식약처 품목기준코드 : 202203940
[의약품] 셀트리온램시마펜주120mg(인플릭시맵)(단클론항체,유전자재조합)
품목구분
의약품
제품명
셀트리온램시마펜주120mg(인플릭시맵)(단클론항체,유전자재조합)
업체명
(주)셀트리온
품목구분
의약품
품목분류
[04390]기타의 조직세포의 치료 및 진단
주성분
인플릭시맵
첨가제
총량 : 1프리필드펜1밀리리터|성분명 : 인플릭시맵|분량 : 120|단위 : 밀리그램|규격 : 별규|성분정보 : |비고 : 숙주: Sp2/0-Ag14, 벡터: pCT112
효능효과
1) 성인 크론병
- 코르티코스테로이드제나 면역억제제 등의 치료에 반응을 나타내지 않거나, 내약성이 없는 경우 또는 이러한 치료방법이 금기인 중등도-중증의 활성 크론병
- 항생제, 배출법, 면역억제 치료 등 보편적인 치료에 반응을 나타내지 않는 누공성 활성 크론병
2) 보편적인 치료에 적정한 반응을 나타내지 않는, 중증 축성증상 및 염증과 관련된 혈청학적 지표의 상승이 나타나는 강직성 척추염
3) 코르티코스테로이드나 6-머캅토퓨린 또는 아자치오프린 등 보편적인 치료 약제에 대해 적정한 반응을 나타내지 않거나 내약성이 없는 경우 또는 이러한 약제가 금기인 중등도-중증의 궤양성 대장염
4) 다음 류머티스성 관절염 환자에서의 증상, 증후 및 신체기능의 개선
- 메토트렉세이트를 포함, 질환 완화 약제(DMARD)에 대한 반응이 불충분한 활성 관절염
- 기존에 메토트렉세이트 및 다른 DMARD로 치료받은 적이 없는 중증, 활성, 진행성 관절염. 이러한 환자군에서는 X선 측정으로 평가 시 관절 손상 진행 속도의 감소가 관찰되었다.
- 코르티코스테로이드제나 면역억제제 등의 치료에 반응을 나타내지 않거나, 내약성이 없는 경우 또는 이러한 치료방법이 금기인 중등도-중증의 활성 크론병
- 항생제, 배출법, 면역억제 치료 등 보편적인 치료에 반응을 나타내지 않는 누공성 활성 크론병
2) 보편적인 치료에 적정한 반응을 나타내지 않는, 중증 축성증상 및 염증과 관련된 혈청학적 지표의 상승이 나타나는 강직성 척추염
3) 코르티코스테로이드나 6-머캅토퓨린 또는 아자치오프린 등 보편적인 치료 약제에 대해 적정한 반응을 나타내지 않거나 내약성이 없는 경우 또는 이러한 약제가 금기인 중등도-중증의 궤양성 대장염
4) 다음 류머티스성 관절염 환자에서의 증상, 증후 및 신체기능의 개선
- 메토트렉세이트를 포함, 질환 완화 약제(DMARD)에 대한 반응이 불충분한 활성 관절염
- 기존에 메토트렉세이트 및 다른 DMARD로 치료받은 적이 없는 중증, 활성, 진행성 관절염. 이러한 환자군에서는 X선 측정으로 평가 시 관절 손상 진행 속도의 감소가 관찰되었다.
용법용량
이 약은 정맥 주입용이 아니며 피하 주사를 통하여 투여되어야 한다.
1) 성인 크론병
① 중등도-중증의 활성 크론병
이 약은 인플릭시맵 정맥 부하 용량 투여로 시작하여야 한다. 초기에 5 mg/kg을 2시간 이상 동안 정맥 주입하고 첫 투여 후 2주 내에 반응을 보이는 환자에게 다음과 같이 투여한다.
- 유지 요법: 첫 투여 후 2주 후에 5 mg/kg을 다시 정맥 주입한다. 마지막 정맥 투여 후 4주 후에 이 약 120 mg를 피하 투여한다. 이 후, 매 2주마다 120 mg씩 피하 투여하는 것이 권장된다.
※ 첫 투약 후 2주 내에 반응을 보이지 않는 환자에서 이 약 치료를 입증할 만한 자료가 없다.
② 누공성 활성 크론병
이 약은 인플릭시맵 정맥 부하 용량 투여로 시작하여야 한다. 초기에 5 mg/kg을 2시간 이상에 걸쳐 정맥 주입한 후, 2주 후에 5 mg/kg을 다시 정맥 주입한다. 마지막 정맥 투여 후 4주 후에 이 약 120 mg를 피하 투여한다. 6회 (정맥 투여 2회 및 피하 투여 4회) 투여하여 반응이 나타나지 않으면 더 이상 이 약을 투여해서는 안 되며 환자가 반응을 나타낼 경우 다음과 같이 투여한다.
- 유지요법: 이 후, 매 2주마다 120 mg씩 피하 투여하는 것이 권장된다.
※ 2회의 정맥 부하 투여 및 추가 4회의 피하 투여 이후에도 반응을 보이지 않는 환자에게는 인플릭시맵의 치료를 중단해야 한다.
크론병 환자를 대상으로 질병에 대한 증상이 다시 재발하였을 경우, 재투여에 대한 자료는 충분치 않다.
2) 강직성 척추염
이 약은 인플릭시맵 정맥 부하 용량 투여로 시작하여야 한다. 초기에 5 mg/kg을 2시간 이상에 걸쳐 정맥 주입한 후, 2주 후에 5 mg/kg을 다시 정맥 주입한다. 6주까지 (즉, 2회 투여 후까지) 반응이 나타나지 않으면 더 이상 이 약을 투여해서는 안 되며 환자가 반응을 나타낼 경우 다음과 같이 투여한다.
- 유지요법: 마지막 정맥 투여 후 4주 후에 이 약 120 mg를 피하 투여한다. 이 후, 매 2주마다 120 mg씩 피하 투여하는 것이 권장된다.
※ 첫 투약 후 6주 내에 반응을 보이지 않을 경우, 인플릭시맵의 치료를 중단해야 한다.
3) 궤양성 대장염
이 약은 인플릭시맵 정맥 부하 용량 투여로 시작하여야 한다. 초기에 5 mg/kg을 2시간 이상에 걸쳐 정맥 주입한 후, 2주 후에 5 mg/kg을 다시 정맥 주입한다. 마지막 정맥 투여 후 4주 후에 이 약 120 mg를 피하 투여한다. 이 후, 매 2주마다 120 mg씩 피하 투여하는 것이 권장된다.
현재까지의 자료를 바탕으로 보면 대부분의 경우 14주간의 투여 기간 (정맥 투여 2회 및 피하 투여 4회) 이내에 임상 반응을 나타내는 것으로 보인다. 이 기간 이내에 치료학적 유익성을 보이지 않는 환자에 대한 치료 지속은 주의 깊게 재고되어야 한다.
4) 성인 류머티스성 관절염
이 약은 인플릭시맵 정맥 또는 피하 투여를 통한 부하 용량 투여로 시작하여야 한다.
피하 부하 용량 투여로 시작하는 경우, 최초에 이 약 120 mg을 피하 투여하고 최초 투여일로부터 1, 2, 3 및 4주 후에 120 mg을 다시 피하 투여한다. 이 후 매 2주마다 120 mg씩 피하 투여한다.
만약 정맥 부하 용량 투여로 시작하는 경우, 최초 3 mg/kg을 2시간 이상에 걸쳐 정맥 주입하고, 최초 투여일로부터 2주 후에 3 mg/kg을 다시 정맥 주입한다. 마지막 정맥 투여 후 4주 후에 이 약 120 mg를 피하 투여하고, 이 후 매 2주마다 120 mg씩 피하 투여한다.
이 약은 메토트렉세이트와 함께 병용 투여하여야 한다.
이 약 투여 첫 12주 이내에 치료적 유익성이 보이지 않는 환자는 투여 지속 여부를 재고해야 한다.
이 약으로 치료하는 동안 코르티코스테로이드제나 면역억제제와 같은 다른 치료와 병용할 수 있다.
정맥주사 제형의 인플릭시맵의 사용 경험에 근거하여, 크론병이나 류머티스성 관절염에서, 이 약의 최종 투여로부터 16주 이내의 기간에 증상 증후가 재발하면 다시 투여할 수 있다. 인플릭시맵 정맥 주사 제형의 임상 시험 자료에 의하면 1년 미만의 투여 중지 기간을 두고 재투여했을 때 지연형 과민반응은 흔하지 않게(uncommon) 보고되었다. 16주 이상의 투여 중지 기간 후 재투여 시의 안전성 및 유효성에 대해서는 알려진 바가 없다.
강직성 척추염, 궤양성 대장염에서 표준 용법용량 이외의 재투여하는 경우의 안전성 및 유효성에 대해서는 알려진 바가 없다.
인플릭시맵을 정맥 주입 받는 유지 요법에서 이 약(피하주사)으로 투여 경로를 변경하려는 경우, 8주 간격의 인플릭시맵 정맥 주입 중 마지막 정맥 주입 후 8주 후에 이 약 120 mg을 매 2주마다 피하 투여한다. 류머티스성 관절염의 경우 매 8주마다 3 mg/kg, 크론병의 경우 매 8주마다 5mg/kg보다 더 높은 수치의 인플릭시맵을 정맥 주입 받은 환자가 이 약(피하주사)을 투여받는 경우에 대한 정보는 충분하지 않다. 피하 투여 요법에서 정맥 투여 요법으로 변경하는 경우에 대해서는 알려진 바가 없다.
만일 피하 투여를 놓친 경우, 투여일로부터 7일 이하의 시간이 경과한 경우 투여 시점을 놓쳤다고 인지한 시점에 이 약을 피하 주사하고 예정된 다음 투여 일정에 맞추어 투여를 지속한다. 피하 투여를 놓친 지 8일 이상 경과한 경우, 놓친 투여는 생략하고 예정된 다음 투여 일정에 맞추어 투여를 지속한다.
1) 성인 크론병
① 중등도-중증의 활성 크론병
이 약은 인플릭시맵 정맥 부하 용량 투여로 시작하여야 한다. 초기에 5 mg/kg을 2시간 이상 동안 정맥 주입하고 첫 투여 후 2주 내에 반응을 보이는 환자에게 다음과 같이 투여한다.
- 유지 요법: 첫 투여 후 2주 후에 5 mg/kg을 다시 정맥 주입한다. 마지막 정맥 투여 후 4주 후에 이 약 120 mg를 피하 투여한다. 이 후, 매 2주마다 120 mg씩 피하 투여하는 것이 권장된다.
※ 첫 투약 후 2주 내에 반응을 보이지 않는 환자에서 이 약 치료를 입증할 만한 자료가 없다.
② 누공성 활성 크론병
이 약은 인플릭시맵 정맥 부하 용량 투여로 시작하여야 한다. 초기에 5 mg/kg을 2시간 이상에 걸쳐 정맥 주입한 후, 2주 후에 5 mg/kg을 다시 정맥 주입한다. 마지막 정맥 투여 후 4주 후에 이 약 120 mg를 피하 투여한다. 6회 (정맥 투여 2회 및 피하 투여 4회) 투여하여 반응이 나타나지 않으면 더 이상 이 약을 투여해서는 안 되며 환자가 반응을 나타낼 경우 다음과 같이 투여한다.
- 유지요법: 이 후, 매 2주마다 120 mg씩 피하 투여하는 것이 권장된다.
※ 2회의 정맥 부하 투여 및 추가 4회의 피하 투여 이후에도 반응을 보이지 않는 환자에게는 인플릭시맵의 치료를 중단해야 한다.
크론병 환자를 대상으로 질병에 대한 증상이 다시 재발하였을 경우, 재투여에 대한 자료는 충분치 않다.
2) 강직성 척추염
이 약은 인플릭시맵 정맥 부하 용량 투여로 시작하여야 한다. 초기에 5 mg/kg을 2시간 이상에 걸쳐 정맥 주입한 후, 2주 후에 5 mg/kg을 다시 정맥 주입한다. 6주까지 (즉, 2회 투여 후까지) 반응이 나타나지 않으면 더 이상 이 약을 투여해서는 안 되며 환자가 반응을 나타낼 경우 다음과 같이 투여한다.
- 유지요법: 마지막 정맥 투여 후 4주 후에 이 약 120 mg를 피하 투여한다. 이 후, 매 2주마다 120 mg씩 피하 투여하는 것이 권장된다.
※ 첫 투약 후 6주 내에 반응을 보이지 않을 경우, 인플릭시맵의 치료를 중단해야 한다.
3) 궤양성 대장염
이 약은 인플릭시맵 정맥 부하 용량 투여로 시작하여야 한다. 초기에 5 mg/kg을 2시간 이상에 걸쳐 정맥 주입한 후, 2주 후에 5 mg/kg을 다시 정맥 주입한다. 마지막 정맥 투여 후 4주 후에 이 약 120 mg를 피하 투여한다. 이 후, 매 2주마다 120 mg씩 피하 투여하는 것이 권장된다.
현재까지의 자료를 바탕으로 보면 대부분의 경우 14주간의 투여 기간 (정맥 투여 2회 및 피하 투여 4회) 이내에 임상 반응을 나타내는 것으로 보인다. 이 기간 이내에 치료학적 유익성을 보이지 않는 환자에 대한 치료 지속은 주의 깊게 재고되어야 한다.
4) 성인 류머티스성 관절염
이 약은 인플릭시맵 정맥 또는 피하 투여를 통한 부하 용량 투여로 시작하여야 한다.
피하 부하 용량 투여로 시작하는 경우, 최초에 이 약 120 mg을 피하 투여하고 최초 투여일로부터 1, 2, 3 및 4주 후에 120 mg을 다시 피하 투여한다. 이 후 매 2주마다 120 mg씩 피하 투여한다.
만약 정맥 부하 용량 투여로 시작하는 경우, 최초 3 mg/kg을 2시간 이상에 걸쳐 정맥 주입하고, 최초 투여일로부터 2주 후에 3 mg/kg을 다시 정맥 주입한다. 마지막 정맥 투여 후 4주 후에 이 약 120 mg를 피하 투여하고, 이 후 매 2주마다 120 mg씩 피하 투여한다.
이 약은 메토트렉세이트와 함께 병용 투여하여야 한다.
이 약 투여 첫 12주 이내에 치료적 유익성이 보이지 않는 환자는 투여 지속 여부를 재고해야 한다.
이 약으로 치료하는 동안 코르티코스테로이드제나 면역억제제와 같은 다른 치료와 병용할 수 있다.
정맥주사 제형의 인플릭시맵의 사용 경험에 근거하여, 크론병이나 류머티스성 관절염에서, 이 약의 최종 투여로부터 16주 이내의 기간에 증상 증후가 재발하면 다시 투여할 수 있다. 인플릭시맵 정맥 주사 제형의 임상 시험 자료에 의하면 1년 미만의 투여 중지 기간을 두고 재투여했을 때 지연형 과민반응은 흔하지 않게(uncommon) 보고되었다. 16주 이상의 투여 중지 기간 후 재투여 시의 안전성 및 유효성에 대해서는 알려진 바가 없다.
강직성 척추염, 궤양성 대장염에서 표준 용법용량 이외의 재투여하는 경우의 안전성 및 유효성에 대해서는 알려진 바가 없다.
인플릭시맵을 정맥 주입 받는 유지 요법에서 이 약(피하주사)으로 투여 경로를 변경하려는 경우, 8주 간격의 인플릭시맵 정맥 주입 중 마지막 정맥 주입 후 8주 후에 이 약 120 mg을 매 2주마다 피하 투여한다. 류머티스성 관절염의 경우 매 8주마다 3 mg/kg, 크론병의 경우 매 8주마다 5mg/kg보다 더 높은 수치의 인플릭시맵을 정맥 주입 받은 환자가 이 약(피하주사)을 투여받는 경우에 대한 정보는 충분하지 않다. 피하 투여 요법에서 정맥 투여 요법으로 변경하는 경우에 대해서는 알려진 바가 없다.
만일 피하 투여를 놓친 경우, 투여일로부터 7일 이하의 시간이 경과한 경우 투여 시점을 놓쳤다고 인지한 시점에 이 약을 피하 주사하고 예정된 다음 투여 일정에 맞추어 투여를 지속한다. 피하 투여를 놓친 지 8일 이상 경과한 경우, 놓친 투여는 생략하고 예정된 다음 투여 일정에 맞추어 투여를 지속한다.
사용상의주의사항
셀트리온램시마펜주120mg(인플릭시맵)(단클론항체,유전자재조합)
1. 경고
1) 감염
패혈증 및 폐렴을 포함한 세균감염, 결핵(주로 파종성 이거나 폐 이외에 임상증상이 나타났음)을 포함한 마이코박테리아감염, 침습성 진균감염, 바이러스 감염, 그리고 다른 기회감염이 인플릭시맵 투여환자에서 보고되었고 이 중 몇몇은 치명적이었다.
임상적으로 중요한 활성 감염이 있는 환자에게 인플릭시맵을 투여하면 안된다. 만성 감염 환자나 재발성 감염의 병력이 있는 환자에게 인플릭시맵 또는 인플릭시맵과 면역억제제의 병용투여를 고려할 때는 주의를 기울여야 한다. 환자는 감염에 대한 위험 가능 인자들을 조언 받고 적절히 이 인자들에의 노출을 피해야 한다.
인플릭시맵으로 환자를 치료하기 전, 후 및 치료 중에 결핵을 포함한 감염에 대하여 면밀히 조사해야 한다. 인플릭시맵이 소실되기까지 6개월까지 소요되므로 이 기간 동안 계속하여 모니터링해야 한다. 심각한 감염 또는 패혈증이 발생될 경우 인플릭시맵의 투여를 중단해야 한다.
종양괴사인자 알파(TNFα)는 염증반응을 매개하고 세포면역반응을 조절한다. 실험적 자료에 의하면 TNFα는 세포내 감염 제거에 필수적인 것으로 알려져 있다. 임상적 경험에 의하면 인플릭시맵으로 치료받은 일부 환자에서 감염에 대한 방어기능이 약화되었다. TNFα 저해 시 발열과 같은 감염증상을 은폐할 수 있으므로 주의해야 한다. 진단과 치료의 지연을 최소화하기 위하여 심각한 감염의 비정형 임상 발현의 조기 인식이 매우 중요하다.
활성 상태의 화농성 누공이 있는 누공성 크론병 환자의 경우, 농양 등의 감염 가능성이 배제되기 전까지 인플릭시맵을 투여하지 않는다.
2) 결핵
인플릭시맵으로 치료를 시작하기 전에 모든 환자의 활성 및 비활성(잠복) 결핵에 대하여 평가해야 한다. 이 평가에는 개인의 결핵병력 또는 예전의 결핵 접촉가능성, 이전 및/또는 현재의 면역억제요법과 함께 자세한 의학적 병력이 포함되어야 한다. 투베르쿨린 피부시험과 흉부 X선 검사와 같은 적절한 선별검사를 모든 환자에게 행해야 한다(국가별 권장사항이 적용될 수 있다). 이러한 검사 수행 여부를 환자의 주의 카드(Alert card)에 기록할 것이 권장된다. 인플릭시맵을 처방하는 자는, 특히 중증 질환자나 면역기능저하 환자에서 투베르쿨린 위음성 결과가 나타날 위험이 있음을 상기해야 한다. 활성 결핵으로 진단된 경우에는 인플릭시맵으로 치료를 시작해서는 안 된다.
아래에 기재된 모든 상황에서, 인플릭시맵 치료의 유익성과 위험성을 신중히 고려해야 한다. 잠복 결핵으로 진단되는 경우에는 인플릭시맵으로 치료하기 전에 결핵에 대한 치료가 먼저 시작되어야 하며 국가별 권장사항을 따른다. 잠복 결핵이 의심되는 경우, 결핵 치료 전문의와 상담해야 한다. 결핵에 대한 복합 또는 유의한 위험 인자를 가지며 잠복 결핵에 대해 음성 결과를 보인 환자의 경우에는, 인플릭시맵으로 치료하기 전에 결핵에 대한 치료가 먼저 고려되어야 한다. 잠복 혹은 활성 결핵의 병력이 있으나 적절한 치료 여부가 확인되지 않은 환자의 경우에는, 인플릭시맵으로 치료하기 전에 결핵에 대한 치료가 먼저 고려되어야 한다. 인플릭시맵으로 치료받은 환자에서 잠복 결핵의 치료 도중과 이후에 활성 결핵이 보고되었다. 잠복결핵에 음성 결과를 보인 경우를 포함하여 인플릭시맵을 투여 받는 모든 환자는 치료기간 동안 및 치료 이후에도 활성 결핵의 증상 및 징후에 대하여 밀접한 추적관찰이 이루어 져야 한다.
만일 인플릭시맵으로 치료하는 동안이나 치료 후 결핵을 암시하는 증상/징후(예 : 지속성 기침, 쇠약/체중감소, 미열)가 나타나는 경우는 의학적 조언을 구하도록 모든 환자에게 알려야 한다.
3) 침습성 진균감염
폐포자충증, 히스토플라스마증, 거대세포바이러스증, 비정형 마이코박테리아 감염증, 리스테리아증, 아스페루길루스증, 칸디다증 등의 기회감염이 인플릭시맵을 투여 받는 환자에서 나타났다. 히스토플라스마증, 콕시디오이데스진균증 또는 분아균증과 같은 침습성 진균감염이 유행하는 지역에 거주했거나 여행을 다녀온 환자의 경우 치료 시작 전 인플릭시맵 사용의 유익성 및 위험성을 신중히 판단해야 한다.
인플릭시맵으로 치료받은 환자에게서 중대한 전신 질환이 발생한다면 아스페르길루스증, 칸디다증, 폐포자충증, 히스토플라스마증, 콕시디오이데스진균증 또는 분아균증과 같은 침습성 진균감염을 의심해보아야 한다. 침습성 진균감염은 국소적 질환보다는 파종성으로 나타날 수 있으며, 일부 활성감염 환자에서는 항원과 항체 시험에서 음성 결과가 나올 수도 있다. 진단을 위한 정밀검사가 시행되는 동안 적절한 경험적 항진균 치료가 고려되어야 한다. 경험적 항진균 치료를 할지에 대한 결정은 가능하다면 침습성 진균감염의 진단 및 치료에 전문성을 가진 의료진과 상의해야 하며, 중증의 진균감염의 위험성과 항진균 치료의 위험성 모두를 고려하여야 한다.
4) 악성종양과 림프세포증식질환
TNFα 저해제의 임상시험 중 대조군을 둔 시험에서, 림프종을 포함한 악성종양이 TNFα 저해제를 투여받은 군에서 대조군보다 더 많이 관찰되었다. 인플릭시맵의 허가된 모든 적응증에 대한 임상시험에서 인플릭시맵 투여군에서의 림프종 발현율이 일반인에게서 예상되는 발현율보다는 높았으나, 림프종의 발생은 드물었다. 더욱이, 위험도 추정을 어렵게 하는 장기간 매우 활성인 염증성 질환이 있는 류머티스성 관절염 환자에서 림프종의 기저위험(background risk)은 증가한다. 현재 알려진 바에 따르면, TNFα 저해제를 투여받는 환자에서의 림프종이나 다른 악성종양의 발생 위험도는 배제될 수 없다. 악성종양 병력이 있는 환자에게 TNFα 저해제 치료를 고려할 때 또는 악성종양이 발생한 환자에게 치료를 계속할 것을 고려할 때 주의를 기울여야 한다.
인플릭시맵 정맥주사의 시판 후 조사에서 인플릭시맵을 포함한 TNFα 저해제를 투여받은 환자에서 간비장 T-세포 림프종이 보고되었다. 이 드문 유형의 T-세포 림프종은 매우 공격적인 질환 경과를 보이며 일반적으로 치명적이다. 거의 모든 환자는 아자치오프린이나 6-머캅토퓨린을 TNFα 저해제와 동시에 또는 TNFα 저해제 직전에 투여받았다. 인플릭시맵에 대한 대부분의 사례는 크론병이나 궤양성 대장염 환자에서 발생하였으며 대부분 청소년 또는 젊은 성인 남성에서 보고되었다. 간비장 T-세포 림프종 사례는 또한 인플릭시맵을 투여받지 않고 아자치오프린이나 6-머캅토퓨린만을 투여받은 크론병 환자와 궤양성 대장염 환자에서도 보고되었다. 아자치오프린이나 6-머캅토퓨린과 같은 면역억제제를 투여받고 있는 환자에게 인플릭시맵의 투여를 시작하거나 계속하기 전에, 면역억제요법을 계속할 필요가 있는지 병용 치료의 위험 가능성 측면에서 주의 깊게 평가해야 한다. 간비장 T-세포 림프종과 인플릭시맵과의 인과관계는 명확하지 않다.
TNFα 저해제의 일부 대조 임상시험에서, TNFα 저해제를 투여받은 환자들에서 비 림프종 악성종양이 대조군 환자들에 비해 더 많이 관찰되었다. 인플릭시맵을 투여받은 환자에서 나타난 비 림프종 악성종양의 발현율은 일반인에서 예상되는 발현율과 유사했으나, 대조군에서 나타난 발현율은 예상보다 낮았다.
중등도에서 중증의 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 환자들에 대해 인플릭시맵의 사용을 평가하기 위해 실시한 탐색적 임상시험에서, 대조군보다 인플릭시맵 투여군에서 더 많은 악성종양이 보고되었다. 모든 환자들이 심한 흡연력이 있었다.
또한 건선환자로서 광범위한 면역억제제 치료를 받았거나 장기간 PUVA 치료를 받은 적이 있는 환자에 인플릭시맵을 투여할 때는 주의해야 한다. 특히, 이전에 광선요법으로 치료받은 환자는 비흑색종피부암을 주의하여 관찰하여야 한다.
형성이상(dysplasia)이나 대장암 발병 확률이 높은 궤양성 대장염 환자(예 : 장기간 궤양성 대장염을 앓은 환자 또는 원발성 경화성 담관염 환자)나 형성이상이나 대장암 병력이 있는 환자는 형성이상에 대해 치료 전 및 치료 중 정기적으로 검사해야 한다. 이러한 평가에는 국가별 권장사항에 따라 대장내시경과 조직생검을 포함해야 한다. 현재의 자료에서 인플릭시맵이 형성이상이나 대장암의 발병 위험에 미치는 영향에 대해서는 알려진 바가 없다. 인플릭시맵을 투여받은 환자 중 새로이 형성이상이 진단된 환자에서의 종양 발생 위험 증가 여부는 확인되지 않았으므로, 환자 개개인별 위험 대 이익을 주의 깊게 평가해야 하고 투여 중단을 고려해야 한다.
류머티스성 관절염과 다른 적응증에 대한 TNFα 저해제의 시판 후 사용에서 급성과 만성 백혈병 사례가 보고되었다. TNFα 저해제 치료를 받지 않은 경우에도, 류머티스성 관절염 환자에서 일반인보다 백혈병 발생 위험성이(약 2배) 더 높을 수 있다.
인플릭시맵을 포함한 TNFα 저해제 치료를 받는 환자에게서 흑색종과 메르켈세포암이 보고되었다(‘4. 이상사례’ 항 참조). 모든 환자에게, 특히 피부암의 위험요인이 있는 환자의 경우, 주기적인 피부 검사가 권장된다.
스웨덴 국민건강 레지스트리의 자료를 이용한 인구기반 후향적 코호트스터디에서 60세 초과 연령이 포함된 생물학적제제를 사용하지 않은 환자 또는 일반집단에 비해 인플릭시맵을 투여받은 류머티스성 관절염 여성환자에서 자궁경부암의 발생률이 증가하였다. 인플릭시맵과 자궁경부암의 인과관계는 배제될 수 없다. 60세 초과 연령을 포함하여 이 약을 투여받는 여성은 정기검진을 지속하여 받아야 한다.
5) 전신주사반응 및 국소투여부위 반응, 과민성
① 인플릭시맵은 전신 주사부위 반응, 아나필락시스 쇼크, 두드러기, 호흡곤란 및/또는 기관지 경련, 후두 부종, 인두부종 및 저혈압을 포함한 급성 주입관련 반응 및 지연형 과민반응과 관련이 있다. 아나필락시스 반응을 포함한 급성 반응이 인플릭시맵 투여 중(수 초 이내) 또는 수시간 이내에 발생할 수 있다. 급성반응이 발생할 경우 인플릭시맵의 투여를 즉시 중단해야 한다. 이러한 이유로 인해, 최초 정맥 투여는 아드레날린, 항히스타민, 코르티코스테로이드 및 인공 기도유지기가 즉시 이용 가능한 곳에서 이루어져야 한다. 경미하고 일과성인 반응을 예방하기 위해 항히스타민제, 하이드로코르티손 및/또는 파라세타몰과 같은 약물로 전치료를 할 수 있다.
② 인플릭시맵 피하주사와 관련된 국소주사부위반응이 보고되었다.국소주사부위반응은 인플릭시맵 피하주사와 관련하여 홍반, 통증, 가려움증, 종창, 경화, 혈종, 부종, 멍, 차가움, 자극, 감각이상, 궤양, 두드러기, 용혈, 발진, 딱지를 포함한 반응이 대부분 경증에서 중등도로 주사부위 투여 부위에 제한되어 발생하였다. 이들 반응의 대부분은 피하주사 후 즉시 또는 24시간 이내 발생할 수 있다. 이 반응들은 별도의 치료없이 자발적으로 해결되었다.
6) B형간염 재활성화
인플릭시맵을 포함한 TNFα 저해제를 투여받은 B형간염 바이러스 보균자에서 B형간염 재활성화가 보고되었다. 몇몇 사례는 치명적이었다. 따라서, 인플릭시맵을 투여하기 전에 HBV 감염에 대하여 평가하여야 한다. HBV 표면항원 양성환자는 B형간염 치료 전문의와 상담받을 것이 권장된다. 인플릭시맵의 치료가 필요한 HBV 보균자들은 치료 중 및 치료 후 수 개월간 활동성 HBV 감염 증상과 징후에 대해 면밀히 모니터링해야 한다. HBV 재활성화를 예방하기 위하여 HBV 보균자에게 항바이러스제와 TNFα 저해제를 병용 투여한 자료는 충분하지 않다. HBV가 재활성화된 환자는 인플릭시맵의 투여를 중지하고 적절한 보조 치료와 함께 효과적인 항바이러스 치료를 시작하여야 한다.
7) 간․담도계
인플릭시맵을 투여받은 환자에서 황달, 비감염성 간염(몇몇 경우는 자가면역 감염의 양상을 보였다), 담즙울체가 시판 후 보고되었다. 중증의 간 반응은 인플릭시맵 투여 2주 후에서 1년 이상까지 나타났고, 많은 경우 간 아미노기전이효소 수치는 간 손상이 발견되기 전까지 상승하지 않았다. 간 이식이나 사망을 초래한 간 부전사례들도 보고되었다.
간기능 이상의 증상 또는 징후를 보인 환자는 간 손상에 대한 진단을 받아야 하며 황달 및/또는 현저한 ALT의 상승(예 : 정상범위의 최고한도의 5배 이상)이 나타나는 경우, 인플릭시맵의 투여를 중단하고 철저한 검사를 실시해야 한다.
8) 심부전
인플릭시맵은 심부전 환자에서의 이상사례와 관련이 있으며 심부전 환자에게 인플릭시맵을 투여하는 경우 다른 치료방법 등을 우선 충분히 고려한 후 사용해야 한다.
NYHA Class III-IV 심부전 환자에서 인플릭시맵의 사용을 평가한 무작위 임상시험 결과 10 mg/kg을 투여받은 환자에서 사망률이 더 높게 나타났으며 심혈관계 이상반응 역시 5, 10 mg/kg을 투여받은 군에서 더 높게 나타났다. 시판 후 보고 자료에 따르면, 인플릭시맵을 투여받는 환자에서 심부전이 악화되었다는 보고가 있으며, 또한 이전에 심혈관계 질환의 병력이 없던 환자에서 인플릭시맵 투여 후 심부전이 발생하였다는 보고도 있다. 이들 환자 중 일부는 50세 이하였다. 심부전 환자에게 인플릭시맵을 투여하기로 결정하였다면 치료기간 동안 면밀히 모니터링해야 하며 투여기간 중 심부전의 증상이 악화되거나 새로운 심부전 증상이 나타나는 경우 인플릭시맵의 투여를 중지해야 한다.
9) TNFα 저해제와 아나킨라의 병용 투여
임상시험에서 에타너셉트(TNFα 저해제)와 아나킨라(사람 인터류킨-1 수용체 저해제) 병용 투여 시 중증 감염과 호중구감소증이 발생하였고, 에타너셉트 단독투여와 비교 시 별도의 유익성이 없었다. 에타너셉트와 아나킨라 병용 투여 시 나타나는 이상사례의 특성상 아나킨라와 다른 TNFα 저해제를 병용 투여하는 경우에도 유사한 독성이 나타날 수 있으므로 인플릭시맵과 아나킨라의 병용 투여는 권장되지 않는다.
10) TNFα 저해제와 아바타셉트의 병용 투여
임상시험에서 TNFα 저해제와 아바타셉트의 병용 투여 시 TNFα 저해제 단독투여보다 중증 감염을 포함한 감염의 위험성이 증가하였고, 임상적 유익성은 증가하지 않았다. TNFα 저해제와 아바타셉트의 병용 투여에서 나타나는 이상사례의 특성으로 인하여, 인플릭시맵과 아바타셉트의 병용 투여는 권장되지 않는다.
11) 다른 생물학적 치료제와의 병용 투여
인플릭시맵과 같은 치료목적을 위해 사용되는 다른 생물학적 치료제와 인플릭시맵의 병용 사용에 대한 정보는 불충분하다. 인플릭시맵과 이러한 생물학적 치료제와의 병용 투여는 감염의 위험성을 증가시킬 수 있는 가능성 때문에 권장되지 않는다.
12) 생물학적 치료제 간의 교체
한 생물학적 치료제에서 다른 생물학적 치료제로 교체할 경우, 생물학적 활성이 중복되면서 감염의 위험성을 더욱 증가시킬 수 있으므로 환자를 모니터링해야 한다.
13) 백신접종
모든 환자는 가능하면 인플릭시맵의 투여를 시작하기 전에 현재의 백신접종 가이드라인에 따라 모든 백신을 접종할 것이 권장된다.
14) 생백신/치료적 감염성 물질
항 TNFα 치료를 받는 환자들에서, 생백신을 투여한 경우 나타나는 백신 접종에 대한 반응이나 생백신에 의한 이차적인 감염 전파에 대한 자료는 제한적이다. 생백신의 사용은 파종성 감염을 포함한 임상적 감염을 초래할 수 있다. 인플릭시맵과 생백신을 동시에 투여하는 것은 권장되지 않는다.
임신 기간 동안 인플릭시맵을 투여 받은 임부가 출산한 영아에게 BCG 백신을 주사한 후 파종성 결핵(BCG) 감염으로 인한 치명적인 결과가 보고되었다.
인플릭시맵 노출이 임신 첫 3개월로 제한되었거나 영아의 혈중에서 인플릭시맵이 검출되지 않는 경우가 아니라면, 임신 기간 동안 이 약을 투여 받은 임부가 출산한 영아에게 생백신을 투여하는 것은 출생 후 최소 12개월간은 권장되지 않는다. 백신 접종의 이익이 이론적인 위험을 명백히 상회하는 경우 생후 12개월 이전에 생백신 접종을 고려할 수 있다. 산모가 인플릭시맵을 투여 받는 동안 모유 수유 영아에게 생백신을 접종하는 것은 영아의 혈중에서 인플릭시맵이 검출되지 않는 경우가 아니라면 권장되지 않는다.
생약독화균(예 : 암의 치료를 위한 BCG 방광 점적주입)과 같은 치료적 감염성 물질의 사용은 파종성 감염을 포함한 임상적 감염을 초래할 수 있다. 인플릭시맵과 치료적 감염성 물질을 동시에 투여하는 것은 권장되지 않는다.
15) 사백신
류머티스성 관절염 임상시험(ASPIRE)의 하위군에서, 각 치료군에서 유사한 비율의 환자들에서 다가 폐렴구균 백신에 대한 항체역가가 2배 증가하였는데, 이는 인플릭시맵이 T-세포 독립적 체액 면역반응에 영향을 주지 않는다는 것을 나타낸다.
16) 자가면역
항 TNFα 치료로 인한 TNFα의 상대적 결핍은 자가면역반응을 일으킬 수 있다. 만일 인플릭시맵으로 치료 후 환자가 루푸스양 증후를 암시하는 증상을 나타내고 dsDNA에 대한 항체가 양성이라면 인플릭시맵의 투여를 중지해야 한다.
17) 신경계 반응
인플릭시맵 및 TNFα 저해제들은 시신경염, 발작 및 다발성 경화증을 포함한 중추신경계 탈수초성 질환과 길랑-바레 증후군을 포함한 말초신경계 탈수초성 질환의 유발 또는 임상증상 및/또는 방사선학적 검사 결과의 악화와 연관되었다. 이러한 신경계 장애를 가진 환자에게 인플릭시맵을 사용할 때는 주의하여야 하며, 이러한 신경계 장애가 나타나면 인플릭시맵의 중단을 고려하여야 한다.
18) 혈액계 반응
인플릭시맵을 투여받은 환자에서 백혈구감소증, 호중구감소증, 저혈소판증, 범혈구감소증 사례(일부는 치명적인 결과를 보였다)가 보고되었으나, 인플릭시맵과의 인과관계는 분명치 않다. 고위험군이 확인되지는 않았으나, 인플릭시맵을 중증의 혈액계 이상이나 병력이 있는 환자에게 투여할 때는 주의해야 한다. 인플릭시맵을 투여받는 중 혈액 질환이나 감염(예를 들면, 지속적인 발열)을 암시하는 증상이나 징후가 나타나는 모든 환자는 즉시 의학적 조언을 받아야 한다. 중증의 혈액이상이 나타나는 환자의 경우 인플릭시맵의 투여 중지를 고려해야 한다.
19) 기타
① 인플릭시맵으로 치료받은 환자에서의 수술경험에 대한 안전성은 제한적이다. 만일 수술이 계획되어 있다면 인플릭시맵의 반감기가 길다는 사실을 고려해야 한다. 인플릭시맵으로 투여받는 중 수술이 필요한 환자는 감염에 대해 면밀히 관찰하고, 적절한 대응이 이루어져야 한다.
② 인플릭시맵의 수정 및 일반 생식 기능에 대한 효과에 대해 결론을 내리기 위한 충분한 비임상 자료가 없다.
③ 관절성형술을 시술 받은 환자에서의 인플릭시맵의 치료경험에 대한 안전성은 제한적이다.
④ 크론병 치료에서의 반응 실패는 수술을 필요로 하는 고정성 섬유증 협착이 존재함을 암시하는 것일 수도 있다. 자료에 따르면 인플릭시맵은 협착을 악화시키거나 초래하지는 않는다.
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약의 주성분 및 부형제 또는 다른 마우스 단백질에 과민성의 병력이 있는 환자
2) 결핵 및 다른 중증감염(패혈증, 농양 등), 기회감염 환자
3) 중등도에서 중증의 심부전 환자(NYHA class III/IV)
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
경미한 울혈성 심부전 환자(NYHA class I/II)
(심장의 상태를 주의 깊게 모니터링해야 하고 심부전이 새로 나타나거나 증상이 악화될 경우 이 약의 투여를 중단해야한다)
4. 이상사례
1) 인플릭시맵 정맥주사로 수행한 임상시험에서, 인플릭시맵 투여환자의 약 60%와 위약 투여환자의 40%에서 이상사례가 관찰되었다. 주입관련 반응이 가장 흔하게 보고된 이상사례었다. 주입관련 반응(호흡곤란, 두드러기 및 두통)이 치료 중지의 가장 흔한 원인이었다.
활성 류머티스성 관절염(인플릭시맵 피하주사군 168명과 인플릭시맵 정맥주사군 175명을 대상으로 평가하였다), 활성 크론병(인플릭시맵 피하주사군 59명과 인플릭시맵 정맥주사군 38명을 대상으로 평가하였다), 활성 궤양성 대장염(인플릭시맵 피하주사군 38명과 인플릭시맵 정맥주사군 40명을 대상으로 평가하였다) 환자를 대상으로 한 이 약(피하주사)의 안전성 프로파일은 인플릭시맵 정맥주사의 안전성 프로파일과 전반적으로 유사하였다.
중대한 이상사례(전국 암 협회 이상사례에 대한 공통 용어 분류[NCI CTCAE] 버전 4.03에 따라 grade ≥ 3 로 정의됨) 또한 인플릭시맵 피하주사군과 정맥주사군이 동등하게 나타났다(6.5% vs. 5.6%).
표 1에 임상시험으로부터의 경험에 근거한 이상사례뿐만 아니라 시판 후 조사로부터 보고된 이상사례(일부는 치명적이었다)를 열거하였다. 발현 부위별로, 이상사례는 다음과 같이 빈도를 분류하여 열거하였다.
매우 자주(10% 이상) ; 자주(1%~10% 미만) ; 때때로(0.1%~1% 미만) ; 드물게(0.01%~0.1% 미만) ; 매우 드물게(0.001%~0.01% 미만).
시판 후 사례는 크기를 모르는 모집단으로부터 자발적으로 보고되므로, 빈도를 추정하기가 불가능하다. 따라서, 이러한 이상사례의 빈도는 빈도불명으로 분류하였다. 각 빈도별로, 이상사례는 심각성이 감소하는 순서로 나열하였다.
표 1. 인플릭시맵 정맥주사의 임상시험 및 시판 후 조사에서의 이상사례
* 소결핵증(bovine tuberculosis)을 포함(파종성 BCG 감염)
① 전신 투여 반응 및 국소 주사부위반응
활성 류머티스성 관절염 환자를 대상으로 수행한 1/3상 임상시험에서 인플릭시맵 피하 주사와 메토트렉세이트를 병용투여 후 평가한 안전성 프로파일을 평가하였음.
인플릭시맵 피하주사 투여군은 168명, 인플릭시맵 정맥주사 투여군은 175명이었다.
전신 투여 반응(예, 발진, 가려움증, 홍조 및 부종)의 발생 빈도는 인플릭시맵 피하투여군(제6주부터 투여)에서 100 환자·년(patient·year) 당 1.2 였고, 정맥투여 후 인플릭시맵 피하투여로 교차투여(제30주부터)한 환자에서 100 환자·년(patient·year) 당 2.1이었다. 모든 전신 투여반응은 경증에서 중등도였다.
국소 주사부위반응(예, 주사부위 홍반, 통증, 가려움증, 종창)의 발생 빈도는 인플릭시맵 피하투여군(제6주부터 투여)에서 100 환자·년(patient·year) 당 17.6였고, 정맥투여 후 인플릭시맵 피하투여로 교차투여(제30주부터)한 환자 100 환자·년(patient·year) 당 21.4이었다. 이들 반응은 경증에서 중등도였고 하루 안에 별도 치료없이 자발적으로 해결되었다.
시판 후 경험에서 후두/인두 부종 및 중증 기관지연축을 포함한 아나필락시스양 반응 사례와 경련이 인플릭시맵 정맥투여와 관련이 있었다. 인플릭시맵 주입 도중 또는 투여 후 2시간 이내 일시적인 시력 소실이 보고되었다. 심근 허혈/경색, 부정맥 사례(일부는 치명적) 또한 보고되었고, 이중 일부는 일시적인 관련성이 있었다.
② 지연형 과민반응
임상시험에서 지연형 과민반응이 때때로 발생하였고, 인플릭시맵을 투여하지 않은 기간이 1년 미만일 때 발생하였다. 징후와 증상에는 발열과 발진을 동반한 근육통 이나 관절통을 포함되며 일부 환자들은 가려움증, 얼굴, 손이나 입술 부종, 연하곤란, 두드러기, 인후염 및 두통을 경험한 일부 환자도 있었다.
인플릭시맵을 투여하지 않은 기간이 1년을 넘는 환자에서 지연형 과민반응의 발생 빈도 자료는 충분하지 않지만, 임상시험에서 얻은 제한적인 자료에서 인플릭시맵을 투여하지 않은 기간이 길수록 지연형 과민반응의 발생 위험이 증가하였다.
③ 면역원성
인플릭시맵 피하 투여 후 항-인플릭시맵항체 발생 빈도는 인플릭시맵 정맥투여보다 높지 않았으며, 유효성(DAS28과 ACR20으로 평가) 및 안전성에 유의한 영향을 주지 않는다는 것이 입증되었다.
④ 감염
결핵, 패혈증 및 폐렴을 포함한, 세균감염, 침습성 진균성, 바이러스성, 기타 기회 감염이 인플릭시맵을 투여한 환자에서 관찰되었다. 이 감염 중 일부는 치명적이었다. 5%를 초과하는 사망률을 보인 가장 빈번하게 보고된 기회감염은 폐포자충, 칸디다증, 리스테리아증, 아스페르길루스증를 포함하였다.
임상시험 중 감염에 대한 치료를 받은 환자는 위약 투여군 25%에 비해 인플릭시맵 투여군은 36%였다.
시판후 자발적 보고에서 감염은 가장 흔한 심각한 이상사례였다. 이중 일부는 치명적인 결과를 가져왔다. 사망의 거의 50%가 감염과 관련되어 있었다. 결핵의 경우, 속립결핵 및, 폐외결핵을 포함하여 치명적인 사례가 가끔 보고되었다.
⑤ 악성종양과 림프세포증식질환
5,494 환자·년(patient·year)에 해당하는 임상시험들에서 인플릭시맵 정맥주사를 투여받은 환자 5,780명 중 5건의 림프종과 26건의 비림프종 악성종양이 보고되었다. 반면 941 환자·년(patient·year)에 해당하는, 1,600명의 위약을 투여받은 환자들에서는 림프종은 보고되지 않았고 비림프종 악성종양은 1건이 보고되었다.
인플릭시맵 정맥주사 임상시험들에 대한 장기 추적 조사 연구에서 5년까지 추적한 결과, 6,234 환자·년(patient·year)(환자 3,210명) 중 5건의 림프종과 38건의 비림프종 악성종양이 보고되었다.
현재 흡연자이거나 이전에 흡연자였던, 중등도에서 중증의 만성 폐쇄성 폐질환 환자들을 대상으로 실시한 탐색적 임상시험에서, 157명의 환자들이 크론병 혹은 류머티스성 관절염 치료 용량의 인플릭시맵을 투여받았다. 이 중 9명에서 악성종양이 발생했으며, 1건의 림프종이 포함되었다. 추적 조사 기간의 중간값은 0.8년이었다(발생률 5.7%(95% 신뢰구간 2.65%~10.6%)). 77명의 대조군 환자 중 1건의 악성종양이 보고되었다(추적 조사 기간의 중간값은 0.8년 ; 발생률 1.3%(95% 신뢰구간 0.03%~7.0%)). 대다수의 악성종양은 폐 혹은 두경부에 발생했다.
시판 후 인플릭시맵을 투여 받은 환자에서도 비호지킨 림프종과 호지킨 질환을 포함한 악성종양이 보고되었다. 인플릭시맵으로 치료받은 환자에서 간비장 T-세포 림프종이 시판 후 조사에서 보고되었으며, 대다수가 청소년 또는 젊은 청년 남성 크론병 또는 궤양성 대장염 환자였다.
⑥ 심부전
중등도에서 중증의 울혈성심부전(CHF) 환자(좌심실 박출계수 ≤35%인 NYHA Class Ⅲ-Ⅳ)를 대상으로 인플릭시맵을 평가하기 위한 제2상 연구에서, 150명의 환자가 무작위 배정되어 6주간 3번에 걸쳐 인플릭시맵 5 mg/kg, 10 mg/kg 투여 및 위약을 투여되었다. 인플릭시맵 10mg/kg을 투여받은 환자에서 심부전 악화로 인한 사망률과 입원률이 증가하는 것으로 나타났다. 제28주에, 인플릭시맵 10mg/kg을 투여받은 군에서 3명, 인플릭시맵 5mg/kg을 투여받은 군에서 1명이 사망했고, 위약투여군에서는 사망이 발생하지 않았다. 같은 시점에, 인플릭시맵 10mg/kg을 투여받은 환자 51명중 11명이 심부전 악화로 입원하였으며, 인플릭시맵 5mg/kg을 투여받은 환자 50명 중 3명 및 위약을 투여받은 환자 49명 중 5명이 심부전 악화로 입원하였다. 1년 추적관찰에서, 인플릭시맵 10mg/kg을 투여받은 환자 중 8명이 사망하였으며 인플릭시맵 5mg/kg을 투여군 및 위약투여군에서 각각 4명의 환자가 사망하였다. 위약에 비해 10 mg/kg과 5 mg/kg 투여군에서 호흡곤란, 저혈압, 협심증, 어지러움이 증가하는 경향이 있었다. 인플릭시맵은 경증의 심부전(NYHA ClassⅠ/Ⅱ) 환자에서는 연구된 바 없다. 시판 후 조사에서 인플릭시맵을 투여받은 환자 중 확인된 위험인자(precipitating factors)가 있을 때 및 없을 때 심부전 악화가 보고된 바 있다. 또한 시판 후 조사에서 기존에 다른 심혈관계 질환을 가진 환자 중 심부전을 포함, 새로이 발생한 심부전도 보고되었다. 이 환자 중 몇몇은 50세 미만이었다.
⑦ 간․담도계
인플릭시맵 정맥주사를 투여한 임상시험에서 경증-중등도의 ALT 및 AST 상승이 보고되었다. 이들은 심각한 간손상으로 이어지지는 않았다. 정상치보다 5배 이상 높은 ALT 상승이 보고되었다(‘표 2’ 참조). 인플릭시맵을 단독 투여 시 및 다른 면역억제제와 병용 투여했을 때 대조군에 비해 인플릭시맵 투여군에서 더 많은 비율의 환자가 아미노전이효소치(AST보다 ALT가 더 자주) 상승을 나타냈다. 대부분의 아미노전이효소치 상승은 일시적이었으나, 소수의 환자에서는 더 오래 지속되었다. 대부분 AST 및 ALT 상승을 보인 환자들은 무증상이었으며, 효소치 이상은 인플릭시맵 투여 지속 여부 또는 병용 투여 약물 변경과 상관없이 감소 또는 해소되었다.
표 2. 인플릭시맵 정맥주사의 임상시험에서 ALT가 상승된 환자의 비율
1인플릭시맵 투여군은 인플릭시맵과 메토트렉세이트를 모두 투여받았으며, 위약 투여군은 메토트렉세이트만 투여받았음
2 2개의 크론병 임상 3상 시험(ACCENT I과 ACCENT II)에서 위약 투여군은 임상시험 시작 시점에는 인플릭시맵의 초기 용량인 5mg/kg을 투여하고, 유지기에서는 위약을 투여함. 위약 유지군으로 무작위 배정된 다음 인플릭시맵으로 교차 투여된 환자는 ALT 분석에서 인플릭시맵군에 포함됨
3 추적기간의 중간값은 투여된 환자를 기준으로 함
⑧ 항핵항체(antinuclear antibodies, ANA) / 이중나선(ds) DNA 항체
임상시험에서 임상시험 참여 전(baseline) ANA 음성이었던 인플릭시맵 투여 환자 중 약 절반이 임상시험 기간 중 양성을 나타내었으며 위약 투여군에서는 약 1/5이 양성으로 나타났다. 항dsDNA 항체는 인플릭시맵 투여군의 약 17%와 위약 투여군 환자의 0%에서 새로이 검출되었다. 최종평가 시 인플릭시맵 투여군 환자의 57%는 항dsDNA 항체 양성을 유지하였다. 그러나 루푸스 및 루푸스양 증후군은 때때로 보고되었다.
5. 일반적 주의
1) 운전 및 기계조작 능력에 이 약이 미치는 영향에 대해서는 연구된 바 없으나 피로를 느끼는 환자는 운전 또는 기계조작을 피하도록 주의해야 한다.
2) 환자에게 이 약을 투여하기 전 이 약의 부작용에 대해 충분히 설명하여야 하며 만일 감염이 있는 환자에게 이 약을 투여하는 경우 매 방문 시 전반적인 건강상태를 확인하여야 한다.
6. 상호작용
1) 류머티스성 관절염, 건선성 관절염, 크론병 환자에서 인플릭시맵 정맥주사를 메토트렉세이트 및 기타 면역조절제와 병용 투여하였을 때 인플릭시맵에 대한 항체형성이 감소하고 인플릭시맵의 혈장농도를 증가시키는 것으로 나타났다. 그러나, 이 결과는 인플릭시맵과 이에 대한 항체의 혈청분석 방법의 한계로 불명확하다.
2) 코르티코스테로이드류는 인플릭시맵의 약물동력학에 임상적 연관성이 있는 정도의 영향을 주지 않는 것 같다.
3) 이 약과 다른 생물학적 치료제와의 병용 투여
아나킨라 또는 아바타셉트를 포함하여 이 약과 같은 치료 목적을 위해 사용되는 다른 생물학적 치료제와 이 약을 병용 투여하는 것은 권장하지 않는다.
4) 인플릭시맵과 다른 주성분 간의 가능한 상호작용에 대해 알려진 바는 없다.
5) 인플릭시맵과 생백신의 병용 투여는 권장되지 않는다. 인플릭시맵 노출이 임신 첫 3개월로 제한되었거나 영아의 혈중에서 인플릭시맵이 검출되지 않는 경우가 아니라면, 임신 기간 동안 이 약을 투여 받은 임부가 출산한 영아에게 생백신을 투여하는 것은 출생 후 최소 12개월간은 권장되지 않는다. 백신 접종의 이익이 이론적인 위험을 명백히 상회하는 경우 생후 12개월 이전에 생백신 접종을 고려할 수 있다(‘1. 경고’ 참조). 산모가 인플릭시맵을 투여 받는 동안 모유 수유 영아에게 생백신을 접종하는 것은 영아의 혈중에서 인플릭시맵이 검출되지 않는 경우가 아니라면 권장되지 않는다.
6) 이 약과 치료적 감염성 물질의 병용 투여는 권장되지 않는다(‘1. 경고’ 참조).
7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
인플릭시맵에 노출된 임부와 관련되어 가능한 여러 관찰연구에 비생물학적제제에 노출된 임부와 비교하였을 때 생존 출산 중 주요 기형의 위험이 증가하지 않는 것으로 나타났다. 그러나 이러한 결과는 다른 출산관련 연구들에서 일관되지 않았다. 북미 염증성 장질환 (Inflammatory bowel disease, IBD) 임부 레지스트리에서 수행된 한 연구에서 인플릭시맵의 노출은 비생물학적제제에 노출된 임부에 비해 유산/사산, 출생시 저체중, 임신 연령보다 작은 영아 혹은 생후 첫해 영아 감염의 증가와 관련이 없었다 [레미케이드의 임부 노출, 비생물학적제제의 임부 노출: 294, 515]. 북유럽에서 IBD 및 비IBD 환자를 대상으로 한 또 다른 연구에서는, 인플릭시맵의 단독요법이 아닌, 인플릭시맵과 면역억제제(주로 전신 코르티코스테로이드 및 아자티오프린)의 병용 투여와 비생물학적제제의 전신 치료제를 비교하였을 때 조산, 임신 연령보다 작은 영아, 출생시 저체중, 감염으로 인한 유아 입원의 증가와 관련이 있었다. [레미케이드 노출 모체의 생존 출산, 비생물학적 제제 노출 모체의 생존 출산: 270, 6460]. 두 연구 모두 교란 요인이 있을 가능성이 있다 (예, 다른 약물 또는 치료법의 동반 사용이 통제되지 않았고 질병 중증도가 평가되지 않았다).
인플릭시맵이 생식 능력에 영향을 미칠 수 있는지 여부는 알려져 있지 않다.
인플릭시맵은 인간과 침팬지 이외의 종에서 TNFα와 교차 반응하지 않기 때문에 인플릭시맵을 사용한 동물 생식 연구는 수행되지 않았다. 생쥐 TNFα의 기능적 활성을 선택적으로 억제하는 유사한 항체를 사용하여 생쥐에서 수행된 발달 독성 연구에서 모체 독성, 배아 독성 또는 최기형성의 증거는 관찰되지 않았다. 항-TNF 유사 항체를 사용한 약력학적 동물 모델에서 10 ~ 15 mg/kg의 용량은 최대 약리학적 효과를 생성했다. 동물 생식 연구에서 최대 40 mg/kg의 용량까지 유해한 영향을 보이지 않는 것으로 나타났다.
인플릭시맵은 다른 IgG 항체와 같이 태반을 통과하며 임신 중에 인플릭시맵을 투여 받은 환자에게서 태어난 영아의 혈중에서 생후 12개월까지 측정되었다. 인플릭시맵이 혈중에 소량 잔류할 경우 영아의 면역 상태에 끼치는 임상적 영향은 알려져 있지 않다. 자궁 내에서 인플릭시맵에 노출된 영아는 치명적일 수 있는 파종성 감염을 포함한 감염의 위험이 증가할 수 있으며 무과립구증의 발생 사례도 보고되었다. 영아의 혈중에서 인플릭시맵이 측정되지 않거나 영아에게 생백신을 투여하는 것의 이익이 이론적 위험을 명백히 상회하지 않는 이상, 임신 기간 동안 인플릭시맵을 투여 받은 임부가 출산한 영아에게 생백신을 투여하는 것은 출생 후 최소 12개월간은 권장되지 않는다.
2) 가임 여성
가임 여성은 임신을 예방하기 위하여 적절한 피임을 시행하고 인플릭시맵으로 치료 후 최소 6개월까지 피임해야 한다.
3) 수유부
인플릭시맵은 모유와 모유 수유 영아의 혈중에서 낮은 수준으로 검출되었다. 인플릭시맵은 대체로 위장관에서 분해되기 때문에 모유 수유 영아의 전신 노출은 낮을 것으로 예상되지만, 산모가 인플릭시맵을 투여 받는 동안 모유 수유 영아에게 생백신을 접종하는 것은 영아의 혈중에서 인플릭시맵이 검출되지 않는 경우가 아니라면 권장되지 않는다. 발표된 문헌의 제한된 자료에 따르면 모유를 통해 인플릭시맵에 노출된 영아는 감염률이 증가하지 않았고 정상적으로 발달했다. 모유 수유 중 인플릭시맵의 사용을 고려할 때 모체에 대한 인플릭시맵의 중요성과 모유수유가 영아에게 미치는 건강상의 이점이 고려되야 한다.
8. 어린이 및 청소년에 대한 투여
만 18세 미만의 어린이 및 청소년 환자를 대상으로 이 약의 안전성 및 유효성은 수립되지 않았다. 따라서 이 약은 성인을 대상으로만 투여되어야 한다.
9. 고령자에 대한 투여
류머티스성 관절염 환자에 대한 임상시험에서, 심각한 감염의 발생은 인플릭시맵을 메토트렉세이트와 병용하여 투여한 환자 중 만 65세 미만인 환자(4.6%)보다 만 65세 이상의 환자(11.3%)에서 더 높았다.
10. 과량투여 시의 처치
독성을 나타내지 않고 단일용량으로 20mg/kg까지 인플릭시맵 정맥주사가 이루어진 바 있다. 최대 240mg의 이 약 반복투여에서도 독성이 나타나지 않았다. 이 약의 과량투여에 대한 특정 치료법은 없다. 과량투여가 일어난 경우에는 환자에게 즉시 적절한 대증요법을 행해야 한다.
11. 적용상의 주의
1) 투여 전, 이 약이 실온 상태가 되도록 실온에 30분간 놓아둔다. 바늘 커버는 이 약이 실온으로 될 때까지 제거하여서는 안 된다. 용액은 무색투명해야하며, 무색에서 담갈색으로 이물질이 없어야 한다.
2) 주사방법에 대해 교육을 받은 후 환자가 자가주사할 경우, 자가주사 부위는 대퇴부, 복부(배꼽 주위 5cm 제외) 또는 상완부를 포함하며 주사부위는 교대로 바꿔야 한다. 새로운 주사부위는 앞서 주사한 부위에서 최소 3cm 정도 떨어져서 주사한다.
3) 새로운 주사부위가 약하거나, 멍들거나, 충혈되거나 딱딱한 경우에는 투여해서는 안된다. 주사 전 제품을 흔들거나 떨어뜨리지 않는다.
4) 프리필드시린지주
① 알코올솜을 이용하여 주사부위를 깨끗이 소독하고 주사바늘 덮개를 제거한다. 주사바늘을 만져서는 안 된다.
② 손으로 주사기를 잡고 다른 손으로는 주사부위를 꼬집듯이 잡은 후 45도 각도로 주사바늘을 피부에 삽입한다.
<프리필드시린지(PFS)> <안전 덮개가 있는 프리필드시린지(PFS-S)>
③ 삽입 후 꼬집은 부위를 놓고 주사기 내 약액을 끝까지 주입한다. 주사 완료 후 주사 부위를 문질러서는 안 된다.
5) 펜주
① 주사부위를 알코올솜으로 닦는다. 녹색 캡을 주사 직전에 제거한다. 캡을 다시 닫거나 주사바늘 커버를 만져서는 안 된다.
② 창이 보이도록 잡고 피부와 직각(90도)이 되도록 놓는다. 이 때 피부를 손으로 집거나 늘려서는 안 된다.
③ 펜을 피부에 강하게 눌러 주입을 시작한다. 바늘이 나올 때 나는 ‘딸깍’ 소리가 들리고 녹색 표시가 창내로 이동하는 것이 보인다. 두 번째 ‘딸깍’ 소리가 들릴 때까지 기다린다.
④ 두 번째 ‘딸깍’ 소리가 들릴 때 펜을 피부에 강하게 누른 채로 천천히 하나부터 다섯 까지 센다. 이는 주사가 완전히 이루어질 때까지 기다리기 위함이다.
⑤ 창을 통해 녹색 표시가 창을 완전히 채운 것을 확인 한 후 펜을 피부에서 제거한다. 녹색 표시가 창을 완전히 채우지 않았을 경우, 주사가 완전히 이루어지지 않은 것이며 담당 의사에게 해당 사실을 전해야 한다. 주사부위를 문지르면 안 된다.
6) 이 약의 주사기에 다른 약물을 혼합해서는 안 된다. 사용하지 않고 남은 부분은 버린다. 일회용이며 재사용하지 않는다. 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
7) 미사용제품이나 폐기물은 국내 규정에 따라 폐기한다.
12. 저장상의 주의
1) 이 약은 어린이들의 손이 닿지 않는 곳에 보관하여야 한다.
2) 사용기간이 지난 약은 사용해서는 안 된다.
3) 냉장온도에서 보관한다(2°C - 8°C). 이 약을 냉동보관해서는 안 되며 외부 포장에 담아 빛으로부터 보호해야 한다.
4) 이 약은 외부포장에 보관된 채로 최대 25°C에서 28일간 사용기한 내에서 보관할 수 있다. 이 경우 다시 냉장온도로 보관해서는 안 된다. 상온보관 시 외부포장에 새로운 사용기간을 기재해야 하며 해당 사용기한이나 외부포장에 기입된 사용기한이 지나면 이 약을 폐기해야 한다.
5) 이 약이 무색투명하거나 무색에서 담갈색이 아니거나 이물질이 발견될 경우, 사용해서는 안 된다.
6) 이 약을 폐수 또는 생활 쓰레기를 통해 버리지 말아야 한다. 더 이상 사용하지 않는 약의 폐기방법은 약사에게 문의해야 한다. 이러한 조치는 환경을 보호하는 데 도움이 된다.
1. 경고
1) 감염
패혈증 및 폐렴을 포함한 세균감염, 결핵(주로 파종성 이거나 폐 이외에 임상증상이 나타났음)을 포함한 마이코박테리아감염, 침습성 진균감염, 바이러스 감염, 그리고 다른 기회감염이 인플릭시맵 투여환자에서 보고되었고 이 중 몇몇은 치명적이었다.
임상적으로 중요한 활성 감염이 있는 환자에게 인플릭시맵을 투여하면 안된다. 만성 감염 환자나 재발성 감염의 병력이 있는 환자에게 인플릭시맵 또는 인플릭시맵과 면역억제제의 병용투여를 고려할 때는 주의를 기울여야 한다. 환자는 감염에 대한 위험 가능 인자들을 조언 받고 적절히 이 인자들에의 노출을 피해야 한다.
인플릭시맵으로 환자를 치료하기 전, 후 및 치료 중에 결핵을 포함한 감염에 대하여 면밀히 조사해야 한다. 인플릭시맵이 소실되기까지 6개월까지 소요되므로 이 기간 동안 계속하여 모니터링해야 한다. 심각한 감염 또는 패혈증이 발생될 경우 인플릭시맵의 투여를 중단해야 한다.
종양괴사인자 알파(TNFα)는 염증반응을 매개하고 세포면역반응을 조절한다. 실험적 자료에 의하면 TNFα는 세포내 감염 제거에 필수적인 것으로 알려져 있다. 임상적 경험에 의하면 인플릭시맵으로 치료받은 일부 환자에서 감염에 대한 방어기능이 약화되었다. TNFα 저해 시 발열과 같은 감염증상을 은폐할 수 있으므로 주의해야 한다. 진단과 치료의 지연을 최소화하기 위하여 심각한 감염의 비정형 임상 발현의 조기 인식이 매우 중요하다.
활성 상태의 화농성 누공이 있는 누공성 크론병 환자의 경우, 농양 등의 감염 가능성이 배제되기 전까지 인플릭시맵을 투여하지 않는다.
2) 결핵
인플릭시맵으로 치료를 시작하기 전에 모든 환자의 활성 및 비활성(잠복) 결핵에 대하여 평가해야 한다. 이 평가에는 개인의 결핵병력 또는 예전의 결핵 접촉가능성, 이전 및/또는 현재의 면역억제요법과 함께 자세한 의학적 병력이 포함되어야 한다. 투베르쿨린 피부시험과 흉부 X선 검사와 같은 적절한 선별검사를 모든 환자에게 행해야 한다(국가별 권장사항이 적용될 수 있다). 이러한 검사 수행 여부를 환자의 주의 카드(Alert card)에 기록할 것이 권장된다. 인플릭시맵을 처방하는 자는, 특히 중증 질환자나 면역기능저하 환자에서 투베르쿨린 위음성 결과가 나타날 위험이 있음을 상기해야 한다. 활성 결핵으로 진단된 경우에는 인플릭시맵으로 치료를 시작해서는 안 된다.
아래에 기재된 모든 상황에서, 인플릭시맵 치료의 유익성과 위험성을 신중히 고려해야 한다. 잠복 결핵으로 진단되는 경우에는 인플릭시맵으로 치료하기 전에 결핵에 대한 치료가 먼저 시작되어야 하며 국가별 권장사항을 따른다. 잠복 결핵이 의심되는 경우, 결핵 치료 전문의와 상담해야 한다. 결핵에 대한 복합 또는 유의한 위험 인자를 가지며 잠복 결핵에 대해 음성 결과를 보인 환자의 경우에는, 인플릭시맵으로 치료하기 전에 결핵에 대한 치료가 먼저 고려되어야 한다. 잠복 혹은 활성 결핵의 병력이 있으나 적절한 치료 여부가 확인되지 않은 환자의 경우에는, 인플릭시맵으로 치료하기 전에 결핵에 대한 치료가 먼저 고려되어야 한다. 인플릭시맵으로 치료받은 환자에서 잠복 결핵의 치료 도중과 이후에 활성 결핵이 보고되었다. 잠복결핵에 음성 결과를 보인 경우를 포함하여 인플릭시맵을 투여 받는 모든 환자는 치료기간 동안 및 치료 이후에도 활성 결핵의 증상 및 징후에 대하여 밀접한 추적관찰이 이루어 져야 한다.
만일 인플릭시맵으로 치료하는 동안이나 치료 후 결핵을 암시하는 증상/징후(예 : 지속성 기침, 쇠약/체중감소, 미열)가 나타나는 경우는 의학적 조언을 구하도록 모든 환자에게 알려야 한다.
3) 침습성 진균감염
폐포자충증, 히스토플라스마증, 거대세포바이러스증, 비정형 마이코박테리아 감염증, 리스테리아증, 아스페루길루스증, 칸디다증 등의 기회감염이 인플릭시맵을 투여 받는 환자에서 나타났다. 히스토플라스마증, 콕시디오이데스진균증 또는 분아균증과 같은 침습성 진균감염이 유행하는 지역에 거주했거나 여행을 다녀온 환자의 경우 치료 시작 전 인플릭시맵 사용의 유익성 및 위험성을 신중히 판단해야 한다.
인플릭시맵으로 치료받은 환자에게서 중대한 전신 질환이 발생한다면 아스페르길루스증, 칸디다증, 폐포자충증, 히스토플라스마증, 콕시디오이데스진균증 또는 분아균증과 같은 침습성 진균감염을 의심해보아야 한다. 침습성 진균감염은 국소적 질환보다는 파종성으로 나타날 수 있으며, 일부 활성감염 환자에서는 항원과 항체 시험에서 음성 결과가 나올 수도 있다. 진단을 위한 정밀검사가 시행되는 동안 적절한 경험적 항진균 치료가 고려되어야 한다. 경험적 항진균 치료를 할지에 대한 결정은 가능하다면 침습성 진균감염의 진단 및 치료에 전문성을 가진 의료진과 상의해야 하며, 중증의 진균감염의 위험성과 항진균 치료의 위험성 모두를 고려하여야 한다.
4) 악성종양과 림프세포증식질환
TNFα 저해제의 임상시험 중 대조군을 둔 시험에서, 림프종을 포함한 악성종양이 TNFα 저해제를 투여받은 군에서 대조군보다 더 많이 관찰되었다. 인플릭시맵의 허가된 모든 적응증에 대한 임상시험에서 인플릭시맵 투여군에서의 림프종 발현율이 일반인에게서 예상되는 발현율보다는 높았으나, 림프종의 발생은 드물었다. 더욱이, 위험도 추정을 어렵게 하는 장기간 매우 활성인 염증성 질환이 있는 류머티스성 관절염 환자에서 림프종의 기저위험(background risk)은 증가한다. 현재 알려진 바에 따르면, TNFα 저해제를 투여받는 환자에서의 림프종이나 다른 악성종양의 발생 위험도는 배제될 수 없다. 악성종양 병력이 있는 환자에게 TNFα 저해제 치료를 고려할 때 또는 악성종양이 발생한 환자에게 치료를 계속할 것을 고려할 때 주의를 기울여야 한다.
인플릭시맵 정맥주사의 시판 후 조사에서 인플릭시맵을 포함한 TNFα 저해제를 투여받은 환자에서 간비장 T-세포 림프종이 보고되었다. 이 드문 유형의 T-세포 림프종은 매우 공격적인 질환 경과를 보이며 일반적으로 치명적이다. 거의 모든 환자는 아자치오프린이나 6-머캅토퓨린을 TNFα 저해제와 동시에 또는 TNFα 저해제 직전에 투여받았다. 인플릭시맵에 대한 대부분의 사례는 크론병이나 궤양성 대장염 환자에서 발생하였으며 대부분 청소년 또는 젊은 성인 남성에서 보고되었다. 간비장 T-세포 림프종 사례는 또한 인플릭시맵을 투여받지 않고 아자치오프린이나 6-머캅토퓨린만을 투여받은 크론병 환자와 궤양성 대장염 환자에서도 보고되었다. 아자치오프린이나 6-머캅토퓨린과 같은 면역억제제를 투여받고 있는 환자에게 인플릭시맵의 투여를 시작하거나 계속하기 전에, 면역억제요법을 계속할 필요가 있는지 병용 치료의 위험 가능성 측면에서 주의 깊게 평가해야 한다. 간비장 T-세포 림프종과 인플릭시맵과의 인과관계는 명확하지 않다.
TNFα 저해제의 일부 대조 임상시험에서, TNFα 저해제를 투여받은 환자들에서 비 림프종 악성종양이 대조군 환자들에 비해 더 많이 관찰되었다. 인플릭시맵을 투여받은 환자에서 나타난 비 림프종 악성종양의 발현율은 일반인에서 예상되는 발현율과 유사했으나, 대조군에서 나타난 발현율은 예상보다 낮았다.
중등도에서 중증의 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 환자들에 대해 인플릭시맵의 사용을 평가하기 위해 실시한 탐색적 임상시험에서, 대조군보다 인플릭시맵 투여군에서 더 많은 악성종양이 보고되었다. 모든 환자들이 심한 흡연력이 있었다.
또한 건선환자로서 광범위한 면역억제제 치료를 받았거나 장기간 PUVA 치료를 받은 적이 있는 환자에 인플릭시맵을 투여할 때는 주의해야 한다. 특히, 이전에 광선요법으로 치료받은 환자는 비흑색종피부암을 주의하여 관찰하여야 한다.
형성이상(dysplasia)이나 대장암 발병 확률이 높은 궤양성 대장염 환자(예 : 장기간 궤양성 대장염을 앓은 환자 또는 원발성 경화성 담관염 환자)나 형성이상이나 대장암 병력이 있는 환자는 형성이상에 대해 치료 전 및 치료 중 정기적으로 검사해야 한다. 이러한 평가에는 국가별 권장사항에 따라 대장내시경과 조직생검을 포함해야 한다. 현재의 자료에서 인플릭시맵이 형성이상이나 대장암의 발병 위험에 미치는 영향에 대해서는 알려진 바가 없다. 인플릭시맵을 투여받은 환자 중 새로이 형성이상이 진단된 환자에서의 종양 발생 위험 증가 여부는 확인되지 않았으므로, 환자 개개인별 위험 대 이익을 주의 깊게 평가해야 하고 투여 중단을 고려해야 한다.
류머티스성 관절염과 다른 적응증에 대한 TNFα 저해제의 시판 후 사용에서 급성과 만성 백혈병 사례가 보고되었다. TNFα 저해제 치료를 받지 않은 경우에도, 류머티스성 관절염 환자에서 일반인보다 백혈병 발생 위험성이(약 2배) 더 높을 수 있다.
인플릭시맵을 포함한 TNFα 저해제 치료를 받는 환자에게서 흑색종과 메르켈세포암이 보고되었다(‘4. 이상사례’ 항 참조). 모든 환자에게, 특히 피부암의 위험요인이 있는 환자의 경우, 주기적인 피부 검사가 권장된다.
스웨덴 국민건강 레지스트리의 자료를 이용한 인구기반 후향적 코호트스터디에서 60세 초과 연령이 포함된 생물학적제제를 사용하지 않은 환자 또는 일반집단에 비해 인플릭시맵을 투여받은 류머티스성 관절염 여성환자에서 자궁경부암의 발생률이 증가하였다. 인플릭시맵과 자궁경부암의 인과관계는 배제될 수 없다. 60세 초과 연령을 포함하여 이 약을 투여받는 여성은 정기검진을 지속하여 받아야 한다.
5) 전신주사반응 및 국소투여부위 반응, 과민성
① 인플릭시맵은 전신 주사부위 반응, 아나필락시스 쇼크, 두드러기, 호흡곤란 및/또는 기관지 경련, 후두 부종, 인두부종 및 저혈압을 포함한 급성 주입관련 반응 및 지연형 과민반응과 관련이 있다. 아나필락시스 반응을 포함한 급성 반응이 인플릭시맵 투여 중(수 초 이내) 또는 수시간 이내에 발생할 수 있다. 급성반응이 발생할 경우 인플릭시맵의 투여를 즉시 중단해야 한다. 이러한 이유로 인해, 최초 정맥 투여는 아드레날린, 항히스타민, 코르티코스테로이드 및 인공 기도유지기가 즉시 이용 가능한 곳에서 이루어져야 한다. 경미하고 일과성인 반응을 예방하기 위해 항히스타민제, 하이드로코르티손 및/또는 파라세타몰과 같은 약물로 전치료를 할 수 있다.
② 인플릭시맵 피하주사와 관련된 국소주사부위반응이 보고되었다.국소주사부위반응은 인플릭시맵 피하주사와 관련하여 홍반, 통증, 가려움증, 종창, 경화, 혈종, 부종, 멍, 차가움, 자극, 감각이상, 궤양, 두드러기, 용혈, 발진, 딱지를 포함한 반응이 대부분 경증에서 중등도로 주사부위 투여 부위에 제한되어 발생하였다. 이들 반응의 대부분은 피하주사 후 즉시 또는 24시간 이내 발생할 수 있다. 이 반응들은 별도의 치료없이 자발적으로 해결되었다.
6) B형간염 재활성화
인플릭시맵을 포함한 TNFα 저해제를 투여받은 B형간염 바이러스 보균자에서 B형간염 재활성화가 보고되었다. 몇몇 사례는 치명적이었다. 따라서, 인플릭시맵을 투여하기 전에 HBV 감염에 대하여 평가하여야 한다. HBV 표면항원 양성환자는 B형간염 치료 전문의와 상담받을 것이 권장된다. 인플릭시맵의 치료가 필요한 HBV 보균자들은 치료 중 및 치료 후 수 개월간 활동성 HBV 감염 증상과 징후에 대해 면밀히 모니터링해야 한다. HBV 재활성화를 예방하기 위하여 HBV 보균자에게 항바이러스제와 TNFα 저해제를 병용 투여한 자료는 충분하지 않다. HBV가 재활성화된 환자는 인플릭시맵의 투여를 중지하고 적절한 보조 치료와 함께 효과적인 항바이러스 치료를 시작하여야 한다.
7) 간․담도계
인플릭시맵을 투여받은 환자에서 황달, 비감염성 간염(몇몇 경우는 자가면역 감염의 양상을 보였다), 담즙울체가 시판 후 보고되었다. 중증의 간 반응은 인플릭시맵 투여 2주 후에서 1년 이상까지 나타났고, 많은 경우 간 아미노기전이효소 수치는 간 손상이 발견되기 전까지 상승하지 않았다. 간 이식이나 사망을 초래한 간 부전사례들도 보고되었다.
간기능 이상의 증상 또는 징후를 보인 환자는 간 손상에 대한 진단을 받아야 하며 황달 및/또는 현저한 ALT의 상승(예 : 정상범위의 최고한도의 5배 이상)이 나타나는 경우, 인플릭시맵의 투여를 중단하고 철저한 검사를 실시해야 한다.
8) 심부전
인플릭시맵은 심부전 환자에서의 이상사례와 관련이 있으며 심부전 환자에게 인플릭시맵을 투여하는 경우 다른 치료방법 등을 우선 충분히 고려한 후 사용해야 한다.
NYHA Class III-IV 심부전 환자에서 인플릭시맵의 사용을 평가한 무작위 임상시험 결과 10 mg/kg을 투여받은 환자에서 사망률이 더 높게 나타났으며 심혈관계 이상반응 역시 5, 10 mg/kg을 투여받은 군에서 더 높게 나타났다. 시판 후 보고 자료에 따르면, 인플릭시맵을 투여받는 환자에서 심부전이 악화되었다는 보고가 있으며, 또한 이전에 심혈관계 질환의 병력이 없던 환자에서 인플릭시맵 투여 후 심부전이 발생하였다는 보고도 있다. 이들 환자 중 일부는 50세 이하였다. 심부전 환자에게 인플릭시맵을 투여하기로 결정하였다면 치료기간 동안 면밀히 모니터링해야 하며 투여기간 중 심부전의 증상이 악화되거나 새로운 심부전 증상이 나타나는 경우 인플릭시맵의 투여를 중지해야 한다.
9) TNFα 저해제와 아나킨라의 병용 투여
임상시험에서 에타너셉트(TNFα 저해제)와 아나킨라(사람 인터류킨-1 수용체 저해제) 병용 투여 시 중증 감염과 호중구감소증이 발생하였고, 에타너셉트 단독투여와 비교 시 별도의 유익성이 없었다. 에타너셉트와 아나킨라 병용 투여 시 나타나는 이상사례의 특성상 아나킨라와 다른 TNFα 저해제를 병용 투여하는 경우에도 유사한 독성이 나타날 수 있으므로 인플릭시맵과 아나킨라의 병용 투여는 권장되지 않는다.
10) TNFα 저해제와 아바타셉트의 병용 투여
임상시험에서 TNFα 저해제와 아바타셉트의 병용 투여 시 TNFα 저해제 단독투여보다 중증 감염을 포함한 감염의 위험성이 증가하였고, 임상적 유익성은 증가하지 않았다. TNFα 저해제와 아바타셉트의 병용 투여에서 나타나는 이상사례의 특성으로 인하여, 인플릭시맵과 아바타셉트의 병용 투여는 권장되지 않는다.
11) 다른 생물학적 치료제와의 병용 투여
인플릭시맵과 같은 치료목적을 위해 사용되는 다른 생물학적 치료제와 인플릭시맵의 병용 사용에 대한 정보는 불충분하다. 인플릭시맵과 이러한 생물학적 치료제와의 병용 투여는 감염의 위험성을 증가시킬 수 있는 가능성 때문에 권장되지 않는다.
12) 생물학적 치료제 간의 교체
한 생물학적 치료제에서 다른 생물학적 치료제로 교체할 경우, 생물학적 활성이 중복되면서 감염의 위험성을 더욱 증가시킬 수 있으므로 환자를 모니터링해야 한다.
13) 백신접종
모든 환자는 가능하면 인플릭시맵의 투여를 시작하기 전에 현재의 백신접종 가이드라인에 따라 모든 백신을 접종할 것이 권장된다.
14) 생백신/치료적 감염성 물질
항 TNFα 치료를 받는 환자들에서, 생백신을 투여한 경우 나타나는 백신 접종에 대한 반응이나 생백신에 의한 이차적인 감염 전파에 대한 자료는 제한적이다. 생백신의 사용은 파종성 감염을 포함한 임상적 감염을 초래할 수 있다. 인플릭시맵과 생백신을 동시에 투여하는 것은 권장되지 않는다.
임신 기간 동안 인플릭시맵을 투여 받은 임부가 출산한 영아에게 BCG 백신을 주사한 후 파종성 결핵(BCG) 감염으로 인한 치명적인 결과가 보고되었다.
인플릭시맵 노출이 임신 첫 3개월로 제한되었거나 영아의 혈중에서 인플릭시맵이 검출되지 않는 경우가 아니라면, 임신 기간 동안 이 약을 투여 받은 임부가 출산한 영아에게 생백신을 투여하는 것은 출생 후 최소 12개월간은 권장되지 않는다. 백신 접종의 이익이 이론적인 위험을 명백히 상회하는 경우 생후 12개월 이전에 생백신 접종을 고려할 수 있다. 산모가 인플릭시맵을 투여 받는 동안 모유 수유 영아에게 생백신을 접종하는 것은 영아의 혈중에서 인플릭시맵이 검출되지 않는 경우가 아니라면 권장되지 않는다.
생약독화균(예 : 암의 치료를 위한 BCG 방광 점적주입)과 같은 치료적 감염성 물질의 사용은 파종성 감염을 포함한 임상적 감염을 초래할 수 있다. 인플릭시맵과 치료적 감염성 물질을 동시에 투여하는 것은 권장되지 않는다.
15) 사백신
류머티스성 관절염 임상시험(ASPIRE)의 하위군에서, 각 치료군에서 유사한 비율의 환자들에서 다가 폐렴구균 백신에 대한 항체역가가 2배 증가하였는데, 이는 인플릭시맵이 T-세포 독립적 체액 면역반응에 영향을 주지 않는다는 것을 나타낸다.
16) 자가면역
항 TNFα 치료로 인한 TNFα의 상대적 결핍은 자가면역반응을 일으킬 수 있다. 만일 인플릭시맵으로 치료 후 환자가 루푸스양 증후를 암시하는 증상을 나타내고 dsDNA에 대한 항체가 양성이라면 인플릭시맵의 투여를 중지해야 한다.
17) 신경계 반응
인플릭시맵 및 TNFα 저해제들은 시신경염, 발작 및 다발성 경화증을 포함한 중추신경계 탈수초성 질환과 길랑-바레 증후군을 포함한 말초신경계 탈수초성 질환의 유발 또는 임상증상 및/또는 방사선학적 검사 결과의 악화와 연관되었다. 이러한 신경계 장애를 가진 환자에게 인플릭시맵을 사용할 때는 주의하여야 하며, 이러한 신경계 장애가 나타나면 인플릭시맵의 중단을 고려하여야 한다.
18) 혈액계 반응
인플릭시맵을 투여받은 환자에서 백혈구감소증, 호중구감소증, 저혈소판증, 범혈구감소증 사례(일부는 치명적인 결과를 보였다)가 보고되었으나, 인플릭시맵과의 인과관계는 분명치 않다. 고위험군이 확인되지는 않았으나, 인플릭시맵을 중증의 혈액계 이상이나 병력이 있는 환자에게 투여할 때는 주의해야 한다. 인플릭시맵을 투여받는 중 혈액 질환이나 감염(예를 들면, 지속적인 발열)을 암시하는 증상이나 징후가 나타나는 모든 환자는 즉시 의학적 조언을 받아야 한다. 중증의 혈액이상이 나타나는 환자의 경우 인플릭시맵의 투여 중지를 고려해야 한다.
19) 기타
① 인플릭시맵으로 치료받은 환자에서의 수술경험에 대한 안전성은 제한적이다. 만일 수술이 계획되어 있다면 인플릭시맵의 반감기가 길다는 사실을 고려해야 한다. 인플릭시맵으로 투여받는 중 수술이 필요한 환자는 감염에 대해 면밀히 관찰하고, 적절한 대응이 이루어져야 한다.
② 인플릭시맵의 수정 및 일반 생식 기능에 대한 효과에 대해 결론을 내리기 위한 충분한 비임상 자료가 없다.
③ 관절성형술을 시술 받은 환자에서의 인플릭시맵의 치료경험에 대한 안전성은 제한적이다.
④ 크론병 치료에서의 반응 실패는 수술을 필요로 하는 고정성 섬유증 협착이 존재함을 암시하는 것일 수도 있다. 자료에 따르면 인플릭시맵은 협착을 악화시키거나 초래하지는 않는다.
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약의 주성분 및 부형제 또는 다른 마우스 단백질에 과민성의 병력이 있는 환자
2) 결핵 및 다른 중증감염(패혈증, 농양 등), 기회감염 환자
3) 중등도에서 중증의 심부전 환자(NYHA class III/IV)
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
경미한 울혈성 심부전 환자(NYHA class I/II)
(심장의 상태를 주의 깊게 모니터링해야 하고 심부전이 새로 나타나거나 증상이 악화될 경우 이 약의 투여를 중단해야한다)
4. 이상사례
1) 인플릭시맵 정맥주사로 수행한 임상시험에서, 인플릭시맵 투여환자의 약 60%와 위약 투여환자의 40%에서 이상사례가 관찰되었다. 주입관련 반응이 가장 흔하게 보고된 이상사례었다. 주입관련 반응(호흡곤란, 두드러기 및 두통)이 치료 중지의 가장 흔한 원인이었다.
활성 류머티스성 관절염(인플릭시맵 피하주사군 168명과 인플릭시맵 정맥주사군 175명을 대상으로 평가하였다), 활성 크론병(인플릭시맵 피하주사군 59명과 인플릭시맵 정맥주사군 38명을 대상으로 평가하였다), 활성 궤양성 대장염(인플릭시맵 피하주사군 38명과 인플릭시맵 정맥주사군 40명을 대상으로 평가하였다) 환자를 대상으로 한 이 약(피하주사)의 안전성 프로파일은 인플릭시맵 정맥주사의 안전성 프로파일과 전반적으로 유사하였다.
중대한 이상사례(전국 암 협회 이상사례에 대한 공통 용어 분류[NCI CTCAE] 버전 4.03에 따라 grade ≥ 3 로 정의됨) 또한 인플릭시맵 피하주사군과 정맥주사군이 동등하게 나타났다(6.5% vs. 5.6%).
표 1에 임상시험으로부터의 경험에 근거한 이상사례뿐만 아니라 시판 후 조사로부터 보고된 이상사례(일부는 치명적이었다)를 열거하였다. 발현 부위별로, 이상사례는 다음과 같이 빈도를 분류하여 열거하였다.
매우 자주(10% 이상) ; 자주(1%~10% 미만) ; 때때로(0.1%~1% 미만) ; 드물게(0.01%~0.1% 미만) ; 매우 드물게(0.001%~0.01% 미만).
시판 후 사례는 크기를 모르는 모집단으로부터 자발적으로 보고되므로, 빈도를 추정하기가 불가능하다. 따라서, 이러한 이상사례의 빈도는 빈도불명으로 분류하였다. 각 빈도별로, 이상사례는 심각성이 감소하는 순서로 나열하였다.
표 1. 인플릭시맵 정맥주사의 임상시험 및 시판 후 조사에서의 이상사례
| 구분 |
발생빈도 |
| 감염증 |
자 주 : 바이러스 감염(예 : 인플루엔자, 헤르페스바이러스 감염) 때 때 로 : 패혈증, 결핵, 농양, 세균감염, 진균감염, 연조직염, 칸디다증, 안와연조직염 빈도불명 : 원충감염, 기회감염(비정형 마이코박테리아 감염증, 폐포자충증, 히스토플라스마증, 콕시디오이데스진균증, 크립토콕쿠스증, 아스페루길루스증, 리스테리아증), B형간염 재활성화, 살모넬라증, 사르코이드증양 반응, 백신돌파감염(임신기간 동안 인플릭시맵을 투여받은 임부가 출산한 영아)* |
| 양성, 악성 및 상세불명의 종양 (낭종 및 폴립 포함) |
드 물 게 : 림프종, 자궁경부암 빈도불명 : 간비장 T-세포 림프종(대부분 크론병과 궤양성 대장염 : 주로 청소년과 젊은 성인), 림프종(비호지킨림프종 및 호지킨 질환 포함), 어린이 및 청소년 악성종양, 백혈병, 흑색종, 메르켈세포암, 혈구탐식성 림프조직구증식증 |
| 혈액 및 림프계통 질환 |
때 때 로 : 호중구감소증, 백혈구감소증, 혈소판감소증, 빈혈, 림프구감소증, 림프절병증, 림프구증가증 빈도불명 : 무과립구증(임신 기간 동안 인플릭시맵을 투여받은 임부가 출산한 영아를 포함), 혈전성 혈소판감소성 자반증, 범혈구감소증, 용혈성 빈혈, 특발성 혈소판감소성 자반증 |
| 면역계질환 |
자 주 : 혈청병 유사 반응 때 때 로 : 아나필락시스 반응, 루푸스양 증후군, 알레르기성 호흡기계 증상 빈도불명 : 아나필락시스 쇼크, 혈청병, 혈관염 |
| 정신계질환 |
때 때 로 : 우울증, 기억상실, 착란, 초조, 무관심, 신경과민, 졸음, 불면증 |
| 신경계질환 |
자 주 : 두통, 어지러움, 현기증 때 때 로 : 중추신경계 탈수초성 질환(다발성 경화증 유사 질환), 다발성신경병증 드 물 게 : 수막염, 주입 후 24시간 이내에 발생한 뇌혈관사고 매우 드물게 : 안와첨증후군 빈도불명 : 말초 탈수초성 질환(예 : 길랑-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경증, 다발성 운동 신경병증), 중추신경계 탈수초성 질환(예 : 시신경염), 횡단성 척수염, 경련, 신경병증, 감각저하, 감각이상 |
| 안질환계 |
때 때 로 : 내안구염, 결막염, 각막염, 안와 부종, 다래끼 |
| 심장질환 |
때 때 로 : 심부전의 악화, 부정맥(주입 후 24시간 이내에 발생한 사례를 포함), 실신, 서맥, 청색증, 심계항진 드 물 게 : 빈맥, 주입 후 24시간 이내에 발생한 심근허혈/심근경색 빈도불명 : 심부전, 심막액 |
| 혈관계질환 |
자 주 : 홍조 때 때 로 : 저혈압, 말초성허혈, 고혈압, 점상출혈, 반상출혈, 혈전성정맥염, 혈종, 혈관경련, 안면홍조 드 물 게 : 순환부전 |
| 호흡기계 및 흉부질환 |
자 주 : 하기도감염(예 : 기관지염, 폐렴), 상기도감염, 호흡곤란, 부비동염 때 때 로 : 폐부종, 비출혈, 기관지수축, 흉막염 드 물 게 : 흉막삼출 빈도불명 : 간질성 폐질환(급속 진행성 질환, 폐섬유증 및 폐렴 포함) |
| 위장관계 |
자 주 : 구역, 설사, 복통, 소화불량 때 때 로 : 게실염, 변비, 위식도 역류, 구순염 드 물 게 : 장천공, 장협착, 위장관출혈 빈도불명 : 췌장염 |
| 간 및 담즙 질환 |
자 주 : 간 트랜스아미나제 상승 때 때 로 : 간기능이상, 담낭염 드 물 게 : 간염 빈도불명 : 간부전, 자가면역성 간염, 간세포손상, 황달 |
| 피부 및 피하조직 질환 |
자 주 : 발진, 가려움, 두드러기, 발한증가, 피부건조 때 때 로 : 수포성발진, 피부진균증, 조갑진균증, 습진, 지루, 딸기코, 절종증, 과각화증, 종기, 피부 이상착색, 탈모 드물게 : 태선양 반응 빈도불명 : 독성표피괴사용해, 스티븐스-존슨 증후군, 건선(신규발생 및 농포성(주로 손바닥 및 발바닥)), 다형성 홍반, 선형 IgA 수포성 진피증, 급성 전신 발진농포증 |
| 근골격계 및 결합조직 질환 |
때 때 로 : 근육통, 관절통, 요통 |
| 신장 및 비뇨기계 |
때 때 로 : 신우신염, 요로감염 |
| 생식기계 질환 |
때 때 로 : 질염 |
| 전신질환 및 투여부위 반응 |
자 주 : 흉통, 주입관련 반응, 피로, 발열 때 때 로 : 상처치유 저해, 주사부위 반응, 오한, 부종, 동통 드 물 게 : 육아종성 병변 |
| 검사 |
때 때 로 : 자가항체 양성, 보체 인자 이상 |
* 소결핵증(bovine tuberculosis)을 포함(파종성 BCG 감염)
① 전신 투여 반응 및 국소 주사부위반응
활성 류머티스성 관절염 환자를 대상으로 수행한 1/3상 임상시험에서 인플릭시맵 피하 주사와 메토트렉세이트를 병용투여 후 평가한 안전성 프로파일을 평가하였음.
인플릭시맵 피하주사 투여군은 168명, 인플릭시맵 정맥주사 투여군은 175명이었다.
전신 투여 반응(예, 발진, 가려움증, 홍조 및 부종)의 발생 빈도는 인플릭시맵 피하투여군(제6주부터 투여)에서 100 환자·년(patient·year) 당 1.2 였고, 정맥투여 후 인플릭시맵 피하투여로 교차투여(제30주부터)한 환자에서 100 환자·년(patient·year) 당 2.1이었다. 모든 전신 투여반응은 경증에서 중등도였다.
국소 주사부위반응(예, 주사부위 홍반, 통증, 가려움증, 종창)의 발생 빈도는 인플릭시맵 피하투여군(제6주부터 투여)에서 100 환자·년(patient·year) 당 17.6였고, 정맥투여 후 인플릭시맵 피하투여로 교차투여(제30주부터)한 환자 100 환자·년(patient·year) 당 21.4이었다. 이들 반응은 경증에서 중등도였고 하루 안에 별도 치료없이 자발적으로 해결되었다.
시판 후 경험에서 후두/인두 부종 및 중증 기관지연축을 포함한 아나필락시스양 반응 사례와 경련이 인플릭시맵 정맥투여와 관련이 있었다. 인플릭시맵 주입 도중 또는 투여 후 2시간 이내 일시적인 시력 소실이 보고되었다. 심근 허혈/경색, 부정맥 사례(일부는 치명적) 또한 보고되었고, 이중 일부는 일시적인 관련성이 있었다.
② 지연형 과민반응
임상시험에서 지연형 과민반응이 때때로 발생하였고, 인플릭시맵을 투여하지 않은 기간이 1년 미만일 때 발생하였다. 징후와 증상에는 발열과 발진을 동반한 근육통 이나 관절통을 포함되며 일부 환자들은 가려움증, 얼굴, 손이나 입술 부종, 연하곤란, 두드러기, 인후염 및 두통을 경험한 일부 환자도 있었다.
인플릭시맵을 투여하지 않은 기간이 1년을 넘는 환자에서 지연형 과민반응의 발생 빈도 자료는 충분하지 않지만, 임상시험에서 얻은 제한적인 자료에서 인플릭시맵을 투여하지 않은 기간이 길수록 지연형 과민반응의 발생 위험이 증가하였다.
③ 면역원성
인플릭시맵 피하 투여 후 항-인플릭시맵항체 발생 빈도는 인플릭시맵 정맥투여보다 높지 않았으며, 유효성(DAS28과 ACR20으로 평가) 및 안전성에 유의한 영향을 주지 않는다는 것이 입증되었다.
④ 감염
결핵, 패혈증 및 폐렴을 포함한, 세균감염, 침습성 진균성, 바이러스성, 기타 기회 감염이 인플릭시맵을 투여한 환자에서 관찰되었다. 이 감염 중 일부는 치명적이었다. 5%를 초과하는 사망률을 보인 가장 빈번하게 보고된 기회감염은 폐포자충, 칸디다증, 리스테리아증, 아스페르길루스증를 포함하였다.
임상시험 중 감염에 대한 치료를 받은 환자는 위약 투여군 25%에 비해 인플릭시맵 투여군은 36%였다.
시판후 자발적 보고에서 감염은 가장 흔한 심각한 이상사례였다. 이중 일부는 치명적인 결과를 가져왔다. 사망의 거의 50%가 감염과 관련되어 있었다. 결핵의 경우, 속립결핵 및, 폐외결핵을 포함하여 치명적인 사례가 가끔 보고되었다.
⑤ 악성종양과 림프세포증식질환
5,494 환자·년(patient·year)에 해당하는 임상시험들에서 인플릭시맵 정맥주사를 투여받은 환자 5,780명 중 5건의 림프종과 26건의 비림프종 악성종양이 보고되었다. 반면 941 환자·년(patient·year)에 해당하는, 1,600명의 위약을 투여받은 환자들에서는 림프종은 보고되지 않았고 비림프종 악성종양은 1건이 보고되었다.
인플릭시맵 정맥주사 임상시험들에 대한 장기 추적 조사 연구에서 5년까지 추적한 결과, 6,234 환자·년(patient·year)(환자 3,210명) 중 5건의 림프종과 38건의 비림프종 악성종양이 보고되었다.
현재 흡연자이거나 이전에 흡연자였던, 중등도에서 중증의 만성 폐쇄성 폐질환 환자들을 대상으로 실시한 탐색적 임상시험에서, 157명의 환자들이 크론병 혹은 류머티스성 관절염 치료 용량의 인플릭시맵을 투여받았다. 이 중 9명에서 악성종양이 발생했으며, 1건의 림프종이 포함되었다. 추적 조사 기간의 중간값은 0.8년이었다(발생률 5.7%(95% 신뢰구간 2.65%~10.6%)). 77명의 대조군 환자 중 1건의 악성종양이 보고되었다(추적 조사 기간의 중간값은 0.8년 ; 발생률 1.3%(95% 신뢰구간 0.03%~7.0%)). 대다수의 악성종양은 폐 혹은 두경부에 발생했다.
시판 후 인플릭시맵을 투여 받은 환자에서도 비호지킨 림프종과 호지킨 질환을 포함한 악성종양이 보고되었다. 인플릭시맵으로 치료받은 환자에서 간비장 T-세포 림프종이 시판 후 조사에서 보고되었으며, 대다수가 청소년 또는 젊은 청년 남성 크론병 또는 궤양성 대장염 환자였다.
⑥ 심부전
중등도에서 중증의 울혈성심부전(CHF) 환자(좌심실 박출계수 ≤35%인 NYHA Class Ⅲ-Ⅳ)를 대상으로 인플릭시맵을 평가하기 위한 제2상 연구에서, 150명의 환자가 무작위 배정되어 6주간 3번에 걸쳐 인플릭시맵 5 mg/kg, 10 mg/kg 투여 및 위약을 투여되었다. 인플릭시맵 10mg/kg을 투여받은 환자에서 심부전 악화로 인한 사망률과 입원률이 증가하는 것으로 나타났다. 제28주에, 인플릭시맵 10mg/kg을 투여받은 군에서 3명, 인플릭시맵 5mg/kg을 투여받은 군에서 1명이 사망했고, 위약투여군에서는 사망이 발생하지 않았다. 같은 시점에, 인플릭시맵 10mg/kg을 투여받은 환자 51명중 11명이 심부전 악화로 입원하였으며, 인플릭시맵 5mg/kg을 투여받은 환자 50명 중 3명 및 위약을 투여받은 환자 49명 중 5명이 심부전 악화로 입원하였다. 1년 추적관찰에서, 인플릭시맵 10mg/kg을 투여받은 환자 중 8명이 사망하였으며 인플릭시맵 5mg/kg을 투여군 및 위약투여군에서 각각 4명의 환자가 사망하였다. 위약에 비해 10 mg/kg과 5 mg/kg 투여군에서 호흡곤란, 저혈압, 협심증, 어지러움이 증가하는 경향이 있었다. 인플릭시맵은 경증의 심부전(NYHA ClassⅠ/Ⅱ) 환자에서는 연구된 바 없다. 시판 후 조사에서 인플릭시맵을 투여받은 환자 중 확인된 위험인자(precipitating factors)가 있을 때 및 없을 때 심부전 악화가 보고된 바 있다. 또한 시판 후 조사에서 기존에 다른 심혈관계 질환을 가진 환자 중 심부전을 포함, 새로이 발생한 심부전도 보고되었다. 이 환자 중 몇몇은 50세 미만이었다.
⑦ 간․담도계
인플릭시맵 정맥주사를 투여한 임상시험에서 경증-중등도의 ALT 및 AST 상승이 보고되었다. 이들은 심각한 간손상으로 이어지지는 않았다. 정상치보다 5배 이상 높은 ALT 상승이 보고되었다(‘표 2’ 참조). 인플릭시맵을 단독 투여 시 및 다른 면역억제제와 병용 투여했을 때 대조군에 비해 인플릭시맵 투여군에서 더 많은 비율의 환자가 아미노전이효소치(AST보다 ALT가 더 자주) 상승을 나타냈다. 대부분의 아미노전이효소치 상승은 일시적이었으나, 소수의 환자에서는 더 오래 지속되었다. 대부분 AST 및 ALT 상승을 보인 환자들은 무증상이었으며, 효소치 이상은 인플릭시맵 투여 지속 여부 또는 병용 투여 약물 변경과 상관없이 감소 또는 해소되었다.
표 2. 인플릭시맵 정맥주사의 임상시험에서 ALT가 상승된 환자의 비율
| 적응증 |
환자수 |
추적기간 중간값(주) 3 |
>1 에서 <3× ULN |
≥3×ULN |
≥5×ULN |
|||||
| 위약 |
인플릭시맵 |
위약 |
인플릭시맵 |
위약 |
인플릭시맵 |
위약 |
인플릭시맵 |
위약 |
인플릭시맵 |
|
| 류머티스성 관절염1 |
375 |
1,087 |
58.1 |
58.3 |
24.0% |
34.4% |
3.2% |
3.9% |
0.8% |
0.9% |
| 크론병2 |
324 |
1,034 |
53.7 |
54.0 |
24.1% |
34.9% |
2.2% |
4.9% |
0.0% |
1.5% |
| 궤양성 대장염 |
242 |
482 |
30.1 |
30.8 |
12.4% |
17.4% |
1.2% |
2.5% |
0.4% |
0.6% |
| 강직성 척추염 |
76 |
275 |
24.1 |
101.9 |
14.5% |
51.1% |
0.0% |
9.5% |
0.0% |
3.6% |
| 건선성 관절염 |
98 |
191 |
18.1 |
39.1 |
16.3% |
49.5% |
0.0% |
6.8% |
0.0% |
2.1% |
| 판상 건선 |
281 |
1,175 |
16.1 |
50.1 |
23.8% |
49.4% |
0.4% |
7.7% |
0.0% |
3.4% |
1인플릭시맵 투여군은 인플릭시맵과 메토트렉세이트를 모두 투여받았으며, 위약 투여군은 메토트렉세이트만 투여받았음
2 2개의 크론병 임상 3상 시험(ACCENT I과 ACCENT II)에서 위약 투여군은 임상시험 시작 시점에는 인플릭시맵의 초기 용량인 5mg/kg을 투여하고, 유지기에서는 위약을 투여함. 위약 유지군으로 무작위 배정된 다음 인플릭시맵으로 교차 투여된 환자는 ALT 분석에서 인플릭시맵군에 포함됨
3 추적기간의 중간값은 투여된 환자를 기준으로 함
⑧ 항핵항체(antinuclear antibodies, ANA) / 이중나선(ds) DNA 항체
임상시험에서 임상시험 참여 전(baseline) ANA 음성이었던 인플릭시맵 투여 환자 중 약 절반이 임상시험 기간 중 양성을 나타내었으며 위약 투여군에서는 약 1/5이 양성으로 나타났다. 항dsDNA 항체는 인플릭시맵 투여군의 약 17%와 위약 투여군 환자의 0%에서 새로이 검출되었다. 최종평가 시 인플릭시맵 투여군 환자의 57%는 항dsDNA 항체 양성을 유지하였다. 그러나 루푸스 및 루푸스양 증후군은 때때로 보고되었다.
5. 일반적 주의
1) 운전 및 기계조작 능력에 이 약이 미치는 영향에 대해서는 연구된 바 없으나 피로를 느끼는 환자는 운전 또는 기계조작을 피하도록 주의해야 한다.
2) 환자에게 이 약을 투여하기 전 이 약의 부작용에 대해 충분히 설명하여야 하며 만일 감염이 있는 환자에게 이 약을 투여하는 경우 매 방문 시 전반적인 건강상태를 확인하여야 한다.
6. 상호작용
1) 류머티스성 관절염, 건선성 관절염, 크론병 환자에서 인플릭시맵 정맥주사를 메토트렉세이트 및 기타 면역조절제와 병용 투여하였을 때 인플릭시맵에 대한 항체형성이 감소하고 인플릭시맵의 혈장농도를 증가시키는 것으로 나타났다. 그러나, 이 결과는 인플릭시맵과 이에 대한 항체의 혈청분석 방법의 한계로 불명확하다.
2) 코르티코스테로이드류는 인플릭시맵의 약물동력학에 임상적 연관성이 있는 정도의 영향을 주지 않는 것 같다.
3) 이 약과 다른 생물학적 치료제와의 병용 투여
아나킨라 또는 아바타셉트를 포함하여 이 약과 같은 치료 목적을 위해 사용되는 다른 생물학적 치료제와 이 약을 병용 투여하는 것은 권장하지 않는다.
4) 인플릭시맵과 다른 주성분 간의 가능한 상호작용에 대해 알려진 바는 없다.
5) 인플릭시맵과 생백신의 병용 투여는 권장되지 않는다. 인플릭시맵 노출이 임신 첫 3개월로 제한되었거나 영아의 혈중에서 인플릭시맵이 검출되지 않는 경우가 아니라면, 임신 기간 동안 이 약을 투여 받은 임부가 출산한 영아에게 생백신을 투여하는 것은 출생 후 최소 12개월간은 권장되지 않는다. 백신 접종의 이익이 이론적인 위험을 명백히 상회하는 경우 생후 12개월 이전에 생백신 접종을 고려할 수 있다(‘1. 경고’ 참조). 산모가 인플릭시맵을 투여 받는 동안 모유 수유 영아에게 생백신을 접종하는 것은 영아의 혈중에서 인플릭시맵이 검출되지 않는 경우가 아니라면 권장되지 않는다.
6) 이 약과 치료적 감염성 물질의 병용 투여는 권장되지 않는다(‘1. 경고’ 참조).
7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
인플릭시맵에 노출된 임부와 관련되어 가능한 여러 관찰연구에 비생물학적제제에 노출된 임부와 비교하였을 때 생존 출산 중 주요 기형의 위험이 증가하지 않는 것으로 나타났다. 그러나 이러한 결과는 다른 출산관련 연구들에서 일관되지 않았다. 북미 염증성 장질환 (Inflammatory bowel disease, IBD) 임부 레지스트리에서 수행된 한 연구에서 인플릭시맵의 노출은 비생물학적제제에 노출된 임부에 비해 유산/사산, 출생시 저체중, 임신 연령보다 작은 영아 혹은 생후 첫해 영아 감염의 증가와 관련이 없었다 [레미케이드의 임부 노출, 비생물학적제제의 임부 노출: 294, 515]. 북유럽에서 IBD 및 비IBD 환자를 대상으로 한 또 다른 연구에서는, 인플릭시맵의 단독요법이 아닌, 인플릭시맵과 면역억제제(주로 전신 코르티코스테로이드 및 아자티오프린)의 병용 투여와 비생물학적제제의 전신 치료제를 비교하였을 때 조산, 임신 연령보다 작은 영아, 출생시 저체중, 감염으로 인한 유아 입원의 증가와 관련이 있었다. [레미케이드 노출 모체의 생존 출산, 비생물학적 제제 노출 모체의 생존 출산: 270, 6460]. 두 연구 모두 교란 요인이 있을 가능성이 있다 (예, 다른 약물 또는 치료법의 동반 사용이 통제되지 않았고 질병 중증도가 평가되지 않았다).
인플릭시맵이 생식 능력에 영향을 미칠 수 있는지 여부는 알려져 있지 않다.
인플릭시맵은 인간과 침팬지 이외의 종에서 TNFα와 교차 반응하지 않기 때문에 인플릭시맵을 사용한 동물 생식 연구는 수행되지 않았다. 생쥐 TNFα의 기능적 활성을 선택적으로 억제하는 유사한 항체를 사용하여 생쥐에서 수행된 발달 독성 연구에서 모체 독성, 배아 독성 또는 최기형성의 증거는 관찰되지 않았다. 항-TNF 유사 항체를 사용한 약력학적 동물 모델에서 10 ~ 15 mg/kg의 용량은 최대 약리학적 효과를 생성했다. 동물 생식 연구에서 최대 40 mg/kg의 용량까지 유해한 영향을 보이지 않는 것으로 나타났다.
인플릭시맵은 다른 IgG 항체와 같이 태반을 통과하며 임신 중에 인플릭시맵을 투여 받은 환자에게서 태어난 영아의 혈중에서 생후 12개월까지 측정되었다. 인플릭시맵이 혈중에 소량 잔류할 경우 영아의 면역 상태에 끼치는 임상적 영향은 알려져 있지 않다. 자궁 내에서 인플릭시맵에 노출된 영아는 치명적일 수 있는 파종성 감염을 포함한 감염의 위험이 증가할 수 있으며 무과립구증의 발생 사례도 보고되었다. 영아의 혈중에서 인플릭시맵이 측정되지 않거나 영아에게 생백신을 투여하는 것의 이익이 이론적 위험을 명백히 상회하지 않는 이상, 임신 기간 동안 인플릭시맵을 투여 받은 임부가 출산한 영아에게 생백신을 투여하는 것은 출생 후 최소 12개월간은 권장되지 않는다.
2) 가임 여성
가임 여성은 임신을 예방하기 위하여 적절한 피임을 시행하고 인플릭시맵으로 치료 후 최소 6개월까지 피임해야 한다.
3) 수유부
인플릭시맵은 모유와 모유 수유 영아의 혈중에서 낮은 수준으로 검출되었다. 인플릭시맵은 대체로 위장관에서 분해되기 때문에 모유 수유 영아의 전신 노출은 낮을 것으로 예상되지만, 산모가 인플릭시맵을 투여 받는 동안 모유 수유 영아에게 생백신을 접종하는 것은 영아의 혈중에서 인플릭시맵이 검출되지 않는 경우가 아니라면 권장되지 않는다. 발표된 문헌의 제한된 자료에 따르면 모유를 통해 인플릭시맵에 노출된 영아는 감염률이 증가하지 않았고 정상적으로 발달했다. 모유 수유 중 인플릭시맵의 사용을 고려할 때 모체에 대한 인플릭시맵의 중요성과 모유수유가 영아에게 미치는 건강상의 이점이 고려되야 한다.
8. 어린이 및 청소년에 대한 투여
만 18세 미만의 어린이 및 청소년 환자를 대상으로 이 약의 안전성 및 유효성은 수립되지 않았다. 따라서 이 약은 성인을 대상으로만 투여되어야 한다.
9. 고령자에 대한 투여
류머티스성 관절염 환자에 대한 임상시험에서, 심각한 감염의 발생은 인플릭시맵을 메토트렉세이트와 병용하여 투여한 환자 중 만 65세 미만인 환자(4.6%)보다 만 65세 이상의 환자(11.3%)에서 더 높았다.
10. 과량투여 시의 처치
독성을 나타내지 않고 단일용량으로 20mg/kg까지 인플릭시맵 정맥주사가 이루어진 바 있다. 최대 240mg의 이 약 반복투여에서도 독성이 나타나지 않았다. 이 약의 과량투여에 대한 특정 치료법은 없다. 과량투여가 일어난 경우에는 환자에게 즉시 적절한 대증요법을 행해야 한다.
11. 적용상의 주의
1) 투여 전, 이 약이 실온 상태가 되도록 실온에 30분간 놓아둔다. 바늘 커버는 이 약이 실온으로 될 때까지 제거하여서는 안 된다. 용액은 무색투명해야하며, 무색에서 담갈색으로 이물질이 없어야 한다.
2) 주사방법에 대해 교육을 받은 후 환자가 자가주사할 경우, 자가주사 부위는 대퇴부, 복부(배꼽 주위 5cm 제외) 또는 상완부를 포함하며 주사부위는 교대로 바꿔야 한다. 새로운 주사부위는 앞서 주사한 부위에서 최소 3cm 정도 떨어져서 주사한다.
3) 새로운 주사부위가 약하거나, 멍들거나, 충혈되거나 딱딱한 경우에는 투여해서는 안된다. 주사 전 제품을 흔들거나 떨어뜨리지 않는다.
4) 프리필드시린지주
① 알코올솜을 이용하여 주사부위를 깨끗이 소독하고 주사바늘 덮개를 제거한다. 주사바늘을 만져서는 안 된다.
② 손으로 주사기를 잡고 다른 손으로는 주사부위를 꼬집듯이 잡은 후 45도 각도로 주사바늘을 피부에 삽입한다.
<프리필드시린지(PFS)> <안전 덮개가 있는 프리필드시린지(PFS-S)>
③ 삽입 후 꼬집은 부위를 놓고 주사기 내 약액을 끝까지 주입한다. 주사 완료 후 주사 부위를 문질러서는 안 된다.
5) 펜주
① 주사부위를 알코올솜으로 닦는다. 녹색 캡을 주사 직전에 제거한다. 캡을 다시 닫거나 주사바늘 커버를 만져서는 안 된다.
② 창이 보이도록 잡고 피부와 직각(90도)이 되도록 놓는다. 이 때 피부를 손으로 집거나 늘려서는 안 된다.
③ 펜을 피부에 강하게 눌러 주입을 시작한다. 바늘이 나올 때 나는 ‘딸깍’ 소리가 들리고 녹색 표시가 창내로 이동하는 것이 보인다. 두 번째 ‘딸깍’ 소리가 들릴 때까지 기다린다.
④ 두 번째 ‘딸깍’ 소리가 들릴 때 펜을 피부에 강하게 누른 채로 천천히 하나부터 다섯 까지 센다. 이는 주사가 완전히 이루어질 때까지 기다리기 위함이다.
⑤ 창을 통해 녹색 표시가 창을 완전히 채운 것을 확인 한 후 펜을 피부에서 제거한다. 녹색 표시가 창을 완전히 채우지 않았을 경우, 주사가 완전히 이루어지지 않은 것이며 담당 의사에게 해당 사실을 전해야 한다. 주사부위를 문지르면 안 된다.
6) 이 약의 주사기에 다른 약물을 혼합해서는 안 된다. 사용하지 않고 남은 부분은 버린다. 일회용이며 재사용하지 않는다. 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
7) 미사용제품이나 폐기물은 국내 규정에 따라 폐기한다.
12. 저장상의 주의
1) 이 약은 어린이들의 손이 닿지 않는 곳에 보관하여야 한다.
2) 사용기간이 지난 약은 사용해서는 안 된다.
3) 냉장온도에서 보관한다(2°C - 8°C). 이 약을 냉동보관해서는 안 되며 외부 포장에 담아 빛으로부터 보호해야 한다.
4) 이 약은 외부포장에 보관된 채로 최대 25°C에서 28일간 사용기한 내에서 보관할 수 있다. 이 경우 다시 냉장온도로 보관해서는 안 된다. 상온보관 시 외부포장에 새로운 사용기간을 기재해야 하며 해당 사용기한이나 외부포장에 기입된 사용기한이 지나면 이 약을 폐기해야 한다.
5) 이 약이 무색투명하거나 무색에서 담갈색이 아니거나 이물질이 발견될 경우, 사용해서는 안 된다.
6) 이 약을 폐수 또는 생활 쓰레기를 통해 버리지 말아야 한다. 더 이상 사용하지 않는 약의 폐기방법은 약사에게 문의해야 한다. 이러한 조치는 환경을 보호하는 데 도움이 된다.
도움닥 등록일 : 2023-06-30 06:35:03
자료 제공처 : 식품의약품안전처
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