식약처 품목기준코드 : 202300823
이 약은 항암제 사용에 숙련된 전문의료인에 의해 투약 및 관리되어야 한다.
단독요법으로 투여 시 이 약의 권장 용량은 1.25 mg/kg(단, 100 kg 이상인 환자의 경우 최대 125 mg)이며 질병의 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 28일 주기로서 1일째, 8일째, 15일째에 30분에 걸쳐 정맥 내 주입한다.
펨브롤리주맙과의 병용요법으로 투여 시 이 약의 권장 용량은 1.25 mg/kg(단, 100 kg 이상인 환자의 경우 최대 125 mg)이며 질병의 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 21일 주기로서 1일째와 8일째에 30분에 걸쳐 정맥 내 주입한다. 펨브롤리주맙의 권장 용량에 대한 내용은 펨브롤리주맙 제품정보를 참고한다.
표 1. 이상사례 발생에 따른 권장 용량 감량 지침
용량 조절
표 2. 투여 보류, 감량 및 투여 중단 권고사항
*1등급은 경증, 2등급은 중등증, 3등급은 중증, 4등급은 생명을 위협하는 수준이다.
투여 방법
투여하기 전에 멸균 주사용수(Sterile Water for Injection, SWFI)로 조제한다. 조제된 용액을 멸균 5% 포도당(Dextrose) 주사액이나 0.9% 염화나트륨 주사액 또는 멸균 유산화 링거(Lactated Ringer's) 주사액을 함유하는 정맥 주입 백에 넣어 희석한다.
[의약품] 파드셉주30밀리그램(엔포투맙베도틴)
품목구분
의약품
제품명
파드셉주30밀리그램(엔포투맙베도틴)
업체명
한국아스텔라스제약(주)
품목구분
의약품 및 의약외품 수입업
품목분류
[04210]항악성종양제
주성분
엔포투맙베도틴
첨가제
총량 : 1바이알206.73밀리그램|성분명 : 엔포투맙베도틴|분량 : 30.0|단위 : 밀리그램|규격 : 별규|성분정보 : |비고 : (숙주 : CHOK1SV, 벡터 : Ha22-2(2,4)6.1. G1K.DGV Clone A5)
효능효과
국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 성인 환자의 1차 치료로서 펨브롤리주맙과의 병용요법
단독요법으로 이전에 PD-1 또는 PD-L1 억제제 및 백금기반 화학요법제의 치료 경험이 있는 국소진행성 또는 전이성 요로상피암 성인 환자의 치료
단독요법으로 이전에 PD-1 또는 PD-L1 억제제 및 백금기반 화학요법제의 치료 경험이 있는 국소진행성 또는 전이성 요로상피암 성인 환자의 치료
용법용량
이 약은 항암제 사용에 숙련된 전문의료인에 의해 투약 및 관리되어야 한다.
단독요법으로 투여 시 이 약의 권장 용량은 1.25 mg/kg(단, 100 kg 이상인 환자의 경우 최대 125 mg)이며 질병의 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 28일 주기로서 1일째, 8일째, 15일째에 30분에 걸쳐 정맥 내 주입한다.
펨브롤리주맙과의 병용요법으로 투여 시 이 약의 권장 용량은 1.25 mg/kg(단, 100 kg 이상인 환자의 경우 최대 125 mg)이며 질병의 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 21일 주기로서 1일째와 8일째에 30분에 걸쳐 정맥 내 주입한다. 펨브롤리주맙의 권장 용량에 대한 내용은 펨브롤리주맙 제품정보를 참고한다.
표 1. 이상사례 발생에 따른 권장 용량 감량 지침
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투여 용량 |
| 초회 용량 |
1.25 mg/kg, 최대 125 mg |
| 1차 감량 |
1.0 mg/kg, 최대 100 mg |
| 2차 감량 |
0.75 mg/kg, 최대 75 mg |
| 3차 감량 |
0.5 mg/kg, 최대 50 mg |
용량 조절
표 2. 투여 보류, 감량 및 투여 중단 권고사항
| 약물이상반응 |
중증도* |
용량 조절* |
| 피부 반응 |
2등급이 지속 또는 재발하는 경우 |
ㆍ 1등급 이하로 개선될 때까지 투여를 보류하는 것을 고려한다. ㆍ동일한 용량으로 치료를 재개하거나 한 수준 낮은 용량으로 감량을 고려한다(표 1 참조). |
| 2등급 악화 3등급 |
ㆍ 1등급 이하로 개선될 때까지 투여를 보류한다. ㆍ동일한 용량으로 치료를 재개하거나 한 수준 낮은 용량으로 감량을 고려한다(표 1 참조). |
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| 스티븐스-존슨 증후군(Stevens Johnson syndrome, SJS) 또는 독성 표피 괴사 용해(toxic epidermal necrolysis, TEN)가 의심 |
즉시 투여를 보류하고 진단 확진을 위해 전문의와 상담하도록 한다. |
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| SJS 또는 TEN 확진 4등급 또는 재발성 3등급 |
영구적으로 투여를 중단한다. |
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| 고혈당증 |
혈당이 13.9 mmol/L(>250 mg/dL)를 초과하는 경우 |
ㆍ상승한 혈당이 13.9 mmol/L(≤250 mg/dL) 이하로 개선될 때까지 투여를 보류한다. ㆍ동일한 용량으로 치료를 재개한다. |
| 말초 신경 병증 |
2등급 |
ㆍ 1등급 이하로 개선될 때까지 투여를 보류한다. ㆍ처음 발생한 경우, 동일한 용량으로 치료를 재개한다. ㆍ재발한 경우, 1등급 이하가 될 때까지 투여를 보류했다가 이후 한 수준 낮은 용량으로 감량하여 치료를 재개한다(표 1 참조). |
| 3등급 이상 |
영구적으로 투여를 중단한다. |
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| 폐염증/간질성 폐 질환(ILD) |
2등급 |
ㆍ 1등급 이하로 개선될 때까지 투여를 보류한다. ㆍ한 수준 낮은 용량으로 감량을 고려한다(표 1 참조). |
| 3등급 이상 |
영구적으로 투여를 중단한다. |
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| 혈액학적 독성 |
3등급 2등급 혈소판 감소증 |
ㆍ 1등급 이하로 개선될 때까지 투여를 보류한다. ㆍ동일한 용량으로 치료를 재개하거나 한 수준 낮은 용량으로 감량을 고려한다(표 1 참조). |
| 4등급 |
ㆍ 1등급 이하로 개선될 때까지 투여를 보류한다. ㆍ 한 수준 낮은 용량으로 감량을 고려한다(표 1 참조). |
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| 기타 비혈액학적 독성 |
3등급 |
ㆍ 1등급 이하로 개선될 때까지 투여를 보류한다. ㆍ동일한 용량으로 치료를 재개하거나 한 수준 낮은 용량으로 감량을 고려한다(표 1 참조). |
| 4등급 |
영구적으로 투여를 중단한다. |
*1등급은 경증, 2등급은 중등증, 3등급은 중증, 4등급은 생명을 위협하는 수준이다.
투여 방법
투여하기 전에 멸균 주사용수(Sterile Water for Injection, SWFI)로 조제한다. 조제된 용액을 멸균 5% 포도당(Dextrose) 주사액이나 0.9% 염화나트륨 주사액 또는 멸균 유산화 링거(Lactated Ringer's) 주사액을 함유하는 정맥 주입 백에 넣어 희석한다.
사용상의주의사항
1. 경고
1) 피부 반응
이 약은 스티븐스-존슨 증후군(Stevens Johnson syndrome, SJS) 또는 독성 표피 괴사 용해(toxic epidermal necrolysis, TEN)의 치명적 사례를 포함한 중증 피부 약물이상반응을 일으킬 수 있다. 피부 반응은 넥틴-4(Nectin-4)가 피부에서 발현되기 때문에 나타날 것으로 예상되는 표적 이상사례이다. 이 약의 투여 시 대부분 경증 내지 중등증의 반상 구진 발진인 피부 반응이 발생하였다. 피부 반응은 단독요법에 비해 이 약을 펨브롤리주맙과 병용 투여 시 더 높은 발생률로 발생하였다 (3. 약물이상반응 항 참조). 스티븐스-존슨 증후군(SJS) 혹은 독성 표피 괴사 용해(TEN)를 비롯해 치명적 결과를 동반한 중증 피부 약물이상반응 또한 대부분 이 약을 투여 받은 환자들의 첫 번째 치료 주기에서 발생하였다. 첫 치료주기부터 시작해 치료기간 내내 환자들을 모니터링하여 피부 반응 발생 여부를 확인한다. 경증 내지 중등증의 피부 반응에 대해서는 국소 코르티코스테로이드와 항히스타민제와 같은 적절한 치료제의 사용을 고려한다. 2등급 피부반응이 지속 또는 재발하는 경우 독성이 1등급 이하로 개선될 때까지 이 약의 투여를 보류하는 것을 고려한다. 2등급 피부반응의 악화 및 3등급 피부반응의 경우 1등급 이하로 개선될 때까지 투여를 보류한다. SJS 혹은 TEN이 의심되는 경우, 즉시 이 약의 투여를 보류하고 진단 확진을 위해 전문의와 상담하도록 한다. SJS 혹은 TEN이 확진되거나 4등급 또는 재발성 3등급 피부반응이 있는 경우에는 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다 (‘용법용량’ 항 참조).
2) 고혈당증
이 약으로 치료받은 환자에서, 기존의 당뇨병 병력과 관계없이, 사망례를 포함한 고혈당증 및 당뇨성 케톤산증(diabetic ketoacidosis, DKA)이 발생하였다. 고혈당증은 고혈당증의 병력이 있거나 체질량지수가 높은(30 kg/m2이상) 환자들에서 더 빈번하게 발생하였다. 기존에 당뇨병 또는 고혈당증이 있거나 발병 위험성이 있는 환자들에 대해서는 혈당 수치를 정기적으로 모니터링해야 한다. 혈당이 상승하면(13.9 mmol/L 초과; 250 mg/dL 초과), 상승한 혈당이 13.9 mmol/L 이하(≤250 mg/dL)로 개선될 때까지 투여를 보류한다(‘용법용량’ 항 참조).
3) 말초 신경 병증
이 약의 투여 시 3등급 이상의 반응을 포함하여, 주로 감각성의 말초 신경 병증이 발생하였다. 이 약의 투여를 보류하거나 감량 혹은 투여 중단이 필요할 수 있으므로, 말초 신경 병증이 새로 발생하거나 악화되는 증상에 대해 환자들을 모니터링해야 한다. 3등급 이상의 말초 신경 병증의 경우 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다(‘용법용량’ 항 참조).
4) 눈 장애
이 약으로 치료받은 환자에서 눈 장애가 발생하였는데, 대부분은 눈 건조였다. 중증(3등급)의 눈 장애는 단 3명(0.4%)에서 발생하였다. 눈 건조와 같은 눈 장애의 발생 여부를 모니터링해야 한다. 눈 건조의 예방을 위해 인공눈물의 사용을 고려하고, 눈 장애 증상이 해소되지 않거나 악화되면 안과 진료를 의뢰한다.
5) 주입 부위 혈관 외 유출(Infusion site extravasation)
이 약의 투여에 따른 혈관 외 유출 발생 시 피부 및 연조직 손상이 관찰되었다. 이 약의 치료를 시작하기 전에 정맥 접근이 양호한지 확인하고 투여 중 모니터링을 통해 주입 부위 혈관 외 유출 가능성을 확인한다. 혈관 외 유출이 발생하면, 주입을 중지하고 약물이상반응을 모니터링해야 한다.
6) 폐염증/ILD
이 약으로 치료받은 환자에서 중증, 생명을 위협하거나 치명적인 폐염증/ILD가 발생하였다. 중증 사례를 포함하여 폐염증/ILD는 단독요법에 비해 이 약을 펨브롤리주맙과 병용 투여 시 더 높은 발생률로 발생하였다 (3. 약물이상반응 항 참조). 저산소증, 기침, 호흡곤란 또는 방사선 검사 상 간질성 침윤과 같은 폐염증/ILD을 나타내는 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링해야 한다. 2등급 폐염증/ILD의 경우 이 약의 투여를 보류하고 용량 감소를 고려한다. 3등급 이상의 폐염증/ILD의 경우 이 약을 영구적으로 중단한다(‘용법용량’ 항 참조).
7) 배태자 독성
동물 시험 결과에 따르면 이 약은 태아에게 유해한 영향을 미칠 가능성이 있다(14. 전문가를 위한 정보 3) 비임상 정보 항 참조). 이 약의 치료를 받는 가임기 여성 환자들에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려야 한다. 가임 여성은 이 약의 치료기간 및 이 약의 마지막 투여 후 최소 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고하여야 한다. 가임 남성은 이 약의 치료기간 및 이 약의 마지막 투여 후 최소 4개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고하여야 한다(6. 임부 및 수유부에 대한 투여 항 참조).
2. 다음의 환자에는 투여하지 말 것
이 약 또는 이 약의 다른 구성성분에 대하여 과민 반응을 나타내는 환자.
3. 약물이상반응
1) 두 건의 1상 시험(EV-101, EV-102), 세 건의 2상 시험(EV-103, EV-201 및 EV-203) 및 한 건의 3상 시험(EV-301)에서 이 약 1.25 mg/kg의 1회 용량을 최소 한 번이라도 투여 받은 환자 793명을 대상으로 이 약의 단독요법에 대한 안전성이 평가되었다. 환자들은 중앙값 4.7개월(범위: 0.3 – 55.7개월) 동안 이 약에 노출되었다.
가장 흔한 이상사례는 탈모(47.7%), 식욕 감소(47.2%), 피로(46.8%), 설사(39.1%), 말초 감각 신경 병증(38.5%), 오심(37.8%), 소양증(33.4%), 미각 이상(30.4%), 빈혈(29.1%), 체중 감소(25.2%), 반상-구진 발진(23.6%), 건성 피부(21.8%), 구토(18.7%), 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가(17.0%), 고혈당증(14.9%), 눈 건조(12.7%), 알라닌 아미노 전이 효소 증가(12.7%), 발진(11.6%)이었다.
대상 환자들 중 45.8%에서 중대한 이상사례가 발생하였다. 가장 흔한(2% 이상) 중대한 약물이상반응은 설사(2.1%)와 고혈당증(2.1%)이었다. 환자들 중 20.9%에서 이 약의 영구 중단이 발생하였다. 투약 중단을 야기한 가장 흔한(2% 이상) 약물이상반응은 말초 감각 신경 병증(4.8%)이었다. 대상 환자들 중 62.4%에서는 투약 보류가 발생하였다. 그 중 가장 흔한(2% 이상) 약물이상반응은 말초 감각 신경 병증(14.8%), 피로(7.4%), 반상-구진 발진(4.0%), 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가(3.4%), 알라닌 아미노 전이 효소 증가(3.2%), 빈혈(3.2%), 고혈당증(3.2%), 중성구 수 감소(3.0%), 설사(2.8%), 발진(2.4%) 및 말초 운동 신경 병증(2.1%)이었다. 환자들 중 38.0%에서 용량 감량이 발생하였다. 용량 감량을 야기한 가장 흔한(2% 이상) 약물이상반응은 말초 감각 신경 병증(10.3%), 피로(5.3%), 반상-구진 발진(4.2%), 식욕 감소(2.1%)이었다.
한 건의 2상 시험(EV-103)과 한 건의 3상 시험(EV-302)에서 펨브롤리주맙과의 병용요법으로 이 약 1.25 mg/kg의 1회 용량을 최소 한 번이라도 투여 받은 환자 564명을 대상으로 펨브롤리주맙과의 병용요법 시 이 약에 대한 안전성이 평가되었다. 환자들은 중앙값 9.4개월(범위: 0.3 – 34.4개월) 동안 펨브롤리주맙과의 병용요법 시 이 약에 노출되었다.
펨브롤리주맙과의 병용요법 투여 시 이 약에 대한 가장 흔한 이상사례는 말초 감각 신경 병증(53.4%), 소양증(41.1%), 피로(40.4%), 설사(39.2%), 탈모(38.5%), 반상-구진 발진(36.0%), 체중 감소(36.0%), 식욕 감소(33.9%), 오심(28.4%), 빈혈(25.7%), 미각 이상(24.3%), 건성 피부(18.1%), 알라닌 아미노 전이 효소 증가(16.8%), 고혈당증(16.7%), 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가(15.4%), 눈 건조(14.4%), 구토(13.3%), 반상 발진(11.3%), 갑상선 저하증(10.5%) 및 중성구 감소증(10.1%)이었다.
중대한 이상사례는 환자의 49.8%에서 발생하였다. 가장 흔한 중대한 약물이상반응(2% 이상)은 설사(3.0%)와 폐염증(2.3%)이었다.
이 약의 중단은 환자의 35.8%에서 발생하였고, 투여 중단을 초래한 가장 흔한 약물이상반응(2% 이상)은 말초 감각 신경 병증(12.2%) 및 반상-구진 발진(2.0%)이었다.
환자들 중 72.0%에서 이 약의 투약 보류가 발생하였다. 투약 보류를 초래한 가장 흔한 약물이상반응(2% 이상)은 말초 감각 신경 병증(17.0%), 반상-구진 발진(6.9%), 설사(4.8%), 피로(3.7%), 폐염증(3.7%), 고혈당증(3.4%), 중성구 감소증(3.2%), 알라닌 아미노 전이 효소 증가(3.0%), 소양증(2.3%) 및 빈혈(2.0%)이었다.
환자들 중 42.4%에서 이 약의 용량 감량이 발생하였다. 용량 감량을 초래한 가장 흔한 약물이상반응(2% 이상)은 말초 감각 신경 병증(9.9%), 반상-구진 발진(6.4%), 피로(3.2%), 설사(2.3%) 및 중성구 감소증(2.1%)이었다.
2) 임상시험 중에 관찰된 약물이상반응들을 발생 빈도에 따라 나열하였다. 빈도는 다음 기준에 따라 정의하였다: 매우 흔하게(10% 이상); 흔하게(1% 이상 10% 미만); 흔하지 않게(0.1%이상 1% 미만); 드물게(0.01% 이상 0.1% 미만); 매우 드물게(0.01% 미만). 각 빈도 그룹에서, 약물이상반응은 중대성 감소 순으로 제시되어 있다.
표 3. 엔포투맙베도틴으로 치료받은 환자에서 약물이상반응, 통합 안전성 분석군*
*국제의약용어(MedDRA) v26.0의 대표용어(PT).
3) 특정 이상반응에 대한 설명
(1) 면역원성: 총 697명의 환자들을 대상으로 이 약 1.25 mg/kg에 대한 면역원성 검사가 진행되었다. 검사 결과 환자 16명이 베이스라인에서 항-치료제 항체(anti-therapeutic antibody, ATA)에 대해 양성으로 확인되었으며, 베이스라인에서 음성을 보인 환자들(N = 681) 중 총 24명(3.5%)이 베이스라인 이후 양성이었다. 총 490명이 이 약을 펨브롤리주맙과 병용 투여받은 후 이 약에 대한 면역원성 검사를 실시하였다. 24명이 ATA에 대해 베이스라인에서 양성으로 확인되었으며, 베이스라인에서 음성인 환자들(N=466) 중 총 14명(3.0%)이 베이스라인 후 양성으로 확인되었다. 치료 후 발생한 항-엔포투맙베도틴 항체 형성 발생률은 이 약을 단독요법으로 투여 후와 펨브롤리주맙과의 병용요법으로 투여 후 평가하였을 때 일관되게 나타났다. 이 약에 대한 항체를 가진 환자의 수가 제한되어 있기 때문에, 약동학, 약력학, 유효성과 안전성에 대한 면역원성의 잠재적 영향은 결론을 내릴 수 없다.
(2) 피부 반응: 이 약의 단독요법 임상시험에서, 이 약 1.25 mg/kg으로 치료를 받은 환자 793명 중 452명(57%)에서 피부 반응이 발생하였다. 중증(3등급 또는 4등급) 피부 반응은 108명(14%)의 환자들에게서 발생하였는데, 그 중 대다수는 반상-구진 발진, 구내염, 홍반성 발진, 발진, 약물 발진 등이었다. 중증 피부 반응이 발생하기까지 걸린 기간은0.1-8.2개월 범위였다 (중앙값 0.7개월). 중대한 피부반응은 34명(4.3%)의 환자들에서 나타났다. 투여 중단을 초래한 피부 반응은 3.2%이었다. 피부 반응을 경험하였고 소실 관련 데이터를 제공한 환자들(N=366) 중, 61%가 완전히 회복하였고, 24%는 부분 호전을 나타냈으며, 15%는 최종 평가 시점에 호전되지 않았다. 최종 평가 시 잔존 피부 반응을 보인 환자의 39% 중, 38%가 2등급 이상 사례를 경험하였다.
이 약과 펨브롤리주맙 병용요법에 대한 임상시험에서, 피부 반응은 564명 중 392명(70%)에서 발생하였고, 이러한 피부 반응은 대부분 반상-구진 발진, 반상 발진 및 구진 발진이었다. 중증(3등급 또는 4등급) 피부 반응은 97명(17%)에서 발생하였다 (3등급: 16%, 4등급: 1%). 중증 피부 반응이 발생하기까지 걸린 기간은 0.1~17.2개월 범위였다 (중앙값 1.7개월). 피부 반응을 경험하였고 소실 관련 데이터를 제공한 환자들(N=391) 중, 59%가 완전히 회복하였고, 30%는 부분 호전을 나타냈고, 10%는 최종 평가 시점에 호전되지 않았다. 최종 평가 시 잔존 피부 반응을 보인 환자의 41% 중, 27%가 2등급 이상 사례를 경험하였다.
(3) 고혈당증: 이 약의 단독요법 임상시험에서, 이 약 1.25 mg/kg으로 치료를 받은 환자 793명 중 133명(17%)에서 고혈당증이 발생하였다. 중증(3등급 또는 4등급) 고혈당증은 58명에서 발생하였다 (3등급: 6.6%, 4등급: 0.8%). 환자 2명이 치명적인 사례를 경험하였는데, 각각 고혈당증과 당뇨성 케톤산증이었다. 환자의 체질량 지수와 베이스라인 헤모글로빈 A1C 수치가 높을수록 3등급 또는 4등급 고혈당증의 발생률이 일관되게 증가하는 것으로 나타났다. 5% 환자는 인슐린 치료를 새로 시작하였고 0.6% 환자는 이 약의 투여를 중단하였다. 고혈당증이 발생하기까지 걸린 기간은 0-20.3개월이었다 (중앙값 0.5개월). 베이스라인에서 헤모글로빈 A1C수치가 8% 이상인 환자들은 임상시험에서 제외되었다. 고혈당증을 경험하였고 호전 관련 데이터[SE은1] [LN나2] 를 제공한 환자들(N=106) 중, 66%가 완전히 회복하였고, 19%는 부분 호전되었고, 15%는 최종 평가 시점에 호전되지 않았다. 최종 평가 시 잔존 고혈당증이 있는 환자의 34% 중, 64%가 2등급 이상 사례를 경험하였다.
(4) 말초 신경 병증: 이 약의 단독요법 임상시험에서, 이 약 1.25 mg/kg으로 치료를 받은 환자 793명 중 422명(53%)에서 말초 신경 병증이 발생하였다. 41명(5%)이 감각 신경 병증과 운동 신경 병증을 포함한 중증(3~4등급)의 말초 신경 병증을 경험하였다. 2등급 이상의 말초 신경 병증이 발생하기까지 걸린 기간은 0.1-20.2개월 범위였다 (중앙값 5.0개월). 이미 2등급 이상의 말초 신경 병증이 있었던 환자들은 임상시험에서 제외되었다. 6.7% 환자가 신경병증으로 투여중단하였다. 신경 병증을 경험하였고 소실 관련 데이터를 제공한 환자들(N=340) 중, 14%가 완전히 회복하였고, 46%는 부분 호전되었고, 41%는 최종 평가 시점에 호전되지 않았다. 최종 평가에서 잔존 신경 병증이 있는 환자의 86% 중, 51%가 2등급 이상 사례를 경험하였다.
(5) 눈 장애: 이 약의 단독요법 임상시험에서, 이 약 1.25 mg/kg으로 치료를 받은 환자 793명 중 239명(30%)이 눈 건조를 경험하였다. 눈 건조로 인해 12명(1.5%)의 환자가 치료를 일시 중단하였고 1명(0.1%) 환자가 치료를 영구적으로 중단하였다. 중증 (3등급) 눈 건조는 3명(0.4%)의 환자에서만 나타났다. 눈 건조의 발현 시간은 0~30.6개월 범위였다 (중앙값 1.7개월) (경고항 참조).
(6) 주입 부위 혈관 외 유출: 혈관 외 유출에 따른 피부 및 연조직 반응이 이 약 투여 후 관찰되었다. 793명의 환자 중 11명(1.4%)의 환자가 피부 및 연조직 반응을 경험했으며 2명(0.3%)은 3-4등급 반응을 경험했다. 반응은 지연될 수 있다. 홍반, 종창, 체온 상승, 통증은 혈관 외 유출 후 2-7일까지 악화되었고 최고조에 달한 후 1-4주 내에 해소되었다. 2명(0.3%)의 환자에서 이차 연조직염, 물집 또는 박탈과 함께 혈관 외 유출 반응이 발생했다(경고항 참조).
(7) 폐염증/ILD: 이 약의 단독요법 임상시험에서, 이 약 1.25 mg/kg으로 치료를 받은 환자 793명 중 17명(2.1%)의 환자에서 폐염증이 발생했고 5명(0.6%)의 환자에서 ILD가 발생했다. 환자의 1% 미만이 중증(3등급 또는 4등급) 폐염증 또는 ILD를 경험했다 (3등급: 0.5%, 4등급: 0.3%). 폐염증 또는 ILD가 발생하기까지 걸린 시간은 0.6~6.0개월 범위였다 (중앙값 2.7개월).
이 약과 펨브롤리주맙 병용요법에 대한 임상시험에서, 폐염증은 564명 중 41명(7%)에서 발생하였고 ILD는 5명(1%)에서 발생하였다. 중증(3등급 또는 4등급) 폐염증은 11명에서 발생하였고 (3등급: 1.6%, 4등급: 0.4%), ILD는 4명(3등급: 0.7%)에서 발생하였다. 1명의 환자가 치명적인 폐염증 사례를 경험하였다. 폐염증 또는 ILD가 발생하기까지 걸린 기간은 0.3~26.2개월 범위였다 (중앙값 4.0개월) (경고항 참조).
4) 시판 후 안전성 자료
외국에서 시판 후 수집된 안전성 자료에서 다음의 약물이상반응이 확인되었다.
- 혈액 및 림프계 장애: 중성구 감소증, 발열성 중성구 감소증, 중성구 수 감소
- 호흡기, 흉곽 및 종격 장애: 폐염증(단독요법으로 투여 시), 간질성 폐 질환
- 피부 및 피하 조직 장애: 독성 표피 괴사 용해, 스티븐스-존슨 증후군, 표피 괴사, 약물-관련 대칭성 피부 스침 및 굴측 피진
4. 일반적 주의
1) 운전 및 기계 조작에 미치는 영향
이 약이 운전 및 기계 조작 능력에 미치는 영향에 대해서는 연구된 바 없다.
5. 상호작용
이 약에 대한 공식적인 약물-약물 상호작용 연구는 실시된 바 없다. 비결합 미세소관 분열제 모노메틸아우리스타틴 E(Microtubule-disrupting agent Monomethyl Auristatin E, MMAE)의 약물-약물 상호작용 가능성을 예측하기 위해 생리학적 기반의 약동학 모델이 사용되었다.
1) CYP3A4 억제제: 이 약을 강력한 CYP3A4 억제제와 병용하면 비결합 MMAE의 노출이 증가하는 결과가 나타날 수 있다. 강력한 CYP3A4 억제제(예: 보세프레비르, 클래리스로마이신, 코비시스타트, 인디나비르, 이트라코나졸, 네파조돈, 넬피나비어, 포사코나졸, 리토나비르, 사퀴나비르, 텔라프레비르, 텔리트로마이신, 보리코나졸)와 이 약을 병용하는 경우에는 약물이상반응을 면밀히 모니터링하도록 한다.
이 약을 케토코나졸(P-당단백질(P-gp) 억제제이면서 강력한 CYP3A4 억제제)과 병용하면 항체-약물 복합체(antibody-drug conjugate, ADC) 노출량의 변화 없이 비결합 MMAE의 Cmax가 15% 증가하고 AUC가 38% 증가할 것으로 예측된다. 비결합 MMAE의 노출 증가로 인해 독성의 중증도 또는 빈도가 증가할 수 있다.
2) 강력한 CYP3A4 유도제: 이 약을 강력한 CYP3A4 유도제(예: 리팜피신, 카르바마제핀, 페노바르비탈, 페니토인, 세인트 존스 워트[Hypericum perforatum])와 병용하면 비결합 MMAE의 노출을 감소시킬 수 있다. 이 약을 리팜피신(P-gp 유도제이면서 강력한 CYP3A4 유도제)과 병용하면 ADC 노출량의 변화 없이 비결합 MMAE의 Cmax가 28% 감소하고 AUC가 53% 감소할 것으로 예측된다.
3) 이 약의 다른 약물에 대한 영향
이 약의 병용투여는 미다졸람(민감한 CYP3A4 기질)이나 디곡신(P-gp 기질)의 노출량에 영향을 주지 않을 것으로 예상된다. 사람 간 마이크로솜을 이용한 In vitro연구에 따르면, 비결합 MMAE는 CYP3A4/5를 억제하지만 다른 CYP450 isoform을 억제하지는 않는다. 비결합 MMAE는 사람 간세포에서 주요 CYP450 효소들을 유도하지 않은 것으로 나타났다.
In vitro 연구에 따르면, 비결합 MMAE는 유출 운반체인 P-gp의 억제제가 아니라 기질이다. In vitro 연구를 통해 비결합 MMAE가 유방암 내성 단백질(BCRP), 다약제 내성 관련 단백질 2(MRP2), 유기 음이온 운반 폴리펩티드 1B1 또는 1B3(OATP1B1 또는 OATP1B3), 유기 양이온 운반체 2(OCT2), 유기 음이온 운반체 1 또는 3(OAT1 또는 OAT3) 등의 기질이 아닌 것으로 확인되었다. 또한 비결합 MMAE는 임상적으로 관련된 농도에서 담즙산염 배출 펌프(BSEP), P-gp, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 등의 억제제로 작용하지 않았다.
6. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임신
동물 시험 결과에 따르면 이 약은 태아에게 유해한 영향을 미칠 가능성이 있다. 암컷 랫드에 대한 배‧태자 발생 연구들에서 이 약(2 또는 5 mg/kg/dose; 각각 사람 Cmax의 1배와 3배)의 정맥 내 투여 시 생존 가능 태자의 수와 산자수가 감소하고 조기 흡수(early resorptions)가 증가하는 것으로 나타났다. 따라서 이 약의 치료를 받는 가임기 여성 환자들에게 투약을 권고하지 않으며 효과적인 피임을 권장한다.
2) 수유
모유 내 이 약의 유무, 모유 수유중인 아이나 모유 생성에 미치는 영향에 관한 정보는 없다. 이 약의 치료기간 및 이 약의 마지막 투여 후 최소 6개월 동안은 수유를 하지 않는 것이 권장된다.
3) 수태능
이 약을 임상적으로 권장되는 용량에서 사람의 전신 노출량과 거의 동일한 전신 노출량으로 랫드에 반복 투여하였을 때, 랫드에서 고환 독성이 관찰되었다. 이 약이 사람의 수태능에 미치는 영향에 관한 자료는 없다.
4) 임신 검사
가임기 여성은 이 약의 치료를 개시하기 전 7일 이내에 임신 검사가 권고된다.
5) 피임
가임 여성은 이 약의 치료기간 및 이 약의 마지막 투여 후 최소 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고하여야 한다. 가임 남성은 이 약의 치료기간 및 이 약의 마지막 투여 후 최소 4개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고하여야 한다.
7. 소아에 대한 투여
소아 환자들에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.
8. 고령자에 대한 투여
65세 이상의 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다.
9. 신장애 환자에 대한 투여
경증, 중등증 혹은 중증의 신장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약은 말기 신장애(CrCL <15 mL/min) 환자를 대상으로 연구된 바 없다. 따라서 말기 신장애 환자는 투여를 권장하지 않는다.
10. 간장애 환자에 대한 투여
경증의 간장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약은 중등증 간장애 환자 중 제한된 수의 환자(n=3)를 대상으로만 연구되었으며 중증 간장애(총 빌리루빈 > 1.5 x ULN 및 AST 모두) 환자들을 대상으로는 연구된 바 없다. 따라서 중등증 및 중증 간장애 환자는 투여를 권장하지 않는다.
11. 과량 투여시의 처치
이 약의 과량 투여에 대해 알려진 해독제는 없다. 과량 투여된 경우, 환자가 약물이상반응을 보이는지 면밀하게 모니터링하고 3.6일(ADC)과 2.6 일(MMAE)의 반감기를 고려하여 적절한 지지요법을 시행해야 한다.
12. 적용상의 주의
1) 단회 투여 바이알의 조제
(1) 항암제의 올바른 취급 및 폐기를 위한 절차를 따른다.
(2) 투약액의 조제 및 희석 시 적절한 무균 기법을 사용한다.
(3) 환자의 체중을 기준으로 권장 용량을 계산하여 필요한 바이알의 수와 함량(20 mg 또는 30 mg)을 결정한다.
(4) 각 바이알의 약물을 아래와 같이 조제한다. 가능하면 멸균 주사용수를 동결건조 분말 위에 직접 떨어뜨리지 말고 바이알의 벽을 따라 흘러 들어가게 한다:
A. 20 mg 바이알: 멸균 주사용수 2.3 mL를 가하여 이 약 10 mg/mL을 만든다.
B. 30 mg 바이알: 멸균 주사용수 3.3 mL를 가하여 이 약 10 mg/mL을 만든다.
(5) 약물이 완전히 용해될 때까지 바이알을 천천히 돌려가며 섞는다. 조제된 바이알을 1분 이상 방치하여 기포가 사라지게 한다. 흔들어 섞지 말 것. 바이알은 조제 시간을 포함하여, 상온에 두는 시간을 10분 이내로 한다. 직사광선에 노출하지 말 것.
(6) 용액을 육안으로 검사하여 이물 및 변색 여부를 확인한다. 조제된 용액은 무색 내지 미황색이고 투명하거나 약간의 유백색을 띄며 눈에 보이는 입자가 없어야 한다. 육안 검사에서 이물이나 변색이 확인된 용액의 바이알은 폐기한다.
(7) 계산된 용량에 따라 바이알의 조제 용액을 즉시 주입용 백에 넣어야 한다. 본 제품은 보존제를 함유하지 않는다. 조제 용액은 즉시 사용하는 것을 권장한다. 조제 후 즉시 사용하지 않을 경우, 바이알을 2~8°C에서 최대 24시간 동안 냉장 보관할 수 있다. 냉동 보관하지 말 것. 조제된 용액이 담긴 미사용 바이알은 권장 보관기간이 지나면 폐기한다.
2) 주입용 백에서 희석
(1) 계산된 용량의 조제 용액을 바이알에서 취하여 주입용 백으로 옮긴다.
(2) 이 약을 5% 포도당(Dextrose) 주사액이나 0.9% 염화나트륨 주사액 혹은 유산화 링거(Lactated Ringer’s) 주사액으로 희석한다. 주입용 백의 크기는 충분한 희석액을 가하여 이 약의 최종 농도를 0.3 mg/mL에서 4 mg/mL로 만들 수 있을 만큼 커야 한다.
(3) 주입용 백을 조심스럽게 뒤집어서 희석 상태의 용액을 혼합한다. 백을 흔들지 말 것. 주입용 백은 희석 시간을 포함하여, 상온에 두는 시간을 20분 이내로 한다. 직사광선에 노출하지 말 것.
(4) 사용 전에 주입용 백을 육안으로 검사하여 이물이나 변색이 있는지 확인한다. 희석한 용액은 무색 내지 미황색이고 투명하거나 약간의 유백색을 띄며 눈에 보이는 입자가 없어야 한다. 이물이나 변색이 확인된 주입용 백은 사용하지 말 것.
(5) 바이알에 남은 미사용 약액은 폐기한다.
(6) 희석한 용액은 즉시 사용할 것을 권장한다. 준비된 주입용 백은 2~8°C에서 냉장 보관하되 주입 시간을 포함하여 16시간을 넘기지 않아야 한다. 냉동 보관하지 말 것. 희석 과정이 완료된 후, 주입용 백은 상온에 두는 시간을 4시간 이내로 한다.
⦁ 이 약의 희석된 투여 용액은 폴리염화비닐(PVC), 에틸비닐 아세테이트, 폴리프로필렌(PP)과 같은 폴리올레핀으로 구성된 정맥 주입(IV) 백 또는 폴리에틸렌(PE), 글리콜 변성 폴리에틸렌 테레프탈레이트로 구성된 IV 병과 호환되며, 가소제(비스(2-에틸헥실) 프탈레이트(DEHP) 또는 트리스(2-에틸헥실) 트리멜리테이트(TOTM))를 함유한 PVC, PE와 폴리에테르설폰, 폴리비닐리덴 디플루오라이드 또는 혼합 셀룰로오스 에스테르로 구성된 필터 멤브레인(공극 크기: 0.2-1.2 μm)을 포함한 주입 세트와 호환된다.
3) 투여
(1) 주사액을 즉시 주입 라인을 통해 30분에 걸쳐 정맥 투여한다. 급속 또는 대량 정맥 주입(IV push 또는 bolus) 방식으로 투여하지 말 것.
(2) 동일한 주입 라인을 통해 다른 약물들을 동시에 투여하지 말 것.
13. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 동결을 피하여 2 ~ 8 ºC 에서 보관할 것.
2) 동일한 주입 라인을 통해 다른 약물들을 병용 투여하지 말 것.
3) 조제 시 바이알을 흔들지 말 것. 주입용 백을 흔들지 말 것.
1) 피부 반응
이 약은 스티븐스-존슨 증후군(Stevens Johnson syndrome, SJS) 또는 독성 표피 괴사 용해(toxic epidermal necrolysis, TEN)의 치명적 사례를 포함한 중증 피부 약물이상반응을 일으킬 수 있다. 피부 반응은 넥틴-4(Nectin-4)가 피부에서 발현되기 때문에 나타날 것으로 예상되는 표적 이상사례이다. 이 약의 투여 시 대부분 경증 내지 중등증의 반상 구진 발진인 피부 반응이 발생하였다. 피부 반응은 단독요법에 비해 이 약을 펨브롤리주맙과 병용 투여 시 더 높은 발생률로 발생하였다 (3. 약물이상반응 항 참조). 스티븐스-존슨 증후군(SJS) 혹은 독성 표피 괴사 용해(TEN)를 비롯해 치명적 결과를 동반한 중증 피부 약물이상반응 또한 대부분 이 약을 투여 받은 환자들의 첫 번째 치료 주기에서 발생하였다. 첫 치료주기부터 시작해 치료기간 내내 환자들을 모니터링하여 피부 반응 발생 여부를 확인한다. 경증 내지 중등증의 피부 반응에 대해서는 국소 코르티코스테로이드와 항히스타민제와 같은 적절한 치료제의 사용을 고려한다. 2등급 피부반응이 지속 또는 재발하는 경우 독성이 1등급 이하로 개선될 때까지 이 약의 투여를 보류하는 것을 고려한다. 2등급 피부반응의 악화 및 3등급 피부반응의 경우 1등급 이하로 개선될 때까지 투여를 보류한다. SJS 혹은 TEN이 의심되는 경우, 즉시 이 약의 투여를 보류하고 진단 확진을 위해 전문의와 상담하도록 한다. SJS 혹은 TEN이 확진되거나 4등급 또는 재발성 3등급 피부반응이 있는 경우에는 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다 (‘용법용량’ 항 참조).
2) 고혈당증
이 약으로 치료받은 환자에서, 기존의 당뇨병 병력과 관계없이, 사망례를 포함한 고혈당증 및 당뇨성 케톤산증(diabetic ketoacidosis, DKA)이 발생하였다. 고혈당증은 고혈당증의 병력이 있거나 체질량지수가 높은(30 kg/m2이상) 환자들에서 더 빈번하게 발생하였다. 기존에 당뇨병 또는 고혈당증이 있거나 발병 위험성이 있는 환자들에 대해서는 혈당 수치를 정기적으로 모니터링해야 한다. 혈당이 상승하면(13.9 mmol/L 초과; 250 mg/dL 초과), 상승한 혈당이 13.9 mmol/L 이하(≤250 mg/dL)로 개선될 때까지 투여를 보류한다(‘용법용량’ 항 참조).
3) 말초 신경 병증
이 약의 투여 시 3등급 이상의 반응을 포함하여, 주로 감각성의 말초 신경 병증이 발생하였다. 이 약의 투여를 보류하거나 감량 혹은 투여 중단이 필요할 수 있으므로, 말초 신경 병증이 새로 발생하거나 악화되는 증상에 대해 환자들을 모니터링해야 한다. 3등급 이상의 말초 신경 병증의 경우 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다(‘용법용량’ 항 참조).
4) 눈 장애
이 약으로 치료받은 환자에서 눈 장애가 발생하였는데, 대부분은 눈 건조였다. 중증(3등급)의 눈 장애는 단 3명(0.4%)에서 발생하였다. 눈 건조와 같은 눈 장애의 발생 여부를 모니터링해야 한다. 눈 건조의 예방을 위해 인공눈물의 사용을 고려하고, 눈 장애 증상이 해소되지 않거나 악화되면 안과 진료를 의뢰한다.
5) 주입 부위 혈관 외 유출(Infusion site extravasation)
이 약의 투여에 따른 혈관 외 유출 발생 시 피부 및 연조직 손상이 관찰되었다. 이 약의 치료를 시작하기 전에 정맥 접근이 양호한지 확인하고 투여 중 모니터링을 통해 주입 부위 혈관 외 유출 가능성을 확인한다. 혈관 외 유출이 발생하면, 주입을 중지하고 약물이상반응을 모니터링해야 한다.
6) 폐염증/ILD
이 약으로 치료받은 환자에서 중증, 생명을 위협하거나 치명적인 폐염증/ILD가 발생하였다. 중증 사례를 포함하여 폐염증/ILD는 단독요법에 비해 이 약을 펨브롤리주맙과 병용 투여 시 더 높은 발생률로 발생하였다 (3. 약물이상반응 항 참조). 저산소증, 기침, 호흡곤란 또는 방사선 검사 상 간질성 침윤과 같은 폐염증/ILD을 나타내는 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링해야 한다. 2등급 폐염증/ILD의 경우 이 약의 투여를 보류하고 용량 감소를 고려한다. 3등급 이상의 폐염증/ILD의 경우 이 약을 영구적으로 중단한다(‘용법용량’ 항 참조).
7) 배태자 독성
동물 시험 결과에 따르면 이 약은 태아에게 유해한 영향을 미칠 가능성이 있다(14. 전문가를 위한 정보 3) 비임상 정보 항 참조). 이 약의 치료를 받는 가임기 여성 환자들에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려야 한다. 가임 여성은 이 약의 치료기간 및 이 약의 마지막 투여 후 최소 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고하여야 한다. 가임 남성은 이 약의 치료기간 및 이 약의 마지막 투여 후 최소 4개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고하여야 한다(6. 임부 및 수유부에 대한 투여 항 참조).
2. 다음의 환자에는 투여하지 말 것
이 약 또는 이 약의 다른 구성성분에 대하여 과민 반응을 나타내는 환자.
3. 약물이상반응
1) 두 건의 1상 시험(EV-101, EV-102), 세 건의 2상 시험(EV-103, EV-201 및 EV-203) 및 한 건의 3상 시험(EV-301)에서 이 약 1.25 mg/kg의 1회 용량을 최소 한 번이라도 투여 받은 환자 793명을 대상으로 이 약의 단독요법에 대한 안전성이 평가되었다. 환자들은 중앙값 4.7개월(범위: 0.3 – 55.7개월) 동안 이 약에 노출되었다.
가장 흔한 이상사례는 탈모(47.7%), 식욕 감소(47.2%), 피로(46.8%), 설사(39.1%), 말초 감각 신경 병증(38.5%), 오심(37.8%), 소양증(33.4%), 미각 이상(30.4%), 빈혈(29.1%), 체중 감소(25.2%), 반상-구진 발진(23.6%), 건성 피부(21.8%), 구토(18.7%), 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가(17.0%), 고혈당증(14.9%), 눈 건조(12.7%), 알라닌 아미노 전이 효소 증가(12.7%), 발진(11.6%)이었다.
대상 환자들 중 45.8%에서 중대한 이상사례가 발생하였다. 가장 흔한(2% 이상) 중대한 약물이상반응은 설사(2.1%)와 고혈당증(2.1%)이었다. 환자들 중 20.9%에서 이 약의 영구 중단이 발생하였다. 투약 중단을 야기한 가장 흔한(2% 이상) 약물이상반응은 말초 감각 신경 병증(4.8%)이었다. 대상 환자들 중 62.4%에서는 투약 보류가 발생하였다. 그 중 가장 흔한(2% 이상) 약물이상반응은 말초 감각 신경 병증(14.8%), 피로(7.4%), 반상-구진 발진(4.0%), 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가(3.4%), 알라닌 아미노 전이 효소 증가(3.2%), 빈혈(3.2%), 고혈당증(3.2%), 중성구 수 감소(3.0%), 설사(2.8%), 발진(2.4%) 및 말초 운동 신경 병증(2.1%)이었다. 환자들 중 38.0%에서 용량 감량이 발생하였다. 용량 감량을 야기한 가장 흔한(2% 이상) 약물이상반응은 말초 감각 신경 병증(10.3%), 피로(5.3%), 반상-구진 발진(4.2%), 식욕 감소(2.1%)이었다.
한 건의 2상 시험(EV-103)과 한 건의 3상 시험(EV-302)에서 펨브롤리주맙과의 병용요법으로 이 약 1.25 mg/kg의 1회 용량을 최소 한 번이라도 투여 받은 환자 564명을 대상으로 펨브롤리주맙과의 병용요법 시 이 약에 대한 안전성이 평가되었다. 환자들은 중앙값 9.4개월(범위: 0.3 – 34.4개월) 동안 펨브롤리주맙과의 병용요법 시 이 약에 노출되었다.
펨브롤리주맙과의 병용요법 투여 시 이 약에 대한 가장 흔한 이상사례는 말초 감각 신경 병증(53.4%), 소양증(41.1%), 피로(40.4%), 설사(39.2%), 탈모(38.5%), 반상-구진 발진(36.0%), 체중 감소(36.0%), 식욕 감소(33.9%), 오심(28.4%), 빈혈(25.7%), 미각 이상(24.3%), 건성 피부(18.1%), 알라닌 아미노 전이 효소 증가(16.8%), 고혈당증(16.7%), 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가(15.4%), 눈 건조(14.4%), 구토(13.3%), 반상 발진(11.3%), 갑상선 저하증(10.5%) 및 중성구 감소증(10.1%)이었다.
중대한 이상사례는 환자의 49.8%에서 발생하였다. 가장 흔한 중대한 약물이상반응(2% 이상)은 설사(3.0%)와 폐염증(2.3%)이었다.
이 약의 중단은 환자의 35.8%에서 발생하였고, 투여 중단을 초래한 가장 흔한 약물이상반응(2% 이상)은 말초 감각 신경 병증(12.2%) 및 반상-구진 발진(2.0%)이었다.
환자들 중 72.0%에서 이 약의 투약 보류가 발생하였다. 투약 보류를 초래한 가장 흔한 약물이상반응(2% 이상)은 말초 감각 신경 병증(17.0%), 반상-구진 발진(6.9%), 설사(4.8%), 피로(3.7%), 폐염증(3.7%), 고혈당증(3.4%), 중성구 감소증(3.2%), 알라닌 아미노 전이 효소 증가(3.0%), 소양증(2.3%) 및 빈혈(2.0%)이었다.
환자들 중 42.4%에서 이 약의 용량 감량이 발생하였다. 용량 감량을 초래한 가장 흔한 약물이상반응(2% 이상)은 말초 감각 신경 병증(9.9%), 반상-구진 발진(6.4%), 피로(3.2%), 설사(2.3%) 및 중성구 감소증(2.1%)이었다.
2) 임상시험 중에 관찰된 약물이상반응들을 발생 빈도에 따라 나열하였다. 빈도는 다음 기준에 따라 정의하였다: 매우 흔하게(10% 이상); 흔하게(1% 이상 10% 미만); 흔하지 않게(0.1%이상 1% 미만); 드물게(0.01% 이상 0.1% 미만); 매우 드물게(0.01% 미만). 각 빈도 그룹에서, 약물이상반응은 중대성 감소 순으로 제시되어 있다.
표 3. 엔포투맙베도틴으로 치료받은 환자에서 약물이상반응, 통합 안전성 분석군*
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단독요법* |
펨브롤리주맙과의 병용요법 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
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| 매우 흔하게 |
빈혈 |
빈혈 |
| 각종 내분비 장애 |
||
| 매우 흔하게 |
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갑상선 저하증 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
||
| 흔하게 |
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폐염증 |
| 각종 위장관 장애 |
||
| 매우 흔하게 |
설사, 구토, 오심 |
설사, 구토, 오심 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
||
| 매우 흔하게 |
피로 |
피로 |
| 흔하게 |
주입 부위 혈관 외 유출 |
주입 부위 혈관 외 유출 |
| 대사 및 영양 장애 |
||
| 매우 흔하게 |
고혈당증, 식욕 감소 |
고혈당증, 식욕 감소 |
| 각종 신경계 장애 |
||
| 매우 흔하게 |
말초 감각 신경 병증, 미각 이상 |
말초 감각 신경 병증, 미각 이상 |
| 흔하게 |
말초 신경 병증, 운동 말초 신경 병증, 감각 운동 말초 신경 병증, 지각 이상, 감각 저하, 보행 장애, 근육 쇠약 |
운동 말초 신경 병증, 감각 운동 말초 신경 병증, 지각 이상, 감각 저하, 보행 장애, 근육 쇠약 |
| 흔하지 않게 |
탈수초 다발 신경증, 다발 신경증, 신경 독성, 운동 기능 이상, 이상 감각, 근육 위축, 신경통, 종아리 신경 마비, 감각 소실, 피부 작열감, 작열감 |
신경 독성, 이상 감각, 중증 근육 무력증, 신경통, 종아리 신경 마비, 피부 작열감 |
| 각종 눈 장애 |
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| 매우 흔하게 |
눈 건조 |
눈 건조 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
||
| 매우 흔하게 |
탈모, 소양증, 발진, 반상-구진 발진, 건성 피부 |
탈모, 소양증, 반상-구진 발진, 건성 피부, 반상 발진 |
| 흔하게 |
약물 발진, 피부 탈락, 결막염, 수포성 피부염, 수포, 구내염, 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군, 습진, 홍반, 홍반성 발진, 반상 발진, 구진 발진, 소양성 발진, 소수포성 발진 |
발진, 피부 탈락, 결막염, 수포성 피부염, 수포, 구내염, 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군, 습진, 홍반, 홍반성 발진, 구진 발진, 소양성 발진, 소수포성 발진, 다형성 홍반, 피부염 |
| 흔하지 않게 |
전신 탈락 피부염, 다형성 홍반, 탈락성 발진, 유사 천포창, 반상 소수포성 발진, 피부염, 알레르기성 피부염, 접촉 피부염, 간찰진, 피부 자극, 울혈 피부염, 혈액 수포 |
약물 발진, 전신 탈락 피부염, 탈락성 발진, 유사 천포창, 접촉 피부염, 간찰진, 피부 자극, 울혈 피부염 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
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| 흔하게 |
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근육염 |
| 임상 검사 |
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| 매우 흔하게 |
알라닌 아미노 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 체중 감소 |
알라닌 아미노 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 체중 감소 |
| 흔하게 |
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리파아제 증가 |
*국제의약용어(MedDRA) v26.0의 대표용어(PT).
3) 특정 이상반응에 대한 설명
(1) 면역원성: 총 697명의 환자들을 대상으로 이 약 1.25 mg/kg에 대한 면역원성 검사가 진행되었다. 검사 결과 환자 16명이 베이스라인에서 항-치료제 항체(anti-therapeutic antibody, ATA)에 대해 양성으로 확인되었으며, 베이스라인에서 음성을 보인 환자들(N = 681) 중 총 24명(3.5%)이 베이스라인 이후 양성이었다. 총 490명이 이 약을 펨브롤리주맙과 병용 투여받은 후 이 약에 대한 면역원성 검사를 실시하였다. 24명이 ATA에 대해 베이스라인에서 양성으로 확인되었으며, 베이스라인에서 음성인 환자들(N=466) 중 총 14명(3.0%)이 베이스라인 후 양성으로 확인되었다. 치료 후 발생한 항-엔포투맙베도틴 항체 형성 발생률은 이 약을 단독요법으로 투여 후와 펨브롤리주맙과의 병용요법으로 투여 후 평가하였을 때 일관되게 나타났다. 이 약에 대한 항체를 가진 환자의 수가 제한되어 있기 때문에, 약동학, 약력학, 유효성과 안전성에 대한 면역원성의 잠재적 영향은 결론을 내릴 수 없다.
(2) 피부 반응: 이 약의 단독요법 임상시험에서, 이 약 1.25 mg/kg으로 치료를 받은 환자 793명 중 452명(57%)에서 피부 반응이 발생하였다. 중증(3등급 또는 4등급) 피부 반응은 108명(14%)의 환자들에게서 발생하였는데, 그 중 대다수는 반상-구진 발진, 구내염, 홍반성 발진, 발진, 약물 발진 등이었다. 중증 피부 반응이 발생하기까지 걸린 기간은0.1-8.2개월 범위였다 (중앙값 0.7개월). 중대한 피부반응은 34명(4.3%)의 환자들에서 나타났다. 투여 중단을 초래한 피부 반응은 3.2%이었다. 피부 반응을 경험하였고 소실 관련 데이터를 제공한 환자들(N=366) 중, 61%가 완전히 회복하였고, 24%는 부분 호전을 나타냈으며, 15%는 최종 평가 시점에 호전되지 않았다. 최종 평가 시 잔존 피부 반응을 보인 환자의 39% 중, 38%가 2등급 이상 사례를 경험하였다.
이 약과 펨브롤리주맙 병용요법에 대한 임상시험에서, 피부 반응은 564명 중 392명(70%)에서 발생하였고, 이러한 피부 반응은 대부분 반상-구진 발진, 반상 발진 및 구진 발진이었다. 중증(3등급 또는 4등급) 피부 반응은 97명(17%)에서 발생하였다 (3등급: 16%, 4등급: 1%). 중증 피부 반응이 발생하기까지 걸린 기간은 0.1~17.2개월 범위였다 (중앙값 1.7개월). 피부 반응을 경험하였고 소실 관련 데이터를 제공한 환자들(N=391) 중, 59%가 완전히 회복하였고, 30%는 부분 호전을 나타냈고, 10%는 최종 평가 시점에 호전되지 않았다. 최종 평가 시 잔존 피부 반응을 보인 환자의 41% 중, 27%가 2등급 이상 사례를 경험하였다.
(3) 고혈당증: 이 약의 단독요법 임상시험에서, 이 약 1.25 mg/kg으로 치료를 받은 환자 793명 중 133명(17%)에서 고혈당증이 발생하였다. 중증(3등급 또는 4등급) 고혈당증은 58명에서 발생하였다 (3등급: 6.6%, 4등급: 0.8%). 환자 2명이 치명적인 사례를 경험하였는데, 각각 고혈당증과 당뇨성 케톤산증이었다. 환자의 체질량 지수와 베이스라인 헤모글로빈 A1C 수치가 높을수록 3등급 또는 4등급 고혈당증의 발생률이 일관되게 증가하는 것으로 나타났다. 5% 환자는 인슐린 치료를 새로 시작하였고 0.6% 환자는 이 약의 투여를 중단하였다. 고혈당증이 발생하기까지 걸린 기간은 0-20.3개월이었다 (중앙값 0.5개월). 베이스라인에서 헤모글로빈 A1C수치가 8% 이상인 환자들은 임상시험에서 제외되었다. 고혈당증을 경험하였고 호전 관련 데이터[SE은1] [LN나2] 를 제공한 환자들(N=106) 중, 66%가 완전히 회복하였고, 19%는 부분 호전되었고, 15%는 최종 평가 시점에 호전되지 않았다. 최종 평가 시 잔존 고혈당증이 있는 환자의 34% 중, 64%가 2등급 이상 사례를 경험하였다.
(4) 말초 신경 병증: 이 약의 단독요법 임상시험에서, 이 약 1.25 mg/kg으로 치료를 받은 환자 793명 중 422명(53%)에서 말초 신경 병증이 발생하였다. 41명(5%)이 감각 신경 병증과 운동 신경 병증을 포함한 중증(3~4등급)의 말초 신경 병증을 경험하였다. 2등급 이상의 말초 신경 병증이 발생하기까지 걸린 기간은 0.1-20.2개월 범위였다 (중앙값 5.0개월). 이미 2등급 이상의 말초 신경 병증이 있었던 환자들은 임상시험에서 제외되었다. 6.7% 환자가 신경병증으로 투여중단하였다. 신경 병증을 경험하였고 소실 관련 데이터를 제공한 환자들(N=340) 중, 14%가 완전히 회복하였고, 46%는 부분 호전되었고, 41%는 최종 평가 시점에 호전되지 않았다. 최종 평가에서 잔존 신경 병증이 있는 환자의 86% 중, 51%가 2등급 이상 사례를 경험하였다.
(5) 눈 장애: 이 약의 단독요법 임상시험에서, 이 약 1.25 mg/kg으로 치료를 받은 환자 793명 중 239명(30%)이 눈 건조를 경험하였다. 눈 건조로 인해 12명(1.5%)의 환자가 치료를 일시 중단하였고 1명(0.1%) 환자가 치료를 영구적으로 중단하였다. 중증 (3등급) 눈 건조는 3명(0.4%)의 환자에서만 나타났다. 눈 건조의 발현 시간은 0~30.6개월 범위였다 (중앙값 1.7개월) (경고항 참조).
(6) 주입 부위 혈관 외 유출: 혈관 외 유출에 따른 피부 및 연조직 반응이 이 약 투여 후 관찰되었다. 793명의 환자 중 11명(1.4%)의 환자가 피부 및 연조직 반응을 경험했으며 2명(0.3%)은 3-4등급 반응을 경험했다. 반응은 지연될 수 있다. 홍반, 종창, 체온 상승, 통증은 혈관 외 유출 후 2-7일까지 악화되었고 최고조에 달한 후 1-4주 내에 해소되었다. 2명(0.3%)의 환자에서 이차 연조직염, 물집 또는 박탈과 함께 혈관 외 유출 반응이 발생했다(경고항 참조).
(7) 폐염증/ILD: 이 약의 단독요법 임상시험에서, 이 약 1.25 mg/kg으로 치료를 받은 환자 793명 중 17명(2.1%)의 환자에서 폐염증이 발생했고 5명(0.6%)의 환자에서 ILD가 발생했다. 환자의 1% 미만이 중증(3등급 또는 4등급) 폐염증 또는 ILD를 경험했다 (3등급: 0.5%, 4등급: 0.3%). 폐염증 또는 ILD가 발생하기까지 걸린 시간은 0.6~6.0개월 범위였다 (중앙값 2.7개월).
이 약과 펨브롤리주맙 병용요법에 대한 임상시험에서, 폐염증은 564명 중 41명(7%)에서 발생하였고 ILD는 5명(1%)에서 발생하였다. 중증(3등급 또는 4등급) 폐염증은 11명에서 발생하였고 (3등급: 1.6%, 4등급: 0.4%), ILD는 4명(3등급: 0.7%)에서 발생하였다. 1명의 환자가 치명적인 폐염증 사례를 경험하였다. 폐염증 또는 ILD가 발생하기까지 걸린 기간은 0.3~26.2개월 범위였다 (중앙값 4.0개월) (경고항 참조).
4) 시판 후 안전성 자료
외국에서 시판 후 수집된 안전성 자료에서 다음의 약물이상반응이 확인되었다.
- 혈액 및 림프계 장애: 중성구 감소증, 발열성 중성구 감소증, 중성구 수 감소
- 호흡기, 흉곽 및 종격 장애: 폐염증(단독요법으로 투여 시), 간질성 폐 질환
- 피부 및 피하 조직 장애: 독성 표피 괴사 용해, 스티븐스-존슨 증후군, 표피 괴사, 약물-관련 대칭성 피부 스침 및 굴측 피진
4. 일반적 주의
1) 운전 및 기계 조작에 미치는 영향
이 약이 운전 및 기계 조작 능력에 미치는 영향에 대해서는 연구된 바 없다.
5. 상호작용
이 약에 대한 공식적인 약물-약물 상호작용 연구는 실시된 바 없다. 비결합 미세소관 분열제 모노메틸아우리스타틴 E(Microtubule-disrupting agent Monomethyl Auristatin E, MMAE)의 약물-약물 상호작용 가능성을 예측하기 위해 생리학적 기반의 약동학 모델이 사용되었다.
1) CYP3A4 억제제: 이 약을 강력한 CYP3A4 억제제와 병용하면 비결합 MMAE의 노출이 증가하는 결과가 나타날 수 있다. 강력한 CYP3A4 억제제(예: 보세프레비르, 클래리스로마이신, 코비시스타트, 인디나비르, 이트라코나졸, 네파조돈, 넬피나비어, 포사코나졸, 리토나비르, 사퀴나비르, 텔라프레비르, 텔리트로마이신, 보리코나졸)와 이 약을 병용하는 경우에는 약물이상반응을 면밀히 모니터링하도록 한다.
이 약을 케토코나졸(P-당단백질(P-gp) 억제제이면서 강력한 CYP3A4 억제제)과 병용하면 항체-약물 복합체(antibody-drug conjugate, ADC) 노출량의 변화 없이 비결합 MMAE의 Cmax가 15% 증가하고 AUC가 38% 증가할 것으로 예측된다. 비결합 MMAE의 노출 증가로 인해 독성의 중증도 또는 빈도가 증가할 수 있다.
2) 강력한 CYP3A4 유도제: 이 약을 강력한 CYP3A4 유도제(예: 리팜피신, 카르바마제핀, 페노바르비탈, 페니토인, 세인트 존스 워트[Hypericum perforatum])와 병용하면 비결합 MMAE의 노출을 감소시킬 수 있다. 이 약을 리팜피신(P-gp 유도제이면서 강력한 CYP3A4 유도제)과 병용하면 ADC 노출량의 변화 없이 비결합 MMAE의 Cmax가 28% 감소하고 AUC가 53% 감소할 것으로 예측된다.
3) 이 약의 다른 약물에 대한 영향
이 약의 병용투여는 미다졸람(민감한 CYP3A4 기질)이나 디곡신(P-gp 기질)의 노출량에 영향을 주지 않을 것으로 예상된다. 사람 간 마이크로솜을 이용한 In vitro연구에 따르면, 비결합 MMAE는 CYP3A4/5를 억제하지만 다른 CYP450 isoform을 억제하지는 않는다. 비결합 MMAE는 사람 간세포에서 주요 CYP450 효소들을 유도하지 않은 것으로 나타났다.
In vitro 연구에 따르면, 비결합 MMAE는 유출 운반체인 P-gp의 억제제가 아니라 기질이다. In vitro 연구를 통해 비결합 MMAE가 유방암 내성 단백질(BCRP), 다약제 내성 관련 단백질 2(MRP2), 유기 음이온 운반 폴리펩티드 1B1 또는 1B3(OATP1B1 또는 OATP1B3), 유기 양이온 운반체 2(OCT2), 유기 음이온 운반체 1 또는 3(OAT1 또는 OAT3) 등의 기질이 아닌 것으로 확인되었다. 또한 비결합 MMAE는 임상적으로 관련된 농도에서 담즙산염 배출 펌프(BSEP), P-gp, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 등의 억제제로 작용하지 않았다.
6. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임신
동물 시험 결과에 따르면 이 약은 태아에게 유해한 영향을 미칠 가능성이 있다. 암컷 랫드에 대한 배‧태자 발생 연구들에서 이 약(2 또는 5 mg/kg/dose; 각각 사람 Cmax의 1배와 3배)의 정맥 내 투여 시 생존 가능 태자의 수와 산자수가 감소하고 조기 흡수(early resorptions)가 증가하는 것으로 나타났다. 따라서 이 약의 치료를 받는 가임기 여성 환자들에게 투약을 권고하지 않으며 효과적인 피임을 권장한다.
2) 수유
모유 내 이 약의 유무, 모유 수유중인 아이나 모유 생성에 미치는 영향에 관한 정보는 없다. 이 약의 치료기간 및 이 약의 마지막 투여 후 최소 6개월 동안은 수유를 하지 않는 것이 권장된다.
3) 수태능
이 약을 임상적으로 권장되는 용량에서 사람의 전신 노출량과 거의 동일한 전신 노출량으로 랫드에 반복 투여하였을 때, 랫드에서 고환 독성이 관찰되었다. 이 약이 사람의 수태능에 미치는 영향에 관한 자료는 없다.
4) 임신 검사
가임기 여성은 이 약의 치료를 개시하기 전 7일 이내에 임신 검사가 권고된다.
5) 피임
가임 여성은 이 약의 치료기간 및 이 약의 마지막 투여 후 최소 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고하여야 한다. 가임 남성은 이 약의 치료기간 및 이 약의 마지막 투여 후 최소 4개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고하여야 한다.
7. 소아에 대한 투여
소아 환자들에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.
8. 고령자에 대한 투여
65세 이상의 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다.
9. 신장애 환자에 대한 투여
경증, 중등증 혹은 중증의 신장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약은 말기 신장애(CrCL <15 mL/min) 환자를 대상으로 연구된 바 없다. 따라서 말기 신장애 환자는 투여를 권장하지 않는다.
10. 간장애 환자에 대한 투여
경증의 간장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약은 중등증 간장애 환자 중 제한된 수의 환자(n=3)를 대상으로만 연구되었으며 중증 간장애(총 빌리루빈 > 1.5 x ULN 및 AST 모두) 환자들을 대상으로는 연구된 바 없다. 따라서 중등증 및 중증 간장애 환자는 투여를 권장하지 않는다.
11. 과량 투여시의 처치
이 약의 과량 투여에 대해 알려진 해독제는 없다. 과량 투여된 경우, 환자가 약물이상반응을 보이는지 면밀하게 모니터링하고 3.6일(ADC)과 2.6 일(MMAE)의 반감기를 고려하여 적절한 지지요법을 시행해야 한다.
12. 적용상의 주의
1) 단회 투여 바이알의 조제
(1) 항암제의 올바른 취급 및 폐기를 위한 절차를 따른다.
(2) 투약액의 조제 및 희석 시 적절한 무균 기법을 사용한다.
(3) 환자의 체중을 기준으로 권장 용량을 계산하여 필요한 바이알의 수와 함량(20 mg 또는 30 mg)을 결정한다.
(4) 각 바이알의 약물을 아래와 같이 조제한다. 가능하면 멸균 주사용수를 동결건조 분말 위에 직접 떨어뜨리지 말고 바이알의 벽을 따라 흘러 들어가게 한다:
A. 20 mg 바이알: 멸균 주사용수 2.3 mL를 가하여 이 약 10 mg/mL을 만든다.
B. 30 mg 바이알: 멸균 주사용수 3.3 mL를 가하여 이 약 10 mg/mL을 만든다.
(5) 약물이 완전히 용해될 때까지 바이알을 천천히 돌려가며 섞는다. 조제된 바이알을 1분 이상 방치하여 기포가 사라지게 한다. 흔들어 섞지 말 것. 바이알은 조제 시간을 포함하여, 상온에 두는 시간을 10분 이내로 한다. 직사광선에 노출하지 말 것.
(6) 용액을 육안으로 검사하여 이물 및 변색 여부를 확인한다. 조제된 용액은 무색 내지 미황색이고 투명하거나 약간의 유백색을 띄며 눈에 보이는 입자가 없어야 한다. 육안 검사에서 이물이나 변색이 확인된 용액의 바이알은 폐기한다.
(7) 계산된 용량에 따라 바이알의 조제 용액을 즉시 주입용 백에 넣어야 한다. 본 제품은 보존제를 함유하지 않는다. 조제 용액은 즉시 사용하는 것을 권장한다. 조제 후 즉시 사용하지 않을 경우, 바이알을 2~8°C에서 최대 24시간 동안 냉장 보관할 수 있다. 냉동 보관하지 말 것. 조제된 용액이 담긴 미사용 바이알은 권장 보관기간이 지나면 폐기한다.
2) 주입용 백에서 희석
(1) 계산된 용량의 조제 용액을 바이알에서 취하여 주입용 백으로 옮긴다.
(2) 이 약을 5% 포도당(Dextrose) 주사액이나 0.9% 염화나트륨 주사액 혹은 유산화 링거(Lactated Ringer’s) 주사액으로 희석한다. 주입용 백의 크기는 충분한 희석액을 가하여 이 약의 최종 농도를 0.3 mg/mL에서 4 mg/mL로 만들 수 있을 만큼 커야 한다.
(3) 주입용 백을 조심스럽게 뒤집어서 희석 상태의 용액을 혼합한다. 백을 흔들지 말 것. 주입용 백은 희석 시간을 포함하여, 상온에 두는 시간을 20분 이내로 한다. 직사광선에 노출하지 말 것.
(4) 사용 전에 주입용 백을 육안으로 검사하여 이물이나 변색이 있는지 확인한다. 희석한 용액은 무색 내지 미황색이고 투명하거나 약간의 유백색을 띄며 눈에 보이는 입자가 없어야 한다. 이물이나 변색이 확인된 주입용 백은 사용하지 말 것.
(5) 바이알에 남은 미사용 약액은 폐기한다.
(6) 희석한 용액은 즉시 사용할 것을 권장한다. 준비된 주입용 백은 2~8°C에서 냉장 보관하되 주입 시간을 포함하여 16시간을 넘기지 않아야 한다. 냉동 보관하지 말 것. 희석 과정이 완료된 후, 주입용 백은 상온에 두는 시간을 4시간 이내로 한다.
⦁ 이 약의 희석된 투여 용액은 폴리염화비닐(PVC), 에틸비닐 아세테이트, 폴리프로필렌(PP)과 같은 폴리올레핀으로 구성된 정맥 주입(IV) 백 또는 폴리에틸렌(PE), 글리콜 변성 폴리에틸렌 테레프탈레이트로 구성된 IV 병과 호환되며, 가소제(비스(2-에틸헥실) 프탈레이트(DEHP) 또는 트리스(2-에틸헥실) 트리멜리테이트(TOTM))를 함유한 PVC, PE와 폴리에테르설폰, 폴리비닐리덴 디플루오라이드 또는 혼합 셀룰로오스 에스테르로 구성된 필터 멤브레인(공극 크기: 0.2-1.2 μm)을 포함한 주입 세트와 호환된다.
3) 투여
(1) 주사액을 즉시 주입 라인을 통해 30분에 걸쳐 정맥 투여한다. 급속 또는 대량 정맥 주입(IV push 또는 bolus) 방식으로 투여하지 말 것.
(2) 동일한 주입 라인을 통해 다른 약물들을 동시에 투여하지 말 것.
13. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 동결을 피하여 2 ~ 8 ºC 에서 보관할 것.
2) 동일한 주입 라인을 통해 다른 약물들을 병용 투여하지 말 것.
3) 조제 시 바이알을 흔들지 말 것. 주입용 백을 흔들지 말 것.
도움닥 등록일 : 2023-06-30 07:05:02
자료 제공처 : 식품의약품안전처
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