 염화나트륨 주사액 20 mL에 용해시켜 조제 후 20 mL 중 사시투주맙고비테칸 200 mg이 되도록 하여 사용한다.
효능효과
이전에 두 번 이상의 전신치료를 받은 적이 있고, 그 중 적어도 한 번은 전이성 질환에서 치료를 받은, 절제 불가능한 국소진행성 또는 전이성 삼중음성유방암 (mTNBC) 성인 환자의 치료
용법용량
1) 중요 사용 정보
이리노테칸 또는 활성대사체인 SN-38을 함유하는 다른 약물을 이 약으로 대체하거나 이 약을 그러한 약물과 함께 투여해서는 안 된다.
2) 권장 용법·용량 및 투여 일정
이 약의 권장 용법·용량은 10 mg/kg를 21일 투여 주기의 제1일과 8일에 주 1회 정맥 주입하는 것으로, 질병진행 또는 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 투여한다. 10 mg/kg을 초과하는 용량으로 이 약을 투여해서는 안 된다.
이 약은 정맥 내 주입으로만 투여한다. 급속정맥주입(intravenous push 또는 bolus)으로 투여해서는 안 된다.
첫 번째 주입: 3시간에 걸친 주입으로 투여한다. 최초 주입 시에는 주입하는 동안과 주입 후 30분 이상 동안 주입 관련 반응의 징후 또는 증상에 대해 환자를 관찰한다.
후속 주입: 이전의 주입에 내약성이 있었다면, 1-2시간에 걸쳐 주입을 실시한다. 주입하는 동안과 주입 후 30분 이상 동안 환자를 관찰한다.
약물 전처치
이 약을 투여하기 전에 매번, 주입 관련 반응 예방, 화학요법 유발 오심 및 구토(CINV)의 예방을 위하여 전처치약물이 권장된다.
• 주입 전에 해열제, H1과 H2 차단제를 투여하며, 이전에 주입 관련 반응을 경험한 환자는 코르티코스테로이드를 투여할 수 있다.
• 2가지 또는 3가지 약물 병용요법으로 전처치를 한다(예, 5-HT3(5-Hydroxytryptamine 3) 수용체 길항제 또는 NK1(Neurokinin-1) 수용체 길항제와 필요에 따른 기타 약물과 덱사메타손의 병용).
3) 이상사례시 용량조절
주입 관련 반응
환자에게 주입 관련 반응이 발생하는 경우, 이 약의 주입 속도를 늦추거나 주입을 중지한다. 생명을 위협하는 주입 관련 반응이 발생한 경우, 이 약의 투여를 영구 중단한다.
이상사례로 인한 용량조절
이상사례시 이 약의 용량조절은 표 1에 따라 실시하여야 한다. 이상사례로 인해 용량 감량을 실시한 후에는 이 약을 다시 증량하지 않는다.
표 1: 이상사례로 인한 용량 조절
이리노테칸 또는 활성대사체인 SN-38을 함유하는 다른 약물을 이 약으로 대체하거나 이 약을 그러한 약물과 함께 투여해서는 안 된다.
2) 권장 용법·용량 및 투여 일정
이 약의 권장 용법·용량은 10 mg/kg를 21일 투여 주기의 제1일과 8일에 주 1회 정맥 주입하는 것으로, 질병진행 또는 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 투여한다. 10 mg/kg을 초과하는 용량으로 이 약을 투여해서는 안 된다.
이 약은 정맥 내 주입으로만 투여한다. 급속정맥주입(intravenous push 또는 bolus)으로 투여해서는 안 된다.
첫 번째 주입: 3시간에 걸친 주입으로 투여한다. 최초 주입 시에는 주입하는 동안과 주입 후 30분 이상 동안 주입 관련 반응의 징후 또는 증상에 대해 환자를 관찰한다.
후속 주입: 이전의 주입에 내약성이 있었다면, 1-2시간에 걸쳐 주입을 실시한다. 주입하는 동안과 주입 후 30분 이상 동안 환자를 관찰한다.
약물 전처치
이 약을 투여하기 전에 매번, 주입 관련 반응 예방, 화학요법 유발 오심 및 구토(CINV)의 예방을 위하여 전처치약물이 권장된다.
• 주입 전에 해열제, H1과 H2 차단제를 투여하며, 이전에 주입 관련 반응을 경험한 환자는 코르티코스테로이드를 투여할 수 있다.
• 2가지 또는 3가지 약물 병용요법으로 전처치를 한다(예, 5-HT3(5-Hydroxytryptamine 3) 수용체 길항제 또는 NK1(Neurokinin-1) 수용체 길항제와 필요에 따른 기타 약물과 덱사메타손의 병용).
3) 이상사례시 용량조절
주입 관련 반응
환자에게 주입 관련 반응이 발생하는 경우, 이 약의 주입 속도를 늦추거나 주입을 중지한다. 생명을 위협하는 주입 관련 반응이 발생한 경우, 이 약의 투여를 영구 중단한다.
이상사례로 인한 용량조절
이상사례시 이 약의 용량조절은 표 1에 따라 실시하여야 한다. 이상사례로 인해 용량 감량을 실시한 후에는 이 약을 다시 증량하지 않는다.
표 1: 이상사례로 인한 용량 조절
| 이상사례 |
발생 |
용량 조절 |
| 중증 호중구 감소증 |
||
| 4등급 호중구 감소증 7일 이상, 또는 3등급 열성 호중구 감소증 (절대 호중구 수 1000/mm3 미만과 38.5°C 이상의 발열), 또는 예정된 투여 시점에, 3-4등급 호중구 감소증으로 인해 1등급 이하로 회복되기 위하여 2주 또는 3주간의 투여 연기 |
1차 |
25% 용량 감량 및 과립구 집락 자극인자(G-CSF) 투여 |
| 2차 |
50% 용량 감량 |
|
| 3차 |
투여 중단 |
|
| 예정된 투여 시점에, 3-4등급 호중구 감소증으로 인해 1등급 이하로 회복되기 위하여 3주를 초과하는 투여 연기 |
1차 |
투여 중단 |
| 중증의 비 호중구 감소성 독성 |
||
| 지속기간을 불문한 4등급 비혈액학적 독성, 또는 항구토제 및 지사제로 조절되지 않는, 투여로 인한 모든 3-4등급 오심, 구토, 설사, 또는 최적의 의학적 관리에도 불구하고 48시간을 초과하여 지속되는 다른 3-4등급 비혈액학적 독성 또는 예정된 투여 시점에, 3-4등급 비 호중구 감소성 혈액학적 독성 또는 비혈액학적 독성으로 인해 1등급 이하로 회복되기 위한 2주 또는 3주간의 투여 연기 |
1차 |
25% 용량 감량 |
| 2차 |
50% 용량 감량 |
|
| 3차 |
투여 중단 |
|
| 3주 내에 1등급 이하로 회복되지 않는 3-4등급 비 호중구 감소성 혈액학적 독성 또는 비혈액학적 독성 발생 |
1차 |
투여 중단 |
사용상의주의사항
1. 경고
1) 호중구 감소증
이 약은 사망을 초래할 수 있는, 중증이거나 생명을 위협하는 호중구 감소증을 유발할 수 있다. 호중구 감소증은 이 약을 투여하는 환자의 62%에서 발생하였고, 0.5%의 환자에서 이 약의 영구 중단을 초래하였다. 3-4등급 호중구 감소증은 47%의 환자에서 발생하였다. 열성 호중구 감소증은 6%의 환자에서 발생하였다.
어느 주기에서든 제1일에 절대 호중구 수가 1500/mm3 미만이거나 어느 주기에서든 제8일에 호중구 수가 1000/mm3 미만인 경우 또는 호중구 감소성 발열이 있는 경우에는 이 약 투여를 보류한다. 투여주기 중 주기적으로 혈액학적 수치를 모니터링한다. 임상적 필요에 따라 G-CSF를 투여하고 열성 호중구 감소증이 있는 경우 지체없이 항감염치료를 시작한다.
2) 설사
이 약은 중증 설사를 유발할 수 있다. 설사는 이 약을 투여한 모든 환자의 64%에서 발생하였고, 3등급 설사는 이 약을 투여한 모든 환자의 10%에서 발생하였다. 호중구 감소성 대장염은 0.5%의 환자에서 발생하였다.
설사를 모니터링하고, 필요시 수액과 전해질을 투여한다.
예정된 약물 투여 시점에 3-4등급 설사가 있는 경우에는 이 약 투여를 보류하고 1등급 이하로 해소되면 재개한다.
설사 발생 시에는 감염성 원인에 대해 평가하고 음성인 경우에는 즉시 로페라미드를 투여하는데, 처음에 4 mg을 투여하고 이후에는 하루에 최대 16 mg이 넘지 않도록 설사를 할 때마다 2 mg을 투여한다. 설사가 해소된 후 12시간 후에 로페라미드투여를 중단한다. 임상적 필요성에 따라 추가 보조 조치(예, 수액 및 전해질 보충)도 이용할 수 있다.
이 약 투여 시에 과도한 콜린성 반응(예, 복부 경련, 설사, 타액 분비 등)을 나타내는 환자들은 후속 투여 시에 적절한 약물 전처치(예, 아트로핀)를 받을 수 있다.
2. 다음 환자에게는 투여하지 말 것
1) 이 약에 대해 중증 과민반응을 경험한 환자
3. 약물이상반응
다음의 이상사례는 허가사항의 다른 섹션에서 더 자세히 논의된다.
• 호중구 감소증[경고 참조]
• 설사[경고 참조]
• 과민증 및 주입 관련 반응 [일반적 주의 참조]
• 오심 및 구토 [일반적 주의 참조]
• UGT1A1활성이 감소한 환자에서 이상사례 발생 위험 증가 [일반적 주의 참조]
• 배태자 독성 [일반적 주의 참조]
1) 임상시험 중 발생한 이상사례
'4. 일반적 주의' 항에 기술된 통합 안전성 집단은 IMMU-132-01 및 ASCENT 임상시험 2건에서 이 약 단일 약물에 노출된 환자 660명의 노출을 반영한 것으로, 이전에 진행성 질병에 대해 전신 화학요법을 받은 적이 있는 mTNBC 환자 366명을 포함하였다. 이 약은 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 있을 때까지 10 mg/kg 용량으로 21일 투여 주기의 제1일 및 8일에 주 1회 정맥 내 주입을 통해 투여되었다. 이 약을 투여한 환자 660명에서, 투여 지속기간의 중앙값은 4.1개월이었다(범위: 0-51개월). 이 통합 안전성 집단에서 가장 흔한(25% 이상) 이상사례는 오심, 호중구 감소증, 설사, 피로, 탈모, 빈혈, 구토, 변비, 발진, 식욕저하, 복통이었다.
ASCENT 임상시험
이전에 탁산(Taxane)계 항암제 및 2가지 이상의 이전 요법을 투여 받은 mTNBC 환자를 대상으로 한 무작위배정, 활성약 대조, 공개 시험(ASCENT)을 통해 이 약의 안전성을 평가하였다. 환자들은 이 약(n=258) 또는 단일 약물 화학요법(n=224)을 투여받도록 1:1 비율로 무작위 배정되었고, 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 있을 때까지 투여 받았다. 이 약을 투여한 환자에서, 투여 지속기간의 중앙값은 4.4개월이었다(범위: 0-23개월).
중대한 이상사례는 이 약을 투여받은 환자의 27%에서 발생하였다. 이 약을 투여받은 환자의 1%를 초과하여 발생한 중대한 이상사례에는 호중구 감소증(7%), 설사(4%), 폐렴(3%)이 포함되었다. 호흡부전(0.4%)을 포함한 치명적 이상사례는 이 약을 투여받은 환자의 0.4%에서 발생하였다. 5%의 환자에서 이상사례로 인해 이 약이 영구 중단되었다. 이 약을 투여받은 환자의 1% 이상에서 영구 중단을 초래한 이상사례는 폐렴(1%) 및 피로(1%)였다.
이 약의 투여 중지를 초래한 이상사례는 63%의 환자에서 발생하였다. 투여 중지를 초래한 가장 빈번한(5% 이상) 이상사례는 호중구 감소증(46%), 설사(5%) 및 백혈구 감소증(5%)이었다.
이 약의 용량 감량을 초래한 이상사례는 22%의 환자에서 발생하였다. 용량 감량을 초래한 가장 빈번한(4% 초과) 이상사례는 호중구 감소증(9%) 및 설사(5%)였다.
과립구 집락 자극인자(G-CSF)는 이 약을 투여받은 환자의 48%에서 이용되었다.
표 2와 표 3은 ASCENT 임상시험에서 나타난 이상사례와 선택된 실험실적 검사 비정상 결과를 각각 요약한 것이다.
표 2: ASCENT에서 mTNBC 환자의 10% 이상에서 발생한 이상사례
*단일 약물 화학요법에는 다음 중 한 가지 단일 약물이 포함되었다: 에리불린(n=139), 카페시타빈(n=33), 젬시타빈(n=38), 비노렐빈(환자가 2등급 이상의 신경병증을 가진 경우 제외, n=52).
등급은 NCI CTCAE v.5.0에 따라 정하였다.
i. 호중구 감소증 및 호중구 수 감소 포함
ii. 빈혈, 헤모글로빈 감소, 적혈구 수 감소 포함
iii. 백혈구 감소증 및 백혈구 수 감소 포함
iv. 림프구 감소증 및 림프구 수 감소 포함
표 3: ASCENT에서 mTNBC 환자의 10% 이상에서 발생한 선택된 실험실적 검사 비정상 결과
IMMU-132-01 임상시험
이전에 전이성 질병에 대해 2가지 이상의 치료를 받았던 mTNBC 환자 108명을 포함한 mTNBC 및 기타 악성종양 환자를 대상으로 단일군, 공개 시험(IMMU-132-01)에서 이 약의 안전성을 평가하였다. 이 약은 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 있을 때까지 최대 10 mg/kg 용량으로 21일 투여 주기의 제1일 및 8일에 주 1회 정맥 내 주입을 통해 투여하였다. 이러한 108명의 환자에서 투여 기간의 중앙값은 5.1개월(범위: 0-51개월)이었다.
중대한 이상사례는 31%의 환자에서 발생하였다. 이 약을 투여받는 환자의 1%를 초과하여 발생한 중대한 이상사례에는 열성 호중구 감소증(7%), 구토(5%), 오심(3%), 호흡곤란(3%), 설사(4%), 폐렴(3%), 빈혈, 흉막 삼출, 호중구 감소증, 탈수(각각 2%)가 포함되었다.
2%의 환자에서 이상사례로 인해 이 약이 영구 중단되었다. 영구 중단을 초래한 이상사례는 아나필락시스, 식욕부진/피로, 두통이었다(각각 0.9%). 45%의 환자가 투여 중지를 초래한 이상사례를 경험하였다. 투여 중지를 초래한 가장 흔한 이상사례는 호중구 감소증이었다(33%). 용량 감량을 초래한 이상사례는 이 약을 투여한 환자의 33%에서 발생하였으며, 24%는 용량을 1회 감량하였고 9%는 용량을 2회 감량하였다. 용량 감량을 초래한 가장 흔한 이상사례는 호중구 감소증/열성 호중구 감소증이었다.
IMMU-132-01 시험에서 mTNBC 환자의 10% 이상에서 발생한 이상사례를 표 4에 요약하였다.
표 4: IMMU-132-01에서 mTNBC 환자의 10% 이상에서 발생한 이상사례
등급은 NCI CTCAE v 4.0에 따라 정하였다.
i. 복부 통증, 팽만, 통증(상복부), 불편감, 압통 포함.
ii 구내염, 식도염, 점막 염증 포함
iii 피로 및 무기력 포함.
iv 부종; 및 말초, 국소, 안와주위 부종 포함
v 발진; 반구진성, 홍반성, 전신 발진; 여드름양 피부염; 피부 장애, 자극, 박탈 포함
vi 보행 장애, 감각저하, 근력 약화, 감각이상, 말초 및 감각 신경병증 포함
vii 하기도 및 상기도 감염, 폐렴, 인플루엔자, 바이러스성 상기도 감염, 기관지염, 호흡기 세포 융합 바이러스 감염 포함
viii 기침 및 객담성 기침 포함
ix 호흡곤란 및 운동성 호흡곤란 포함
표 5: 이 약을 투여받는 동안 환자의 10% 이상에서 관찰된 실험실적 검사 비정상 결과
*ASCENT 시험 및 IMMU-132-01 시험에서, 과민증의 모든 등급 환자는 36.6%, 3 등급 이상의 환자는 1.9%가 보고되었다. 과민반응은 치료 약물이 투여된 후 하루가 끝날 때까지 보고되었다. 다음의 대표 용어(Preferred Term, PT)로 코딩된 사례를 포함한다: 호흡곤란; 저혈압; 홍조; 홍반; 흉부 불편감; 천명; 부종; 두드러기; 아나필락시스 반응; 입 궤양 형성(mouth ulceration); 피부 탈락(skin exfoliation); 혀 종창; 인후 긴장(throat tightness)
ASCENT 시험 및 IMMU-132-01 시험에서 흔하게 보고된 이상사례는 다음과 같다:
비인두염(모든 등급: 5.2%, 3 등급 이상: 0.0%), 부비동염(모든 등급: 4.4%, 3 등급 이상: 0.0%), 구강헤르페스(모든 등급: 2.5%, 3 등급 이상: 0.0%), 열성 호중구 감소증(모든 등급: 6.6%, 3 등급 이상: 6.6%), 저인산혈증(모든 등급: 8.7 %, 3 등급 이상: 5.2%), 저칼슘혈증(모든 등급: 7.1%, 3 등급 이상: 0.8%), 불안(모든 등급: 6.3%, 3 등급 이상: 0.3%), 콧물(모든 등급: 6.6%, 3 등급 이상: 0.0%), 코막힘(모든 등급: 6.0%, 3 등급 이상: 0.0%), 비출혈(모든 등급: 5.2%, 3 등급 이상: 0.0%), 젖은기침(모든 등급: 3.8%, 3 등급 이상: 0.0%), 상기도 기침 증후군(모든 등급: 2.7 %, 3 등급 이상: 0.0%), 위식도역류질환(모든 등급: 5.7%, 3 등급 이상: 0.0%), 근골격성흉부통증(모든 등급: 6.3%, 3 등급 이상: 0.0%), 근육연측(모든 등급: 5.2%, 3 등급 이상: 0.0%), 배뇨곤란(모든 등급: 4.4%, 3 등급 이상: 0.3%), 혈뇨(모든 등급: 2.7%, 3 등급 이상: 0.3%), 통증(모든 등급: 7.1%, 3 등급 이상: 0.8%), 오한(모든 등급: 5.5%, 3 등급 이상: 0.0%), 혈액 알칼리인산 분해효소 증가(모든 등급: 8.5%, 3 등급 이상: 1.4%), 활성화부분트롬보플라스틴시간연장(모든 등급: 4.1%, 3 등급 이상: 0.5%)
2) 면역원성
ASCENT시험의 mTNBC 환자 242명의 혈청 검체에 대한 이 약의 면역원성 분석을 평가한 결과, 2%(4/242)의 환자에서 지속적인 항-약물 항체(ADA)가 발생하였다.
4. 일반적 주의
1) 과민증 및 주입 관련 반응
ASCENT 시험 및 IMMU-132-01 시험에서 과민증 및 아나필락시스반응이 보고되었다.
이 약은 생명을 위협하는 아나필락시스반응을 포함한 중증 과민증을 유발할 수 있다. 중대한 증상과 징후는 심정지(cardiac arrest), 저혈압, 천명, 혈관부종, 종창, 폐염증(pneumonitis), 피부반응을 포함한다.
투여 후 24시간 내 과민반응은 이 약을 투여한 환자의 37%에서 발생하였다. 3-4등급 과민증은 이 약을 투여한 환자의 2%에서 발생하였다. 이 약의 영구 중단을 초래한 과민반응의 발생률은 0.3%였다.
이 약을 투여받는 환자를 위한 주입 전 약물 전처치가 권장된다. 매번 이 약을 주입하는 동안과 각 주입 완료 후 30분 이상 동안 과민증 및 주입 관련 반응에 대해 환자를 면밀히 관찰하도록 한다. 그러한 반응을 치료하기 위한 약물과 응급 치료 장비를 즉시 이용할 수 있어야 한다.
2) 오심 및 구토
이 약은 구토를 유발한다. 오심은 이 약을 투여한 모든 환자의 67%에서 발생하였다. 3-4등급 오심은 4%의 환자에서 발생하였다.
구토는 이 약을 투여한 모든 환자의 40%에서 발생하였다. 3-4등급 구토는 이러한 환자의 3%에서 발생하였다.
화학요법 유발성 오심 및 구토(CINV)를 예방하기 위해 2가지 또는 3가지 약물의 병용요법으로 전처치를 실시한다(예, 5-HT3 수용체 길항제 또는 NK1 수용체 길항제 및 필요에 따른 기타 약물과 덱사메타손의 병용).
예정된 약물 투여 시점에 3등급 오심 또는 3-4등급 구토가 있는 경우에는 이 약 투여를 보류하고, 1등급 이하로 해소되면 추가적인 보조 조치와 함께 재개한다.
임상적 필요성에 따라 추가적인 항구토제 및 기타 보조 조치도 이용할 수 있다. 모든 환자에게 집에 가져 갈 약을 제공하면서 오심 및 구토의 예방과 치료에 관한 명확한 지침을 제시해야 한다.
3) UGT1A1 활성이 감소한 환자에서 이상사례 발생 위험 증가
Uridine diphosphate-glucuronosyl transferase 1A1 (UGT1A1)*28 대립유전자에 대한 동형접합 환자의 경우, 이 약 투여 시 잠재적으로 호중구 감소증, 열성 호중구 감소증 및 빈혈의 위험이 증가되어 있으며 다른 이상사례 발생 위험이 증가할 수 있다.
이 약을 투여받았으며 UGT1A1 유전자형 결과가 있는 환자 577명에서 호중구 감소증 및 빈혈의 발생률을 분석하였다. UGT1A1 *28 대립유전자의 동형접합 환자(n=70)에서, 3-4등급 호중구 감소증의 발생률은 57%였다. UGT1A1 *28 대립유전자의 이형접합 환자(n=246)에서, 3-4등급 호중구 감소증의 발생률은 47%였다. 야생형 대립유전자의 동형접합 환자(n=261)에서, 3-4등급 호중구 감소증의 발생률은 45%였다. UGT1A1 *28 대립유전자의 동형접합 환자(n=70)에서, 3-4등급 빈혈의 발생률은 24%였다. UGT1A1 *28 대립유전자의 이형접합 환자(n=246)에서, 3-4등급 빈혈의 발생률은 8%였다. 야생형 대립유전자의 동형접합 환자(n=261)에서, 3-4등급 빈혈의 발생률은 10%였다.
UGT1A1 활성이 저하된 것으로 알려진 환자의 경우, 이상사례에 대해 면밀히 모니터링한다. 감소된 UGT1A1 효소 활성을 시사하는 것일 수 있는 급성 조발성 또는 비정상적으로 심한 이상사례의 증거가 있는 환자에서는 관찰된 이상사례의 중증도에 근거하여 이 약 투여를 보류하거나 영구 중단하도록 한다.
4) 배태자 독성
작용기전에 근거하여, 임부에게 투여했을 때에 이 약은 최기형성 및/또는 배태아 사망을 유발할 수 있다. 이 약은 유전독성 성분인 SN-38을 함유하고 있으며 빠르게 분화하는 세포를 표적으로 삼는다. 임부 및 가임 여성에게는 태아에 대한 잠재적 위해성에 관하여 조언하도록 한다. 가임 여성에게는 이 약을 투여하는 동안과 최종 투여 후 6개월 동안 효과적인 피임법을 이용하도록 권고한다. 가임 여성 파트너가 있는 남성 환자에게는 이 약을 투여하는 동안과 최종 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임법을 이용하도록 권고한다.
5. 상호작용
UGT1A1 억제제
이 약을 UGT1A1 억제제와 함께 투여하면, SN-38에 대한 전신 노출의 잠재적 증가로 인해 이상사례 발생률이 증가할 수 있다. 이 약을 UGT1A1 억제제(예: 프로포폴, 케토코나졸, EGFR 티로신 키나아제 억제제)와 함께 투여하는 것은 피한다.
UGT1A1 유도제
UGT1A1 효소 유도제를 함께 투여받는 환자에서는 SN-38에 대한 노출이 상당히 감소할 수 있다. 이 약을 UGT1A1 유도제(예: 카르바마제핀, 페니토인, 리팜피신, 리토나비르, 티프라나비르)와 함께 투여하는 것은 피한다.
6. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
작용기전에 근거하여, 임부에게 투여했을 때에 이 약은 최기형성 및/또는 배태아 사망을 유발할 수 있다. 약물 관련 위해성에 대한 정보를 제공하는 데에 이용될 수 있는 임부에서의 자료는 없다. 이 약은 유전독성 성분인 SN-38을 함유하고 있으며 빠르게 분화하는 세포에 독성이 있다. 임부 및 가임 여성에게는 태아에 대한 잠재적 위해성에 관하여 조언하도록 한다.
근거자료
비임상시험 자료
이 약에 대해 수행된 생식 및 발생독성시험은 없었다.
2) 수유부
이 약 또는 SN-38이 인간의 모유에 존재하는지에 관한 정보, 모유 수유 영아에 미치는 영향이나 모유 생성에 미치는 영향에 관한 정보는 없다. 모유수유 영아에서 중대한 이상사례가 나타날 가능성이 있으므로, 여성에게는 이 약을 투여하는 동안과 최종 투여 후 1개월 동안 모유수유를 하지 않도록 조언한다.
3) 가임 여성 및 남성
배태자 독성
작용기전에 근거하여, 임부에게 투여했을 때에 이 약은 최기형성 및/또는 배태아 사망을 유발할 수 있다. 이 약은 유전독성 성분인 SN-38을 함유하고 있으며 빠르게 분화하는 세포를 표적으로 삼는다. 임부 및 가임 여성에게는 태아에 대한 잠재적 위해성에 관하여 고지하도록 한다.
임신검사
이 약 투여를 시작하기 전에 가임 여성의 임신 여부를 확인한다.
피임
여성
임신부에게 이 약을 투여할 경우 태아에게 위해를 유발할 수 있다. 가임 여성에게는 이 약을 투여하는 동안과 최종 투여 후 6개월 동안 효과적인 피임법을 이용하도록 권고한다.
남성
유전독성 가능성이 있으므로, 가임 여성 파트너가 있는 남성 환자에게는 이 약을 투여하는 동안과 최종 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임법을 이용하도록 권고한다.
불임
여성
비임상시험 결과에 근거할 때, 이 약은 가임 여성에서 수태능을 손상시킬 수 있다.
7. 청소년 및 소아에 대한 투여
청소년 및 소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
8. 고령자에 대한 투여
65세 이상 고령자에서 용량조절은 필요하지 않다. 다만 75세 이상 사용경험은 제한적이다.
9. 간장애 환자에 대한 투여
경증 간장애가 있는 환자에게 이 약을 투여할 때에 시작 용량의 조절은 요구되지 않는다.
혈청 빌리루빈이 1.5 ULN(Upper limit of normal)을 초과하는 간장애가 있는 환자, AST 또는 ALT가 3 ULN을 초과하는 간전이가 없는 환자, AST 또는 ALT가 5 ULN을 초과하는 간전이 환자에서는 투여해서는 안된다.
10. 신장애 환자에 대한 투여
경증 신장애가 있는 환자에게 이 약을 투여할 때에 시작 용량의 조절은 요구되지 않는다. 이 약은 중등증 신장애 또는 말기 신질환(CLcr 30 mL/min 이하) 환자에 대해 연구되지 않았다.
11. 과량투여시의 처치
임상시험에서, 계획된 용량인 최대 18 mg/kg(최대 권장 용량인 10 mg/kg의 약 1.8배)의 이 약을 투여하였다. 이러한 환자에서는 중증 호중구 감소증의 발생률이 더 높게 관찰되었다. 환자에서 과량투여가 발생한 경우, 절대 호중구 수 수치를 면밀히 살피고 환자가 발열, 오한 또는 기타 감염 징후를 경험하는지 여부를 살피도록 한다.
12. 운전 및 기계사용 능력에 미치는 영향
이 약은 운전 및 기계 사용 능력에 약간의 영향을 미친다 (예: 현기증, 피로)
13. 적용상의 주의
(1) 재구성
• 이 약은 세포독성 약물이 포함되어 있다.
• 적용 가능한 특별 취급 및 폐기 절차를 준수하도록 한다.
• 각 투여 주기의 시작 시에(또는 이전 투여 후에 환자의 체중이 10%를 초과하여 변화했다면 그보다 빈번하게) 환자의 체중에 따라 필요한 이 약 용량(mg)을 산출한다.
• 필요한 수의 바이알을 실온 상태가 되도록 둔다.
• 멸균 주사기를 이용하여, 0.9% 염화나트륨 주사액 20 mL를 각각의 바이알 내로 서서히 주입한다. 그에 따른 농도는 10 mg/mL가 될 것이다.
• 바이알을 조심스럽게 빙빙 돌리고 최대 15분 동안 용해되도록 한다. 흔들지 않는다. 용액 및 용기를 볼 수 있을 때마다, 투여 전에 이물질 및 변색 여부를 육안으로 확인해야 한다. 용액은 눈에 보이는 이물이 없어야 하고 투명하며 노란색이어야 한다. 혼탁하거나 변색된 경우, 재구성한 용액을 이용하지 않는다.
• 즉시 정맥주입용 희석용액으로 조제한다.
(2) 희석
• 환자의 체중에 따라 적절한 용량을 얻기 위해 필요한 이 약 재구성 용액의 필요한 양을 산출한다.
• 이 약의 농도 범위 1.1 mg/mL - 3.4 mg/mL의 적절한 용량을 전달하기 위해 주입 용액의 최종 부피를 결정한다 (총 부피는 500 mL를 초과하지 않아야 한다). 체중이 170 kg을 초과하는 환자의 경우, 총 계산된 용량을 500 mL 주입백 2개로 똑같이 나눈다. 총 용량을 전달하기 위해 이 약의 총 계산된 주입 시간에 걸쳐 주입백 2개를 순차적으로 주입한다.
• 다른 주입 기반 용액의 이용 시 재구성한 이 약 용액의 안정성이 확인되지 않았으므로, 0.9% 염화나트륨 주사액만 이용해야 한다. 염화 폴리비닐, 폴리프로필렌 또는 에틸렌/프로필렌 재질의 주입백을 이용한다.
• 재구성한 이 약 용액 부피의 0.9% 염화나트륨 주사액을 버린 후 재구성한 이 약을 추가한다.
• 주사기를 이용하여, 재구성한 이 약 용액의 계산된 양을 바이알에서 취한다. 바이알에 남아 있는 미사용 분량은 폐기한다.
• 거품 발생을 최소화하기 위해, 재구성한 이 약 용액의 계산된 양을 주입백 안에 서서히 주입한다. 내용물을 흔들지 않는다.
• 즉시 사용하지 않는 경우, 이 약 용액이 들어 있는 주입백은 2°C - 8°C에서 차광하여 최대 24시간 동안 냉장보관할 수 있다. 냉장보관 후에는 희석한 용액을 8시간(주입 시간 포함) 내에 최대 25°C의 실온에서 투여한다.
(3) 얼리거나 흔들지 않는다.
(4) 투여
• 이 약은 정맥 점적 주입으로 투여한다. 주입백을 차광보관한다. 투여가 완료될 때까지 환자에게 투여하는 중에는 주입백을 덮어야 한다. 주입 중에는 주입 튜브를 덮거나 차광 튜브를 사용할 필요는 없다.
• 주입 펌프를 이용할 수 있다.
• 다른 의약품과 함께 이 약을 혼합하거나 주입하지 않는다.
• 주입 완료 시, 0.9% 염화나트륨 주사액 20 mL를 이용하여 정맥주입 라인을 세척한다.
14. 보관 및 취급상의 주의사항
바이알은 재구성 시까지 차광보관하기 위해 원래의 상자에 담아 2°C - 8°C로 냉장고에 보관한다. 얼리지 않는다.
이 약은 세포독성 약물이 포함되어 있다. 적용 가능한 특별 취급 및 폐기 절차를 준수한다.
1) 호중구 감소증
이 약은 사망을 초래할 수 있는, 중증이거나 생명을 위협하는 호중구 감소증을 유발할 수 있다. 호중구 감소증은 이 약을 투여하는 환자의 62%에서 발생하였고, 0.5%의 환자에서 이 약의 영구 중단을 초래하였다. 3-4등급 호중구 감소증은 47%의 환자에서 발생하였다. 열성 호중구 감소증은 6%의 환자에서 발생하였다.
어느 주기에서든 제1일에 절대 호중구 수가 1500/mm3 미만이거나 어느 주기에서든 제8일에 호중구 수가 1000/mm3 미만인 경우 또는 호중구 감소성 발열이 있는 경우에는 이 약 투여를 보류한다. 투여주기 중 주기적으로 혈액학적 수치를 모니터링한다. 임상적 필요에 따라 G-CSF를 투여하고 열성 호중구 감소증이 있는 경우 지체없이 항감염치료를 시작한다.
2) 설사
이 약은 중증 설사를 유발할 수 있다. 설사는 이 약을 투여한 모든 환자의 64%에서 발생하였고, 3등급 설사는 이 약을 투여한 모든 환자의 10%에서 발생하였다. 호중구 감소성 대장염은 0.5%의 환자에서 발생하였다.
설사를 모니터링하고, 필요시 수액과 전해질을 투여한다.
예정된 약물 투여 시점에 3-4등급 설사가 있는 경우에는 이 약 투여를 보류하고 1등급 이하로 해소되면 재개한다.
설사 발생 시에는 감염성 원인에 대해 평가하고 음성인 경우에는 즉시 로페라미드를 투여하는데, 처음에 4 mg을 투여하고 이후에는 하루에 최대 16 mg이 넘지 않도록 설사를 할 때마다 2 mg을 투여한다. 설사가 해소된 후 12시간 후에 로페라미드투여를 중단한다. 임상적 필요성에 따라 추가 보조 조치(예, 수액 및 전해질 보충)도 이용할 수 있다.
이 약 투여 시에 과도한 콜린성 반응(예, 복부 경련, 설사, 타액 분비 등)을 나타내는 환자들은 후속 투여 시에 적절한 약물 전처치(예, 아트로핀)를 받을 수 있다.
2. 다음 환자에게는 투여하지 말 것
1) 이 약에 대해 중증 과민반응을 경험한 환자
3. 약물이상반응
다음의 이상사례는 허가사항의 다른 섹션에서 더 자세히 논의된다.
• 호중구 감소증[경고 참조]
• 설사[경고 참조]
• 과민증 및 주입 관련 반응 [일반적 주의 참조]
• 오심 및 구토 [일반적 주의 참조]
• UGT1A1활성이 감소한 환자에서 이상사례 발생 위험 증가 [일반적 주의 참조]
• 배태자 독성 [일반적 주의 참조]
1) 임상시험 중 발생한 이상사례
'4. 일반적 주의' 항에 기술된 통합 안전성 집단은 IMMU-132-01 및 ASCENT 임상시험 2건에서 이 약 단일 약물에 노출된 환자 660명의 노출을 반영한 것으로, 이전에 진행성 질병에 대해 전신 화학요법을 받은 적이 있는 mTNBC 환자 366명을 포함하였다. 이 약은 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 있을 때까지 10 mg/kg 용량으로 21일 투여 주기의 제1일 및 8일에 주 1회 정맥 내 주입을 통해 투여되었다. 이 약을 투여한 환자 660명에서, 투여 지속기간의 중앙값은 4.1개월이었다(범위: 0-51개월). 이 통합 안전성 집단에서 가장 흔한(25% 이상) 이상사례는 오심, 호중구 감소증, 설사, 피로, 탈모, 빈혈, 구토, 변비, 발진, 식욕저하, 복통이었다.
ASCENT 임상시험
이전에 탁산(Taxane)계 항암제 및 2가지 이상의 이전 요법을 투여 받은 mTNBC 환자를 대상으로 한 무작위배정, 활성약 대조, 공개 시험(ASCENT)을 통해 이 약의 안전성을 평가하였다. 환자들은 이 약(n=258) 또는 단일 약물 화학요법(n=224)을 투여받도록 1:1 비율로 무작위 배정되었고, 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 있을 때까지 투여 받았다. 이 약을 투여한 환자에서, 투여 지속기간의 중앙값은 4.4개월이었다(범위: 0-23개월).
중대한 이상사례는 이 약을 투여받은 환자의 27%에서 발생하였다. 이 약을 투여받은 환자의 1%를 초과하여 발생한 중대한 이상사례에는 호중구 감소증(7%), 설사(4%), 폐렴(3%)이 포함되었다. 호흡부전(0.4%)을 포함한 치명적 이상사례는 이 약을 투여받은 환자의 0.4%에서 발생하였다. 5%의 환자에서 이상사례로 인해 이 약이 영구 중단되었다. 이 약을 투여받은 환자의 1% 이상에서 영구 중단을 초래한 이상사례는 폐렴(1%) 및 피로(1%)였다.
이 약의 투여 중지를 초래한 이상사례는 63%의 환자에서 발생하였다. 투여 중지를 초래한 가장 빈번한(5% 이상) 이상사례는 호중구 감소증(46%), 설사(5%) 및 백혈구 감소증(5%)이었다.
이 약의 용량 감량을 초래한 이상사례는 22%의 환자에서 발생하였다. 용량 감량을 초래한 가장 빈번한(4% 초과) 이상사례는 호중구 감소증(9%) 및 설사(5%)였다.
과립구 집락 자극인자(G-CSF)는 이 약을 투여받은 환자의 48%에서 이용되었다.
표 2와 표 3은 ASCENT 임상시험에서 나타난 이상사례와 선택된 실험실적 검사 비정상 결과를 각각 요약한 것이다.
표 2: ASCENT에서 mTNBC 환자의 10% 이상에서 발생한 이상사례
|
|
이 약 (n = 258) |
단일 약물 화학요법 (n=224) |
||
| 이상사례 |
모든 등급 (%) |
3–4 등급 (%) |
모든 등급 (%) |
3–4 등급 (%) |
| 혈액 및 림프계 장애 |
||||
| 호중구 감소증i |
64 |
52 |
44 |
34 |
| 빈혈ii |
40 |
9 |
28 |
6 |
| 백혈구 감소증iii |
17 |
10 |
12 |
6 |
| 림프구 감소증iv |
10 |
2 |
6 |
2 |
| 각종 위장관 장애 |
||||
| 설사 |
65 |
11 |
17 |
0.9 |
| 오심 |
62 |
3 |
26 |
0.4 |
| 구토 |
33 |
2 |
16 |
1 |
| 변비 |
37 |
0.4 |
23 |
0 |
| 복통 |
21 |
3 |
12 |
1 |
| 구내염 |
10 |
0.8 |
13 |
1 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
||||
| 피로 |
52 |
4 |
40 |
9 |
| 무력증 |
16 |
2 |
13 |
1 |
| 발열 |
15 |
0.4 |
14 |
2 |
| 감염 및 기생충 감염 |
||||
| 요로 감염 |
13 |
0.4 |
8 |
0.4 |
| 상기도 감염 |
12 |
0 |
3 |
0 |
| 임상 검사 |
||||
| 알라닌 아미노전이효소 증가 |
11 |
1 |
10 |
1 |
| 대사 및 영양 장애 |
||||
| 식욕 저하 |
28 |
2 |
21 |
1 |
| 저칼륨혈증 |
16 |
3 |
13 |
0.4 |
| 저마그네슘혈증 |
12 |
0 |
6 |
0 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
||||
| 요통 |
16 |
1 |
14 |
2 |
| 관절통 |
12 |
0.4 |
7 |
0 |
| 각종 신경계 장애 |
||||
| 두통 |
18 |
0.8 |
13 |
0.4 |
| 현기증 |
10 |
0 |
7 |
0 |
| 각종 정신 장애 |
||||
| 불면증 |
11 |
0 |
5 |
0 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
||||
| 기침 |
24 |
0 |
18 |
0.4 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
||||
| 탈모 |
47 |
0 |
16 |
0 |
| 발진 |
12 |
0.4 |
5 |
0.4 |
| 소양증 |
10 |
0 |
3 |
0 |
*단일 약물 화학요법에는 다음 중 한 가지 단일 약물이 포함되었다: 에리불린(n=139), 카페시타빈(n=33), 젬시타빈(n=38), 비노렐빈(환자가 2등급 이상의 신경병증을 가진 경우 제외, n=52).
등급은 NCI CTCAE v.5.0에 따라 정하였다.
i. 호중구 감소증 및 호중구 수 감소 포함
ii. 빈혈, 헤모글로빈 감소, 적혈구 수 감소 포함
iii. 백혈구 감소증 및 백혈구 수 감소 포함
iv. 림프구 감소증 및 림프구 수 감소 포함
표 3: ASCENT에서 mTNBC 환자의 10% 이상에서 발생한 선택된 실험실적 검사 비정상 결과
| 실험실적 비정상 |
이 약 (n=258) |
단일 약물 화학요법 (n=224) |
||
| 모든 등급 (%) |
3–4 등급 (%) |
모든 등급 (%) |
3–4 등급 (%) |
|
| 헤모글로빈 감소 |
74 |
9 |
58 |
6 |
| 백혈구 감소 |
86 |
41 |
68 |
26 |
| 호중구 감소 |
79 |
49 |
60 |
37 |
| 림프구 감소 |
65 |
25 |
47 |
18 |
| 혈소판 감소 |
19 |
1 |
29 |
2 |
IMMU-132-01 임상시험
이전에 전이성 질병에 대해 2가지 이상의 치료를 받았던 mTNBC 환자 108명을 포함한 mTNBC 및 기타 악성종양 환자를 대상으로 단일군, 공개 시험(IMMU-132-01)에서 이 약의 안전성을 평가하였다. 이 약은 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 있을 때까지 최대 10 mg/kg 용량으로 21일 투여 주기의 제1일 및 8일에 주 1회 정맥 내 주입을 통해 투여하였다. 이러한 108명의 환자에서 투여 기간의 중앙값은 5.1개월(범위: 0-51개월)이었다.
중대한 이상사례는 31%의 환자에서 발생하였다. 이 약을 투여받는 환자의 1%를 초과하여 발생한 중대한 이상사례에는 열성 호중구 감소증(7%), 구토(5%), 오심(3%), 호흡곤란(3%), 설사(4%), 폐렴(3%), 빈혈, 흉막 삼출, 호중구 감소증, 탈수(각각 2%)가 포함되었다.
2%의 환자에서 이상사례로 인해 이 약이 영구 중단되었다. 영구 중단을 초래한 이상사례는 아나필락시스, 식욕부진/피로, 두통이었다(각각 0.9%). 45%의 환자가 투여 중지를 초래한 이상사례를 경험하였다. 투여 중지를 초래한 가장 흔한 이상사례는 호중구 감소증이었다(33%). 용량 감량을 초래한 이상사례는 이 약을 투여한 환자의 33%에서 발생하였으며, 24%는 용량을 1회 감량하였고 9%는 용량을 2회 감량하였다. 용량 감량을 초래한 가장 흔한 이상사례는 호중구 감소증/열성 호중구 감소증이었다.
IMMU-132-01 시험에서 mTNBC 환자의 10% 이상에서 발생한 이상사례를 표 4에 요약하였다.
표 4: IMMU-132-01에서 mTNBC 환자의 10% 이상에서 발생한 이상사례
| 이상사례 |
이 약 (n=108) |
|
| 모든 등급 (%) |
3–4 등급 (%) |
|
| 모든 이상사례 |
100 |
71 |
| 각종 위장관 장애 |
95 |
21 |
| 오심 |
69 |
6 |
| 설사 |
63 |
9 |
| 구토 |
49 |
6 |
| 변비 |
34 |
1 |
| 복통i |
26 |
1 |
| 점막염ii |
14 |
1 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
77 |
9 |
| 피로iii |
57 |
8 |
| 부종iv |
19 |
0 |
| 발열 |
14 |
0 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
74 |
37 |
| 호중구 감소증 |
64 |
43 |
| 빈혈 |
52 |
12 |
| 혈소판 감소증 |
14 |
3 |
| 대사 및 영양 장애 |
68 |
22 |
| 식욕 저하 |
30 |
1 |
| 고혈당증 |
24 |
4 |
| 저마그네슘혈증 |
21 |
1 |
| 저칼륨혈증 |
19 |
2 |
| 저인산혈증 |
16 |
9 |
| 탈수 |
13 |
5 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
63 |
4 |
| 탈모 |
38 |
0 |
| 발진v |
31 |
3 |
| 소양증 |
17 |
0 |
| 피부 건조 |
15 |
0 |
| 각종 신경계 장애 |
56 |
4 |
| 두통 |
23 |
1 |
| 현기증 |
22 |
0 |
| 신경병증vi |
24 |
0 |
| 미각이상 |
11 |
0 |
| 감염 및 기생충 감염 |
55 |
12 |
| 요로 감염 |
21 |
3 |
| 호흡기 감염vii |
24 |
3 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
54 |
1 |
| 요통 |
23 |
0 |
| 관절통 |
17 |
0 |
| 사지 통증 |
11 |
0 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
54 |
5 |
| 기침viii |
22 |
0 |
| 호흡곤란ix |
21 |
3 |
| 각종 정신 장애 |
26 |
1 |
| 불면증 |
13 |
0 |
등급은 NCI CTCAE v 4.0에 따라 정하였다.
i. 복부 통증, 팽만, 통증(상복부), 불편감, 압통 포함.
ii 구내염, 식도염, 점막 염증 포함
iii 피로 및 무기력 포함.
iv 부종; 및 말초, 국소, 안와주위 부종 포함
v 발진; 반구진성, 홍반성, 전신 발진; 여드름양 피부염; 피부 장애, 자극, 박탈 포함
vi 보행 장애, 감각저하, 근력 약화, 감각이상, 말초 및 감각 신경병증 포함
vii 하기도 및 상기도 감염, 폐렴, 인플루엔자, 바이러스성 상기도 감염, 기관지염, 호흡기 세포 융합 바이러스 감염 포함
viii 기침 및 객담성 기침 포함
ix 호흡곤란 및 운동성 호흡곤란 포함
표 5: 이 약을 투여받는 동안 환자의 10% 이상에서 관찰된 실험실적 검사 비정상 결과
| 실험실적 비정상 |
이 약 (n=108) |
|
| 모든 등급 (%) |
3-4등급 (%) |
|
| 혈액학 |
||
| 헤모글로빈 감소 |
93 |
6 |
| 백혈구 감소 |
91 |
26 |
| 호중구 감소 |
82 |
32 |
| 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 증가 |
60 |
12 |
| 혈소판 감소 |
30 |
3 |
| 화학 |
||
| 알칼리성 인산분해효소 증가 |
57 |
2 |
| 마그네슘 감소 |
51 |
3 |
| 칼슘 감소 |
49 |
3 |
| 포도당 증가 |
48 |
3 |
| 아스파라진산 아미노전이효소 증가 |
45 |
3 |
| 알부민 감소 |
39 |
1 |
| 알라닌 아미노전이효소 증가 |
35 |
2 |
| 칼륨 감소 |
30 |
3 |
| 인 감소 |
29 |
5 |
| 나트륨 감소 |
25 |
5 |
| 마그네슘 증가 |
24 |
4 |
| 포도당 감소 |
19 |
2 |
*ASCENT 시험 및 IMMU-132-01 시험에서, 과민증의 모든 등급 환자는 36.6%, 3 등급 이상의 환자는 1.9%가 보고되었다. 과민반응은 치료 약물이 투여된 후 하루가 끝날 때까지 보고되었다. 다음의 대표 용어(Preferred Term, PT)로 코딩된 사례를 포함한다: 호흡곤란; 저혈압; 홍조; 홍반; 흉부 불편감; 천명; 부종; 두드러기; 아나필락시스 반응; 입 궤양 형성(mouth ulceration); 피부 탈락(skin exfoliation); 혀 종창; 인후 긴장(throat tightness)
ASCENT 시험 및 IMMU-132-01 시험에서 흔하게 보고된 이상사례는 다음과 같다:
비인두염(모든 등급: 5.2%, 3 등급 이상: 0.0%), 부비동염(모든 등급: 4.4%, 3 등급 이상: 0.0%), 구강헤르페스(모든 등급: 2.5%, 3 등급 이상: 0.0%), 열성 호중구 감소증(모든 등급: 6.6%, 3 등급 이상: 6.6%), 저인산혈증(모든 등급: 8.7 %, 3 등급 이상: 5.2%), 저칼슘혈증(모든 등급: 7.1%, 3 등급 이상: 0.8%), 불안(모든 등급: 6.3%, 3 등급 이상: 0.3%), 콧물(모든 등급: 6.6%, 3 등급 이상: 0.0%), 코막힘(모든 등급: 6.0%, 3 등급 이상: 0.0%), 비출혈(모든 등급: 5.2%, 3 등급 이상: 0.0%), 젖은기침(모든 등급: 3.8%, 3 등급 이상: 0.0%), 상기도 기침 증후군(모든 등급: 2.7 %, 3 등급 이상: 0.0%), 위식도역류질환(모든 등급: 5.7%, 3 등급 이상: 0.0%), 근골격성흉부통증(모든 등급: 6.3%, 3 등급 이상: 0.0%), 근육연측(모든 등급: 5.2%, 3 등급 이상: 0.0%), 배뇨곤란(모든 등급: 4.4%, 3 등급 이상: 0.3%), 혈뇨(모든 등급: 2.7%, 3 등급 이상: 0.3%), 통증(모든 등급: 7.1%, 3 등급 이상: 0.8%), 오한(모든 등급: 5.5%, 3 등급 이상: 0.0%), 혈액 알칼리인산 분해효소 증가(모든 등급: 8.5%, 3 등급 이상: 1.4%), 활성화부분트롬보플라스틴시간연장(모든 등급: 4.1%, 3 등급 이상: 0.5%)
2) 면역원성
ASCENT시험의 mTNBC 환자 242명의 혈청 검체에 대한 이 약의 면역원성 분석을 평가한 결과, 2%(4/242)의 환자에서 지속적인 항-약물 항체(ADA)가 발생하였다.
4. 일반적 주의
1) 과민증 및 주입 관련 반응
ASCENT 시험 및 IMMU-132-01 시험에서 과민증 및 아나필락시스반응이 보고되었다.
이 약은 생명을 위협하는 아나필락시스반응을 포함한 중증 과민증을 유발할 수 있다. 중대한 증상과 징후는 심정지(cardiac arrest), 저혈압, 천명, 혈관부종, 종창, 폐염증(pneumonitis), 피부반응을 포함한다.
투여 후 24시간 내 과민반응은 이 약을 투여한 환자의 37%에서 발생하였다. 3-4등급 과민증은 이 약을 투여한 환자의 2%에서 발생하였다. 이 약의 영구 중단을 초래한 과민반응의 발생률은 0.3%였다.
이 약을 투여받는 환자를 위한 주입 전 약물 전처치가 권장된다. 매번 이 약을 주입하는 동안과 각 주입 완료 후 30분 이상 동안 과민증 및 주입 관련 반응에 대해 환자를 면밀히 관찰하도록 한다. 그러한 반응을 치료하기 위한 약물과 응급 치료 장비를 즉시 이용할 수 있어야 한다.
2) 오심 및 구토
이 약은 구토를 유발한다. 오심은 이 약을 투여한 모든 환자의 67%에서 발생하였다. 3-4등급 오심은 4%의 환자에서 발생하였다.
구토는 이 약을 투여한 모든 환자의 40%에서 발생하였다. 3-4등급 구토는 이러한 환자의 3%에서 발생하였다.
화학요법 유발성 오심 및 구토(CINV)를 예방하기 위해 2가지 또는 3가지 약물의 병용요법으로 전처치를 실시한다(예, 5-HT3 수용체 길항제 또는 NK1 수용체 길항제 및 필요에 따른 기타 약물과 덱사메타손의 병용).
예정된 약물 투여 시점에 3등급 오심 또는 3-4등급 구토가 있는 경우에는 이 약 투여를 보류하고, 1등급 이하로 해소되면 추가적인 보조 조치와 함께 재개한다.
임상적 필요성에 따라 추가적인 항구토제 및 기타 보조 조치도 이용할 수 있다. 모든 환자에게 집에 가져 갈 약을 제공하면서 오심 및 구토의 예방과 치료에 관한 명확한 지침을 제시해야 한다.
3) UGT1A1 활성이 감소한 환자에서 이상사례 발생 위험 증가
Uridine diphosphate-glucuronosyl transferase 1A1 (UGT1A1)*28 대립유전자에 대한 동형접합 환자의 경우, 이 약 투여 시 잠재적으로 호중구 감소증, 열성 호중구 감소증 및 빈혈의 위험이 증가되어 있으며 다른 이상사례 발생 위험이 증가할 수 있다.
이 약을 투여받았으며 UGT1A1 유전자형 결과가 있는 환자 577명에서 호중구 감소증 및 빈혈의 발생률을 분석하였다. UGT1A1 *28 대립유전자의 동형접합 환자(n=70)에서, 3-4등급 호중구 감소증의 발생률은 57%였다. UGT1A1 *28 대립유전자의 이형접합 환자(n=246)에서, 3-4등급 호중구 감소증의 발생률은 47%였다. 야생형 대립유전자의 동형접합 환자(n=261)에서, 3-4등급 호중구 감소증의 발생률은 45%였다. UGT1A1 *28 대립유전자의 동형접합 환자(n=70)에서, 3-4등급 빈혈의 발생률은 24%였다. UGT1A1 *28 대립유전자의 이형접합 환자(n=246)에서, 3-4등급 빈혈의 발생률은 8%였다. 야생형 대립유전자의 동형접합 환자(n=261)에서, 3-4등급 빈혈의 발생률은 10%였다.
UGT1A1 활성이 저하된 것으로 알려진 환자의 경우, 이상사례에 대해 면밀히 모니터링한다. 감소된 UGT1A1 효소 활성을 시사하는 것일 수 있는 급성 조발성 또는 비정상적으로 심한 이상사례의 증거가 있는 환자에서는 관찰된 이상사례의 중증도에 근거하여 이 약 투여를 보류하거나 영구 중단하도록 한다.
4) 배태자 독성
작용기전에 근거하여, 임부에게 투여했을 때에 이 약은 최기형성 및/또는 배태아 사망을 유발할 수 있다. 이 약은 유전독성 성분인 SN-38을 함유하고 있으며 빠르게 분화하는 세포를 표적으로 삼는다. 임부 및 가임 여성에게는 태아에 대한 잠재적 위해성에 관하여 조언하도록 한다. 가임 여성에게는 이 약을 투여하는 동안과 최종 투여 후 6개월 동안 효과적인 피임법을 이용하도록 권고한다. 가임 여성 파트너가 있는 남성 환자에게는 이 약을 투여하는 동안과 최종 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임법을 이용하도록 권고한다.
5. 상호작용
UGT1A1 억제제
이 약을 UGT1A1 억제제와 함께 투여하면, SN-38에 대한 전신 노출의 잠재적 증가로 인해 이상사례 발생률이 증가할 수 있다. 이 약을 UGT1A1 억제제(예: 프로포폴, 케토코나졸, EGFR 티로신 키나아제 억제제)와 함께 투여하는 것은 피한다.
UGT1A1 유도제
UGT1A1 효소 유도제를 함께 투여받는 환자에서는 SN-38에 대한 노출이 상당히 감소할 수 있다. 이 약을 UGT1A1 유도제(예: 카르바마제핀, 페니토인, 리팜피신, 리토나비르, 티프라나비르)와 함께 투여하는 것은 피한다.
6. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
작용기전에 근거하여, 임부에게 투여했을 때에 이 약은 최기형성 및/또는 배태아 사망을 유발할 수 있다. 약물 관련 위해성에 대한 정보를 제공하는 데에 이용될 수 있는 임부에서의 자료는 없다. 이 약은 유전독성 성분인 SN-38을 함유하고 있으며 빠르게 분화하는 세포에 독성이 있다. 임부 및 가임 여성에게는 태아에 대한 잠재적 위해성에 관하여 조언하도록 한다.
근거자료
비임상시험 자료
이 약에 대해 수행된 생식 및 발생독성시험은 없었다.
2) 수유부
이 약 또는 SN-38이 인간의 모유에 존재하는지에 관한 정보, 모유 수유 영아에 미치는 영향이나 모유 생성에 미치는 영향에 관한 정보는 없다. 모유수유 영아에서 중대한 이상사례가 나타날 가능성이 있으므로, 여성에게는 이 약을 투여하는 동안과 최종 투여 후 1개월 동안 모유수유를 하지 않도록 조언한다.
3) 가임 여성 및 남성
배태자 독성
작용기전에 근거하여, 임부에게 투여했을 때에 이 약은 최기형성 및/또는 배태아 사망을 유발할 수 있다. 이 약은 유전독성 성분인 SN-38을 함유하고 있으며 빠르게 분화하는 세포를 표적으로 삼는다. 임부 및 가임 여성에게는 태아에 대한 잠재적 위해성에 관하여 고지하도록 한다.
임신검사
이 약 투여를 시작하기 전에 가임 여성의 임신 여부를 확인한다.
피임
여성
임신부에게 이 약을 투여할 경우 태아에게 위해를 유발할 수 있다. 가임 여성에게는 이 약을 투여하는 동안과 최종 투여 후 6개월 동안 효과적인 피임법을 이용하도록 권고한다.
남성
유전독성 가능성이 있으므로, 가임 여성 파트너가 있는 남성 환자에게는 이 약을 투여하는 동안과 최종 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임법을 이용하도록 권고한다.
불임
여성
비임상시험 결과에 근거할 때, 이 약은 가임 여성에서 수태능을 손상시킬 수 있다.
7. 청소년 및 소아에 대한 투여
청소년 및 소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
8. 고령자에 대한 투여
65세 이상 고령자에서 용량조절은 필요하지 않다. 다만 75세 이상 사용경험은 제한적이다.
9. 간장애 환자에 대한 투여
경증 간장애가 있는 환자에게 이 약을 투여할 때에 시작 용량의 조절은 요구되지 않는다.
혈청 빌리루빈이 1.5 ULN(Upper limit of normal)을 초과하는 간장애가 있는 환자, AST 또는 ALT가 3 ULN을 초과하는 간전이가 없는 환자, AST 또는 ALT가 5 ULN을 초과하는 간전이 환자에서는 투여해서는 안된다.
10. 신장애 환자에 대한 투여
경증 신장애가 있는 환자에게 이 약을 투여할 때에 시작 용량의 조절은 요구되지 않는다. 이 약은 중등증 신장애 또는 말기 신질환(CLcr 30 mL/min 이하) 환자에 대해 연구되지 않았다.
11. 과량투여시의 처치
임상시험에서, 계획된 용량인 최대 18 mg/kg(최대 권장 용량인 10 mg/kg의 약 1.8배)의 이 약을 투여하였다. 이러한 환자에서는 중증 호중구 감소증의 발생률이 더 높게 관찰되었다. 환자에서 과량투여가 발생한 경우, 절대 호중구 수 수치를 면밀히 살피고 환자가 발열, 오한 또는 기타 감염 징후를 경험하는지 여부를 살피도록 한다.
12. 운전 및 기계사용 능력에 미치는 영향
이 약은 운전 및 기계 사용 능력에 약간의 영향을 미친다 (예: 현기증, 피로)
13. 적용상의 주의
(1) 재구성
• 이 약은 세포독성 약물이 포함되어 있다.
• 적용 가능한 특별 취급 및 폐기 절차를 준수하도록 한다.
• 각 투여 주기의 시작 시에(또는 이전 투여 후에 환자의 체중이 10%를 초과하여 변화했다면 그보다 빈번하게) 환자의 체중에 따라 필요한 이 약 용량(mg)을 산출한다.
• 필요한 수의 바이알을 실온 상태가 되도록 둔다.
• 멸균 주사기를 이용하여, 0.9% 염화나트륨 주사액 20 mL를 각각의 바이알 내로 서서히 주입한다. 그에 따른 농도는 10 mg/mL가 될 것이다.
• 바이알을 조심스럽게 빙빙 돌리고 최대 15분 동안 용해되도록 한다. 흔들지 않는다. 용액 및 용기를 볼 수 있을 때마다, 투여 전에 이물질 및 변색 여부를 육안으로 확인해야 한다. 용액은 눈에 보이는 이물이 없어야 하고 투명하며 노란색이어야 한다. 혼탁하거나 변색된 경우, 재구성한 용액을 이용하지 않는다.
• 즉시 정맥주입용 희석용액으로 조제한다.
(2) 희석
• 환자의 체중에 따라 적절한 용량을 얻기 위해 필요한 이 약 재구성 용액의 필요한 양을 산출한다.
• 이 약의 농도 범위 1.1 mg/mL - 3.4 mg/mL의 적절한 용량을 전달하기 위해 주입 용액의 최종 부피를 결정한다 (총 부피는 500 mL를 초과하지 않아야 한다). 체중이 170 kg을 초과하는 환자의 경우, 총 계산된 용량을 500 mL 주입백 2개로 똑같이 나눈다. 총 용량을 전달하기 위해 이 약의 총 계산된 주입 시간에 걸쳐 주입백 2개를 순차적으로 주입한다.
• 다른 주입 기반 용액의 이용 시 재구성한 이 약 용액의 안정성이 확인되지 않았으므로, 0.9% 염화나트륨 주사액만 이용해야 한다. 염화 폴리비닐, 폴리프로필렌 또는 에틸렌/프로필렌 재질의 주입백을 이용한다.
• 재구성한 이 약 용액 부피의 0.9% 염화나트륨 주사액을 버린 후 재구성한 이 약을 추가한다.
• 주사기를 이용하여, 재구성한 이 약 용액의 계산된 양을 바이알에서 취한다. 바이알에 남아 있는 미사용 분량은 폐기한다.
• 거품 발생을 최소화하기 위해, 재구성한 이 약 용액의 계산된 양을 주입백 안에 서서히 주입한다. 내용물을 흔들지 않는다.
• 즉시 사용하지 않는 경우, 이 약 용액이 들어 있는 주입백은 2°C - 8°C에서 차광하여 최대 24시간 동안 냉장보관할 수 있다. 냉장보관 후에는 희석한 용액을 8시간(주입 시간 포함) 내에 최대 25°C의 실온에서 투여한다.
(3) 얼리거나 흔들지 않는다.
(4) 투여
• 이 약은 정맥 점적 주입으로 투여한다. 주입백을 차광보관한다. 투여가 완료될 때까지 환자에게 투여하는 중에는 주입백을 덮어야 한다. 주입 중에는 주입 튜브를 덮거나 차광 튜브를 사용할 필요는 없다.
• 주입 펌프를 이용할 수 있다.
• 다른 의약품과 함께 이 약을 혼합하거나 주입하지 않는다.
• 주입 완료 시, 0.9% 염화나트륨 주사액 20 mL를 이용하여 정맥주입 라인을 세척한다.
14. 보관 및 취급상의 주의사항
바이알은 재구성 시까지 차광보관하기 위해 원래의 상자에 담아 2°C - 8°C로 냉장고에 보관한다. 얼리지 않는다.
이 약은 세포독성 약물이 포함되어 있다. 적용 가능한 특별 취급 및 폐기 절차를 준수한다.
도움닥 등록일 : 2023-06-30 07:15:02
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