세미플리맙

총량 : 1바이알7.0밀리리터|성분명 : 세미플리맙|분량 : 350|단위 : 밀리그램|규격 : 별규|성분정보 : |비고 : 숙주: CHO-K1 벡터: Plasmid pRGN7541, pRGN7571

피부 편평세포암
근치적 수술이나 근치적 방사선 요법의 대상이 아닌 국소 진행성 또는 전이성 피부 편평세포암
비소세포폐암
다음 비소세포폐암 환자에서 1차 치료 단독 요법 :
EGFR, ALK 또는 ROS1 변이가 없는 PD-L1 발현 ≥ 50% 종양세포로서, 확정적 화학방사선 요법 또는 수술적 절제 대상이 아닌 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암
자궁경부암
백금기반 화학요법 치료 도중이나 이후에 질병이 진행된 재발성 또는 전이성 자궁경부암

비소세포폐암에서 환자 선별
국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자에서 이 약 단독요법으로 투여 시, 종양세포의 PD-L1 발현 상태를 확인하여 환자를 선별해야 한다. PD-L1 발현은 식품의약품안전처에서 이 약의 사용에 적합하게 허가 받은 동반진단의료기기를 사용하여 평가한다.
권장 용량
이 약 350 mg을 매 3주마다 30분에 걸쳐 정맥 점적 주입한다.
이 약은 질병의 진행 또는 허용 불가능한 독성 발생 전까지 투여한다.
용량 조절
이 약의 용량 조절은 권장되지 않는다. 개인별 안전성 및 내약성에 기반하여 투여 보류 또는 중단이 필요할 수 있다.
약물이상반응을 관리하기 위한 용량조절 권장지침은 표 1을 참고한다. (사용상의주의사항 2. 이상사례 2) 특정 이상반응에 대한 설명 ① 면역-매개 약물이상반응 및 3. 일반적 주의 1) 면역-매개 약물이상반응 항 참고)
표 1. 약물이상반응에 대한 용량 조절 권장지침

약물이상반응

중증도^a

용량 조절

추가적 중재

면역-매개 약물이상반응
폐염증	2등급	투여 보류	초기용량으로 코르티코스테로이드를 프레드니손 1일 1~2mg/kg 또는 이에 상응하는 용량 투여 후 점차 감량한다.
		폐염증이 개선되고 코르티코스테로이드를 프레드니손 1일 10mg 이하 또는 이에 상응하는 용량으로 점차 감량한 후 0 ~1등급이 유지되는 경우 이 약의 투여를 재개한다.
	3등급 또는 4등급 또는, 재발성 2등급	영구 중단	초기용량으로 코르티코스테로이드를 프레드니손 1일 2~4mg/kg 또는 이에 상응하는 용량 투여 후 점차 감량한다.
결장염	2등급 또는 3등급	투여 보류	초기용량으로 코르티코스테로이드를 프레드니손 1일 1~2mg/kg 또는 이에 상응하는 용량 투여 후 점차 감량한다.
		결장염 또는 설사가 개선되고 코르티코스테로이드를 프레드니손 1일 10mg 이하 또는 이에 상응하는 용량으로 점차 감량한 후 0~1등급이 유지되는 경우 이 약의 투여를 재개한다.
	4등급 또는 재발성 3등급	영구 중단	초기용량으로 코르티코스테로이드를 프레드니손 1일 1~2mg/kg 또는 이에 상응하는 용량 투여 후 점차 감량한다.
간염	AST 또는 ALT가 ULN의 3배 초과 ~ 5배 이하 또는, 총 빌리루빈이 ULN의 1.5배 초과~3배 이하인 2등급	투여 보류	초기용량으로 코르티코스테로이드를 프레드니손 1일 1~2mg/kg 또는 이에 상응하는 용량 투여 후 점차 감량한다.
		간염이 개선되고 코르티코스테로이드를 프레드니손 1일 10mg 이하 또는 이에 상응하는 용량으로 점차 감량한 후 0 ~1등급이 유지되거나 코르티코스테로이드 감량완료 후 기저치 AST 또는 ALT로 돌아오면 이 약의 투여를 재개한다.
	AST 또는 ALT가 ULN의 5배 초과 또는, 총 빌리루빈이 ULN의 3배 초과한 3등급	영구 중단	초기용량으로 코르티코스테로이드를 프레드니손 1일 1~2mg/kg 또는 이에 상응하는 용량 투여 후 점차 감량한다.
갑상선저하증	3등급 또는 4등급	투여 보류	임상적 필요에 따라 갑상선 호르몬 보충 시작
		갑상선저하증이 0~1등급으로 돌아오거나 임상적으로 안정적일 때 이 약의 투여를 재개한다.
갑상선항진증	3등급 또는 4등급	투여 보류	대증치료 시작
		갑상선항진증이 0~1등급으로 돌아오거나 임상적으로 안정적일 때 이 약의 투여를 재개한다.
갑상선염	3등급 또는 4등급	투여 보류	대증치료 시작
		갑상선염이 0~1등급으로 돌아오거나 임상적으로 안정적일 때 이 약의 투여를 재개한다.
뇌하수체염	2등급~4등급	투여 보류	초기용량으로 코르티코스테로이드를 프레드니손 1일 1~2mg/kg 또는 이에 상응하는 용량 투여 후 점차 감량하고 임상적 필요에 따라 호르몬 보충
		뇌하수체염이 개선되고 코르티코스테로이드를 프레드니손1일 10mg 이하 또는 이에 상응하는 용량으로 점차 감량한 후 0~1등급으로 유지되거나 임상적으로 안정하면 이 약의 투여를 재개한다.
부신 기능부전	2등급~4등급	투여 보류	초기용량으로 코르티코스테로이드를 프레드니손 1일 1~2mg/kg 또는 이에 상응하는 용량 투여 후 점차 감량하고 임상적 필요에 따라 호르몬 보충
		부신 기능부전이 개선되고 코르티코스테로이드를 프레드니손1일 10mg 이하 또는 이에 상응하는 용량으로 점차 감량한 후 0~1등급으로 유지되거나 임상적으로 안정하면 이 약의 투여를 재개한다.
제1형 당뇨병	3등급 또는 4등급(고혈당증)	투여 보류	임상적 필요에 따라 항고혈당제 치료 시작
		당뇨병이 0~1등급으로 돌아오거나 임상적으로 안정적일 때 이 약의 투여를 재개한다.
피부 약물이상반응	1주 넘게 지속된 2등급, 3등급 또는, 스티븐스-존슨 증후군(SJS) 또는 독성표피괴사용해(TEN)가 의심되는 경우	투여 보류	초기용량으로 코르티코스테로이드를 프레드니손 1일 1~2mg/kg 또는 이에 상응하는 용량 투여 후 점차 감량한다.
		피부 반응이 개선되고 코르티코스테로이드를 프레드니손1일 10mg 이하 또는 이에 상응하는 용량으로 점차 감량한 후 0~1등급으로 유지되거나 임상적으로 안정하면 이 약의 투여를 재개한다.
	4등급 또는, SJS 또는 TEN으로 확진된 경우	영구 중단	초기용량으로 코르티코스테로이드를 프레드니손 1일 1~2mg/kg 또는 이에 상응하는 용량 투여 후 점차 감량한다.
이전에 이델라리시브 치료를 받은 환자에서 면역 -매개 피부 약물이상반응 또는 기타 면역-매개 약물이상반응	2등급	투여 보류	초기용량으로 코르티코스테로이드를 프레드니손 1일 1~2mg/kg 또는 이에 상응하는 용량 투여하는 것을 포함하여 즉시 치료 시작 후 점차 감량
		피부 반응 또는 기타 면역-매개 약물이상반응이 개선되고 코르티코스테로이드를 프레드니손1일 10mg 이하 또는 이에 상응하는 용량으로 점차 감량한 후 0~1등급으로 유지되면 이 약의 투여를 재개한다.
	3등급 또는 4등급 (내분비병증 제외) 또는, 재발성 2등급	영구 중단	초기용량으로 코르티코스테로이드를 프레드니손 1일 1~2mg/kg 또는 이에 상응하는 용량 투여하는 것을 포함하여 즉시 치료 시작 후 점차 감량
신기능 장애를 동반한 신장염	2등급의 크레아티닌 수치 증가	투여 보류	초기용량으로 코르티코스테로이드를 프레드니손 1일 1~2mg/kg 또는 이에 상응하는 용량 투여 후 점차 감량한다.
		신장염이 개선되고 코르티코스테로이드를 프레드니손1일 10mg 이하 또는 이에 상응하는 용량으로 점차 감량한 후 0~1등급으로 유지되면 이 약의 투여를 재개한다.
	3등급 또는 4등급의 크레아티닌 수치 증가	영구 중단	초기용량으로 코르티코스테로이드를 프레드니손 1일 1~2mg/kg 또는 이에 상응하는 용량 투여 후 점차 감량한다.
기타 면역-매개 약물이상반응	반응 유형에 따른 2등급 또는 3등급	투여 보류	임상적 필요에 따라 초기용량으로 코르티코스테로이드를 프레드니손 1일 1~2mg/kg 또는 이에 상응하는 용량 투여하는 것을 포함하여 즉시 대증치료 시작 후 점차 감량
		기타 면역-매개 약물이상반응이 개선되고 코르티코스테로이드를 프레드니손1일 10mg 이하 또는 이에 상응하는 용량으로 점차 감량한 후 0~1등급으로 유지되면 이 약의 투여를 재개한다.
	반응 유형에 따른 3등급 또는 4등급(내분비병증 제외)	영구 중단	임상적 필요에 따라 초기용량으로 코르티코스테로이드를 프레드니손 1일 1~2mg/kg 또는 이에 상응하는 용량 투여하는 것을 포함하여 즉시 치료 시작 후 점차 감량
	3등급 또는 4등급 신경독성
	3등급 또는 4등급 심근염 또는 심장막염
	재발성 3등급 면역-매개 약물이상반응
	12주 이상 지속되는 2등급 또는 3등급 면역-매개 약물이상반응(내분비병증 제외)
	12주 이내에 코르티코스테로이드 용량을 1일 10mg 이하의 프레드니손 또는 이에 상응하는 용량으로 감량하지 못하는 경우
주입 관련 반응
주입 관련 반응	1등급 또는 2등급	투여 일시 중지 또는 주입 속도 감소	대증치료 시작
	3등급 또는 4등급	영구 중단

ALT: 알라닌 아미노전이효소; AST: 아스파르트산 아미노전이효소; ULN: 정상 상한치
^a 독성 등급은 최신의 NCI CTCAE(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)에 따른다.

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
  이 약 또는 이 약의 첨가제에 과민반응이 있는 환자
2. 이상사례
  1) 임상시험에서 보고된 이상사례
  이 약 투여 시 면역-매개 약물이상반응이 발생할 수 있다. 중증 반응을 포함한 대부분은 적절한 의학적 치료를 시작하거나 이 약의 중단 후 해소되었다.
  단독요법
  이 약의 안전성은 5건의 임상시험에서 이 약의 단독요법을 투여 받은 1281명의 진행성 고형 악성종양 환자에서 평가되었다. 노출 기간의 중앙값은 28주(범위: 2일~144주)였다.
  면역-매개 약물이상반응은 5등급(0.3%), 4등급(0.6%), 3등급(5.7%) 및 2등급(11.2%)을 포함하여 임상시험에서 이 약으로 치료받은 환자의 21%에서 발생했다. 면역-매개 약물이상반응으로 이 약을 영구 중단한 환자는 4.6%이었다. 가장 흔한 면역-매개 약물이상반응은 갑상선저하증(6.8%), 갑상선항진증(3.0%), 면역-매개 폐염증(2.6%), 면역-매개 간염(2.4%), 면역-매개 결장염(2.0%), 면역-매개 피부 약물이상반응(1.9%) 이었다. 중대한 이상사례는 환자의 32.4%에서 발생했다. 이상사례로 인해 이 약을 영구 중단한 환자는 9.4%이었다.
  스티븐스-존슨 증후군(SJS) 및 독성표피괴사용해(TEN)를 포함한 중증 피부 이상반응(SCAR)이 이 약의 치료와 관련하여 보고되었다.
  약물이상반응 일람표
  표2는 단독요법 투여 받은 환자의 약물이상반응 발생률을 기관계 분류 및 빈도에 따라 나열하고 있다. 빈도는 다음과 같이 정의되었다: 매우 흔하게(≥ 1/10); 흔하게(≥ 1/100 ~ <1/10); 흔하지 않게(≥ 1/1,000 ~ <1/100); 드물게(≥ 1/10,000 ~ <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000); 빈도 불명(이용 가능한 자료로부터 추정할 수 없음).
  표 2.   이 약 단독요법을 투여 받은 환자의 약물이상반응
  

	이 약 단독요법
	모든 등급 (%)		3-5등급 (%)
감염 및 기생충 감염
상기도 감염a	매우 흔하게	10.9	0.4
요로 감염b	흔하게	8.4	2.3
혈액 및 림프계 장애
빈혈	매우 흔하게	15.0	5.2
면역계 장애
주입 관련 반응	흔하게	3.3	<0.1
혈소판 감소증c	흔하지 않게	0.9	0
쇼그렌 증후군	흔하지 않게	0.2	0
고형 장기 이식 거부d	빈도 불명	-	-
내분비 장애
갑상선저하증e	흔하게	6.8	<0.1
갑상선항진증	흔하게	3.0	<0.1
갑상선염f	흔하지 않게	0.6	0
뇌하수체염g	흔하지 않게	0.5	0.2
부신 부전	흔하지 않게	0.5	0.5
제1형 당뇨병h	드물게	<0.1	<0.1
신경계 장애
두통	흔하게	8.0	0.3
말초 신경병증i	흔하게	1.3	<0.1
수막염j	드물게	<0.1	<0.1
뇌염	드물게	<0.1	<0.1
중증 근육 무력증	드물게	<0.1	0
신생물 딸림 뇌척수염	드물게	<0.1	<0.1
만성 염증성 탈수초 다발 신경근 병증	드물게	<0.1	0
눈 장애
각막염	드물게	<0.1	0
심장 장애
심근염k	흔하지 않게	0.5	0.3
심장막염l	흔하지 않게	0.3	0.2
각종 혈관 장애
고혈압m	흔하게	5.7	2.6
대사 및 영양 장애
식욕 감소	매우 흔하게	13.0	0.6
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
기침n	매우 흔하게	10.8	0.2
호흡 곤란o	흔하게	9.7	1.2
폐염증p	흔하게	3.3	1.1
위장관 장애
오심	매우 흔하게	14.7	0.2
설사	매우 흔하게	16.3	0.7
변비	매우 흔하게	12.3	0.2
복통q	매우 흔하게	11.5	0.7
구토	흔하게	9.9	0.2
결장염r	흔하게	2.0	0.8
구내염	흔하게	1.8	<0.1
위염s	흔하지 않게	0.2	0
간담도 장애
간염t	흔하게	2.7	1.8
피부 및 피하 조직 장애
발진u	매우 흔하게	21.4	1.6
소양증v	매우 흔하게	12.7	0.2
광선 각화증	흔하게	3.7	0
근골격 및 결합 조직 장애
근골격 통증w	매우 흔하게	28.3	1.8
관절염x	흔하지 않게	0.9	0.2
근육염y	흔하지 않게	0.3	<0.1
근육 쇠약	흔하지 않게	0.2	0
류마티스성 다발 근육통	흔하지 않게	0.2	0
신장 및 요로 장애
신장염z	흔하게	1.2	0.2
비감염성 방광염	빈도 불명	-	-
전신 장애 및 투여 부위 상태
피로aa	매우 흔하게	29.9	2.6
발열bb	흔하게	8.7	0.2
부종cc	흔하게	7.9	0.4
임상 검사
알라닌 아미노전이효소 증가	흔하게	4.6	0.5
아스파르트산 아미노전이효소 증가	흔하게	4.4	0.7
혈액 알칼리 인산분해효소 증가	흔하게	1.9	0.2
혈액 크레아티닌 증가	흔하게	1.6	0
혈액 갑상선 자극 호르몬 증가	흔하지 않게	0.8	0
아미노 전이 효소 증가	흔하지 않게	0.4	<0.1
혈액 빌리루빈 증가	흔하지 않게	0.4	<0.1
혈액 갑상선 자극 호르몬 감소	드물게	<0.1	0
독성 등급은 NCI CTCAE v4.03에 따른다.   a. 상기도 감염, 비인두염, 부비동염, 기도 감염, 비염, 바이러스 상기도 감염, 바이러스 기도 감염, 인두염, 후두염, 바이러스 비염, 급성 부비동염, 편도염, 기관염 포함 b. 요로 감염, 방광염, 신우신염, 신장 감염, 급성 신우신염, 요로성 패혈증, 세균성 방광염, 대장균 요로 감염, 신우 방광염, 세균성 요로 감염, 슈도모나스 요로 감염 포함 c. 혈소판 감소증, 면역 혈소판 감소증 포함 d. 시판 후 이상사례 e. 갑상선 저하증, 면역-매개 갑상선 저하증 포함 f. 갑상선염, 자가면역 갑상선염 포함 g. 뇌하수체염, 림프구성 뇌하수체염 포함 h. 당뇨병성 케톤산증, 제1형 당뇨병 포함 i. 말초 감각 신경병증, 말초 신경병증, 지각 이상, 다발 신경증, 신경염, 운동 말초 신경병증 포함 j. 무균 수막염 포함 k. 심근염, 자가면역 심근염, 면역-매개 심근염 포함 l. 자가면역 심장막염, 심장막염 포함 m. 고혈압, 고혈압 위기 포함 n. 기침, 습성 기침, 상기도 기침 증후군 포함 o. 호흡 곤란, 노작성 호흡 곤란 포함 p. 폐염증, 면역-매개 폐 질환, 간질성 폐 질환, 폐 섬유증 포함 q. 복통, 상복부 통증, 복부 팽창, 하복부 통증, 복부 불편감, 위장관 통증 포함 r. 결장염, 자가면역 결장염, 소장 결장염, 면역-매개 소장 결장염 포함 s. 위염, 면역-매개 위염 포함 t. 자가면역 간염, 면역-매개 간염, 간염, 간 독성, 고빌리루빈 혈증, 간세포 손상, 간 부전, 간 기능 이상 포함 u. 발진, 반상-구진 발진, 피부염, 홍반, 소양성 발진, 두드러기, 홍반성 발진, 수포성 피부염, 여드름양 피부염, 반상 발진, 건선, 구진 발진, 발한 이상 습진, 유사 천포장, 자가면역 피부염, 알레르기성 피부염, 아토피 피부염, 약물 발진, 결절 홍반, 피부 반응, 피부 독성, 탈락 피부염, 전신 탈락 피부염, 건선양 피부염, 다형성 홍반, 탈락성 발진, 면역-매개 피부염, 편평 태선, 유사 건선 포함 v. 소양증, 알레르기성 소양증 포함 w. 관절통, 등허리 통증, 사지 통증, 근육통, 경부 통증, 근골격성 흉부 통증, 골 통증, 근골격 통증, 척추 통증, 근골격 경직, 근골격 불편감 포함 x. 관절염, 다발 관절염, 면역-매개 관절염 포함 y. 근육염, 피부근염 포함 z. 급성 신 손상, 신장염, 신부전, 독성 신장 병증 포함 aa. 피로, 무력증, 병감(권태) 포함 bb. 발열, 고열, 고열증 포함 cc. 말초 부종, 안면 부종, 말초 종창, 얼굴 종창, 국소 부종, 전신 부종, 종창 포함

  2) 특정 이상반응에 대한 설명
  아래에 기술된 특정 약물이상반응은 임상시험에서 이 약 단독요법을 투여 받은 1281명 환자에 대한 이 약의 안전성에 기반한다.
  이러한 특정 약물이상반응은 이 약을 단독요법 또는 화학요법과의 병용요법으로 투여했을 때 일관되었다.
  ① 면역-매개 약물이상반응(용법용량 및 사용상의 주의사항 3. 일반적 주의 1) 면역-매개 약물이상반응 항 참고)
  면역-매개 폐염증(Pneumonitis)
  면역-매개 폐염증이 이 약을 투여 받은 1281명의 환자 중 33명(2.6%)에서 발생하였고, 이 중 4명(0.3%)이 4등급, 8명(0.6%)이 3등급이었다. 면역-매개 폐염증으로 인해 1281명 중 17명(1.3%)의 환자가 이 약의 투여를 영구 중단하였다. 면역-매개 폐염증을 보인 33명의 환자에서, 발현까지 시간의 중앙값은 2.7개월 (범위: 7일 – 22.2개월) 이었고 폐염증 지속시간의 중앙값은 1.1개월 (범위: 5일 – 16.9개월)이었다. 33명 중 27명(81.8%)의 환자가 중앙값 15일 (범위: 1일 – 5.9개월) 동안 고용량의 코르티코스테로이드를 투여 받았다. 자료 마감시점에서 폐염증은 33명 중 20명(60.6%)의 환자에서 해소되었다.
  면역-매개 결장염
  면역-매개 설사 또는 결장염이 이 약을 투여 받은 1281명의 환자 중 25명(2.0%)에서 발생하였고, 이 중 10명(0.8%)이 3등급의 면역-매개 설사 또는 결장염을 경험하였다. 면역-매개 설사 또는 결장염으로 인해 1281명 중 5명(0.4%)의 환자가 이 약의 투여를 영구 중단하였다. 면역-매개 설사 또는 결장염을 보인 25명의 환자에서, 발현까지 시간의 중앙값은 3.8개월 (범위: 1일 – 16.6개월) 이었고 면역-매개 설사 또는 결장염 지속시간의 중앙값은 2.1개월 (범위: 4일 – 26.8개월)이었다. 면역-매개 설사 또는 결장염을 보인 25명 중 19명(76.0%)의 환자가 중앙값 22일 (범위: 2일 – 5.2개월) 동안 고용량의 코르티코스테로이드를 투여 받았다. 자료 마감시점에서 면역-매개 설사 또는 결장염은 25명 중 14명(56.0%)의 환자에서 해소되었다.
  면역-매개 간염
  면역-매개 간염이 이 약을 투여 받은 1281명의 환자 중 31명(2.4%)에서 발생하였고, 이 중 1명(<0.1%)이 5등급, 4명(0.3%)이 4등급, 21명(1.6%)이 3등급의 면역-매개 간염을 경험하였다. 면역-매개 간염으로 인해 1281명 중 18명(1.4%)의 환자가 이 약의 투여를 영구 중단하였다. 면역-매개 간염을 보인 31명의 환자에서, 발현까지 시간의 중앙값은 2.8개월 (범위: 7일 – 22.5개월) 이었고 면역-매개 간염 지속시간의 중앙값은 2.3개월 (범위: 5일 – 8.7개월)이었다. 면역-매개 간염을 보인 31명 중 27명(87.1%)의 환자가 중앙값 24일 (범위: 2일 – 3.8개월) 동안 고용량의 코르티코스테로이드를 투여 받았다. 자료 마감시점에서 간염은 31명 중 12명(38.7%)의 환자에서 해소되었다.
  면역-매개 내분비병증
  갑상선저하증이 이 약을 투여 받은 1281명의 환자 중 87명(6.8%)에서 발생하였고, 이 중 1명(<0.1%)이 3등급의 갑상선저하증을 경험하였다. 갑상선저하증으로 인해 1281명 중 3명(0.2%)의 환자가 이 약의 투여를 중단하였다. 갑상선저하증을 보인 87명의 환자에서, 발현까지 시간의 중앙값은 4.0개월(범위: 15일 – 18.9개월) 이었고 지속시간의 중앙값은 9.2개월(범위: 1일 – 37.1개월)이었다. 자료 마감시점에서 갑상선저하증은 87명 중 5명(5.7%)의 환자에서 해소되었다.
  갑상선항진증이 이 약을 투여 받은 1281명의 환자 중 39명(3.0%)에서 발생하였고, 이 중 1명(<0.1%)이 3등급, 11명(0.9%)이 2등급의 갑상선항진증을 경험하였다. 갑상선항진증으로 인해 이 약의 투여를 중단한 환자는 없었다. 갑상선항진증을 보인 39명의 환자에서, 발현까지 시간의 중앙값은 1.9개월(범위: 20일 – 23.8개월) 이었고 지속시간의 중앙값은 1.9개월(범위: 9일 – 32.7개월)이었다. 자료 마감시점에서 갑상선항진증은 39명 중 22명(56.4%)의 환자에서 해소되었다.
  갑상선염이 이 약을 투여 받은 1281명의 환자 중 8명(0.6%)에서 발생하였고, 이 중 4명(0.3%)이 2등급 갑상선염을 경험하였다. 갑상선염으로 인해 이 약의 투여를 중단한 환자는 없었다. 자료 마감시점에서 갑상선염은 8명 중 1명(12.5%)의 환자에서 해소되었다.
  부신 기능부전이 이 약을 투여 받은 1281명의 환자 중 6명(0.5%)에서 발생하였고, 이 중 6명(0.5%)이 3등급의 부신 기능부전을 경험하였다. 부신 기능부전으로 인해 1281명 중 1명(<0.1%)의 환자가 이 약의 투여를 중단하였다. 부신 기능부전을 보인 6명의 환자에서, 발현까지 시간의 중앙값은 7.5개월(범위: 4.2개월 – 18.3개월) 이었고 지속시간의 중앙값은 2.9개월(범위: 22일 – 6.1개월)이었다. 6명 중 2명(33.3%)이 고용량의 코르티코스테로이드로 치료받았다. 자료 마감시점에서 부신 기능부전은 6명 중 1명(16.7%)의 환자에서 해소되었다.
  면역-매개 뇌하수체염이 이 약을 투여 받은 1281명의 환자 중 7명(0.5%)에서 발생하였고, 이 중 3명(0.2%)이 3등급의 면역-매개 뇌하수체염이었다. 뇌하수체염으로 인해 1281명 중 1명(<0.1%)의 환자가 이 약의 투여를 중단하였다. 뇌하수체염을 보인 7명의 환자에서, 발현까지 시간의 중앙값은 7.4개월(범위: 2.5개월 – 10.4개월) 이었고 지속시간의 중앙값은 2.7개월(범위: 9일 – 34.9개월)이었다. 7명 중 3명(42.9%)이 고용량의 코르티코스테로이드로 치료받았다. 자료 마감시점에서 뇌하수체염은 7명 중 1명(14.3%)의 환자에서 해소되었다.
  다른 병인이 없는 1형 당뇨병이 이 약을 투여 받은 1281명의 환자 중 1명(<0.1%)에서 발생하였고, 4등급이었다.
  면역-매개 피부 약물이상반응
  면역-매개 피부 약물이상반응이 이 약을 투여 받은 1281명의 환자 중 24명(1.9%)에서 발생하였고, 이 중 11명(0.9%)이 3등급의 면역-매개 피부 약물이상반응을 경험하였다. 면역-매개 피부 약물이상반응으로 인해 1281명 중 3명(0.2%)의 환자가 이 약의 투여를 영구 중단하였다. 면역-매개 피부 약물이상반응을 보인 24명의 환자에서, 발현까지 시간의 중앙값은 2.0개월 (범위: 2일 – 17.0개월) 이었고 지속시간의 중앙값은 2.9 개월 (범위: 8일 – 38.8개월)이었다. 면역-매개 피부 약물이상반응을 보인 24명 중 17명(70.8%)의 환자가 중앙값 10일 (범위: 1일 – 2.9개월) 동안 고용량의 코르티코스테로이드를 투여 받았다. 자료 마감시점에서 피부 반응은 24명 중 17명(70.8%)의 환자에서 해소되었다.
  면역-매개 신장염
  면역-매개 신장염이 이 약을 투여 받은 1281명의 환자 중 9명(0.7%)에서 발생하였고, 이 중 1명(<0.1%)이 5등급, 1명(<0.1%)이 3등급의 면역-매개 신장염을 경험하였다. 면역-매개 신장염으로 인해 1281명 중 2명(0.2%)의 환자가 이 약의 투여를 영구 중단하였다. 면역-매개 신장염을 보인 9명의 환자에서, 발현까지 시간의 중앙값은 2.1개월 (범위: 14일 – 12.5개월) 이었고 신장염 지속시간의 중앙값은 1.5개월 (범위: 9일 – 5.5개월)이었다. 면역-매개 신장염을 보인 9명 중 6명(66.7%)의 환자가 중앙값 18일 (범위: 3일 – 1.3개월) 동안 고용량의 코르티코스테로이드를 투여 받았다. 자료 마감시점에서 신장염은 9명 중 7명(77.8%)의 환자에서 해소되었다.
  기타 면역-매개 약물이상반응
  아래의 임상적으로 유의한 면역-매개 약물이상반응이 이 약의 단독요법을 투여 받은 1281명의 환자에서 1% 미만(달리 명시되지 않는 한)의 비율로 발생하였고, 달리 명시되지 않는 한 3등급 이하였다:
  신경계 장애: 무균 수막염, 방종양성 뇌척수염(paraneoplastic encephalomyelitis)(5등급), 만성 염증성 탈수초 다발 신경근 병증(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy), 뇌염, 중증 근육 무력증, 말초 신경 병증^a
  심장 장애: 심근염^b(5등급), 심장막염^c
  면역계 장애: 면역성 혈소판감소증
  근골격 및 결합 조직 장애: 관절통(1.2%), 관절염^d, 근육 쇠약, 근육통, 근육염^e(4등급), 류마티스성 다발근육통, 쇼그렌 증후군
  피부 및 피하조직 장애: 소양증
  눈 장애: 각막염
  위장관 장애: 구내염, 면역-매개 위염
  a.신경염, 말초 신경 병증, 말초 감각 신경 병증, 다발 신경증 포함
  b.자가면역 심근염, 면역-매개 심근염, 심근염 포함
  c.자가면역 심장막염, 심장막염 포함
  d.관절염, 면역-매개 관절염, 다발 관절염 포함
  e.근육염, 피부근염 포함
  임상시험에서 병용요법을 투여 받은 환자에서 다음과 같은 추가적인 면역-매개 약물이상반응이 관찰되었다 : 혈관염, 길랭-바레 증후군, 중추 신경계 염증, 수막염(4등급), 각각 빈도는 드물게.
  ② 주입-관련 반응
  이 약을 단독요법으로 투여 받은 1281명의 환자 중 3등급 또는 4등급의 주입-관련 반응을 보인 2명 (0.2%)을 포함하여 94명(7.3%)에서 주입-관련 반응이 발생하였다. 1명 (<0.1%)의 환자가 주입-관련 반응으로 인해 이 약의 투여를 영구 중단하였다. 주입-관련 반응의 가장 흔한 증상은 오심, 발열, 구토였다. 자료 마감시점에서 94명 중 93명(98.9%)의 환자가 주입-관련 반응에서 회복되었다.
  ③ 면역원성
  다른 모든 치료용 단백질과 마찬가지로, 이 약은 잠재적 면역원성이 있을 수 있다. 이 약을 투여 받은 1029명의 환자의 약 2.1%에서 치료로 인한 항체가 발생하였고 그 중 약 0.3%는 지속적인 항체 반응을 나타냈다. 중화 항체는 관찰되지 않았다. 항-약물 항체 발생으로 인하여 약동학 또는 안전성 프로파일이 변한다는 증거는 없었다.
3. 일반적 주의
  1) 면역-매개 약물이상반응 (용법용량 및 사용상의 주의사항 2. 이상사례 2) 특정 이상반응에 대한 설명 ① 면역-매개 약물이상반응 항 참고)
  이 약 투여 시 중증 및 치명적인 면역-매개 약물이상반응이 관찰되었다. 이러한 면역-매개 반응은 어느 기관에도 수반될 수 있다. 면역-매개 반응은 이 약으로 치료하는 동안 언제든지 나타날 수 있지만, 면역-매개 약물이상반응은 이 약의 중단 이후에도 발생할 수 있다.
  이 약 또는 다른 PD-1/PD-L1 저해제로 치료받은 환자에서 근육염 및 심근염 또는 중증 근육 무력증 같이 하나 이상의 신체 기관에 영향을 미치는 면역-매개 약물이상반응이 동시에 발생할 수 있다.
  면역-매개 약물이상반응의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링하고 이 약의 치료 조절, 호르몬 보충 요법(임상적 필요에 따라) 및 코르티코스테로이드를 통해 면역-매개 약물이상반응을 관리한다. 면역-매개 약물이상반응이 의심되는 경우, 면역-매개 약물이상반응을 확인하고 감염을 포함한 다른 가능한 원인을 배제하기 위해 환자를 평가해야 한다. 약물이상반응의 중증도에 따라 이 약의 투여를 일시 중지하거나 영구 중단한다.
  ① 면역-매개 폐염증
  치명적인 증례를 포함하여, 뚜렷한 다른 병인 없이 코르티코스테로이드의 사용을 필요로 하는 것으로 정의되는 면역-매개 폐염증이 이 약을 투여 받은 환자에서 관찰되었다. 폐염증의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링하며 면역-매개 폐염증 이외의 원인을 배제해야 한다. 폐염증이 의심되는 환자는 임상평가에 기반하여 방사선 영상검사로 평가하고 이 약의 치료 조절 및 코르티코스테로이드를 통해 관리한다.
  ② 면역-매개 결장염
  뚜렷한 다른 병인 없이 코르티코스테로이드 사용을 필요로 하는 것으로 정의되는 면역-매개 설사 또는 결장염이 이 약을 투여 받은 환자에서 관찰되었다. 설사 또는 결장염의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링하고 이 약의 치료 조절, 지사제 및 코르티코스테로이드를 통해 관리한다.
  ③ 면역-매개 간염
  치명적인 증례를 포함하여, 뚜렷한 다른 병인 없이 코르티코스테로이드 사용을 필요로 하는 것으로 정의되는 면역-매개 간염이 이 약을 투여 받은 환자에서 관찰되었다. 치료 전 그리고 치료 중 정기적으로 임상평가에 기반하여 비정상적인 간 검사치에 대해 환자를 모니터링하고 이 약의 치료 조절 및 코르티코스테로이드를 통해 관리한다.
  ④ 면역-매개 내분비병증
  뚜렷한 다른 병인 없이 치료 후 발생한 내분비병증으로 정의되는 면역-매개 내분비병증이 이 약을 투여 받은 환자에서 관찰되었다.
  갑상선 장애(갑상선저하증/갑상선항진증/갑상선염)
  면역-매개 갑상선 장애가 이 약을 투여 받은 환자에서 관찰되었다. 갑상선염은 갑상선 기능 검사의 변동과 관계없이 나타날 수 있다. 갑상선항진증에 이어서 갑상선저하증이 나타날 수 있다. 갑상선 장애는 치료 중 언제든 발생할 수 있다. 치료 시작 시 및 치료 중 정기적으로 임상평가에 기반하여 갑상선 기능 변화에 대해 환자를 모니터링하고 호르몬 보충 요법(필요 시) 및 이 약의 치료 조절을 통해 관리한다. 갑상선항진증은 표준 의료 지침에 따라서 관리한다.
  뇌하수체염
  면역-매개 뇌하수체염이 이 약을 투여 받은 환자에서 관찰되었다. 뇌하수체염의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링하고 이 약의 치료 조절, 코르티코스테로이드 및 임상적 필요에 따른 호르몬 보충을 통해 관리한다.
  부신 기능부전
  부신 기능부전이 이 약을 투여 받은 환자에서 관찰되었다. 치료 중 및 치료 후 부신 기능부전의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링하고 이 약의 치료 조절, 코르티코스테로이드 및 임상적 필요에 따른 호르몬 보충을 통해 관리한다.
  제1형 당뇨병
  당뇨병성 케톤산증을 포함하여 면역-매개 제1형 당뇨병이 이 약을 투여 받은 환자에서 관찰되었다. 고혈당증과 당뇨병의 징후 및 증상에 대해 임상평가에 기반하여 환자를 모니터링하고 경구 항고혈당제 또는 인슐린 및 이 약의 치료 조절을 통해 관리한다.
  ⑤ 면역-매개 피부 약물이상반응
  스티븐스-존슨 증후군 (Stevens-Johnson syndrome, SJS) 또는 독성표피괴사용해(toxic epidermal necrolysis, TEN) (일부 증례는 치명적인 결과 수반)와 같은 중증 피부 이상 반응(severe cutaneous adverse reactions, SCARs) 및 발진, 다형 홍반, 유사 천포창과 같은 다른 피부 반응을 포함하여 뚜렷한 다른 병인 없이 전신 코르티코스테로이드 사용을 필요로 하는 것으로 정의되는 면역-매개 피부 약물이상반응이 이 약의 치료와 관련하여 보고되었다. 중증의 피부 반응이 의심되는 증거가 있는지 환자를 모니터링하고 다른 원인을 배제한다. 이 약의 치료 조절 및 코르티코스테로이드를 통해 환자를 관리한다. 스티븐스-존슨 증후군 또는 독성표피괴사용해의 증상 또는 징후에 대해서는 환자가 평가 및 치료를 위한 전문적인 치료를 받을 수 있게 하고 치료 조절을 통해 환자를 관리한다.
  비호지킨 림프종(Non-Hodgkin Lymphoma, NHL)에서의 이 약을 평가하는 임상시험에 참여 중이었고, 최근에 설파 함유 항생제에 노출되었으며 이전에 이델라리시브에 노출된 환자에서 이 약 1회 투여 후 치명적인 독성표피괴사용해, 스티븐스-존슨 증후군 및 구내염 증례가 발생하였다. 이 약의 치료 조절 및 코르티코스테로이드를 통해 환자를 관리한다.
  ⑥ 면역-매개 신장염
  치명적인 증례를 포함하여, 뚜렷한 다른 병인 없이 코르티코스테로이드 사용을 필요로 하는 것으로 정의되는 면역-매개 신장염이 이 약을 투여 받은 환자에서 관찰되었다. 신장 기능의 변화에 대해 환자를 모니터링하고 이 약의 치료 조절 및 코르티코스테로이드를 통해 환자를 관리한다.
  ⑦ 기타 면역-매개 약물이상반응
  신생물 딸림 뇌척수염, 수막염, 근육염 및 심근염을 포함한 기타 치명적이고 생명을 위협하는 면역-매개 약물이상반응이 이 약을 투여 받은 환자에서 관찰되었다. 비감염성 방광염은 다른 PD-1/PD-L1 저해제에서 보고되었다. 다른 원인을 배제하기 위해 의심되는 면역-매개 약물이상반응을 평가한다. 면역-매개 약물이상반응의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링해야 하며 임상적 필요에 따라 이 약의 치료 조절 및 코르티코스테로이드를 통해 관리한다. 시판 후 고형 장기 이식 거부반응이 PD-1 저해제로 치료받은 환자에서 보고되었다. 이 약을 사용한 치료는 고형 장기 이식을 받은 환자에서 거부의 위험을 증가시킬 수 있다. 이러한 환자들에서 잠재적인 장기 거부의 위험 대비 이 약을 사용한 치료의 이익이 고려되어야 한다. 동종 조혈모세포 이식과 관련하여 다른 PD-1/PD-L1 저해제로 치료받은 환자의 시판 후 경험에서 이식편-대-숙주 질환의 증례가 보고되었다.
  2) 주입-관련 반응
  이 약은 중증의 또는 생명을 위협하는 주입-관련 반응을 유발할 수 있다 (2. 이상사례 항 참고). 주입-관련 반응의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링하고 이 약의 치료 조절 및 코르티코스테로이드를 통해 관리한다. 경증 또는 중등도의 주입-관련 반응의 경우 이 약을 중단하거나 주입 속도를 늦춘다. 중증(3등급) 또는 생명을 위협하는(4등급) 주입-관련 반응의 경우 투여를 중단하고 이 약의 사용을 영구 중단한다. (용법용량 항 참고).
  3) 임상시험에서 제외된 환자
  활동성 감염, 면역 저하, 자가면역질환 병력, ECOG PS≥2 또는 간질성 폐질환 병력이 있는 환자는 포함되지 않았다. 임상시험에서 제외된 환자의 전체 목록은 13. 전문가를 위한 정보 3) 임상시험 정보를 참고한다. 데이터가 없는 경우 이 약은 환자에 대한 유익성-위해성 균형을 주의 깊게 평가한 후 이러한 집단에서 주의하여 사용해야 한다.
4. 상호작용
  이 약에 대해 공식적인 약동학적 약물 상호작용 연구는 수행된 바 없다.
  이 약의 약력학적 활성 및 유효성에 대한 잠재적 간섭 때문에, 이 약을 시작하기 전에 전신 코르티코스테로이드 또는 면역억제제의 사용을 피해야 한다. 단, 생리학적 용량의 전신 코르티코스테로이드(프레드니손 1일 10mg 이하 또는 이에 상응하는 용량)는 제외한다. 그러나 면역-매개 약물이상반응을 치료하기 위해 이 약을 시작한 후에 전신 코르티코스테로이드 또는 기타 면역억제제를 사용할 수 있다.
5. 임부, 수유부, 가임여성에 대한 투여
  1) 임부 및 가임여성
  임부에 대한 이 약의 사용에 관한 자료는 없다. 동물시험에서 PD-1/PD-L1 신호전달 경로 억제가 발생 중인 태아에 대한 면역-매개 거부 위험을 증가시켜 태아 사망을 초래할 수 있는 것으로 나타났다. 이 약에 대한 동물 생식독성시험은 수행되지 않았다.
  인간 IgG4는 태반 장벽을 통과하는 것으로 알려져 있으며 이 약은 IgG4 이므로 산모로부터 발생 중인 태아에게 이행될 가능성이 있다. 이 약은 임상적 이익이 잠재적 위험을 상회하지 않는 한, 임부 또는 효과적인 피임법을 사용하고 있지 않은 가임여성에게 권장되지 않는다.
  임신 가능성이 있는 여성은 이 약 투여기간 동안 및 이 약의 마지막 투여 후 최소 4개월동안 효과적인 피임법을 사용하여야 한다.
  2) 수유부
  이 약이 사람의 모유로 분비되는지 여부는 알려져 있지 않다. 항체(IgG4 포함)는 사람의 모유에 분비되는 것으로 알려져 있으므로 신생아/영아에 대한 위험성을 배제할 수 없다.
  이 약 투여기간 동안 및 이 약의 마지막 투여 후 최소 4개월 동안 수유를 중단하도록 권고해야 한다.
6. 소아에 대한 투여
  18세 미만의 소아 환자에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
7. 고령자에 대한 투여
  고령 환자에서 용량 조절은 권장되지 않는다. 이 약의 노출은 모든 연령군에 걸쳐 유사하다. 75세 이상의 환자에서 이 약 단독요법의 자료는 충분하지 않다.
8. 신장애 환자
  신장애 환자에서 이 약의 용량 조절은 권장되지 않는다. 중증 신장애(크레아티닌 청소율 15~29 mL/분) 환자에서 이 약의 자료는 충분하지 않다.
9. 간장애 환자
  경증 또는 중등증의 간장애 환자에서 이 약의 용량 조절은 권장되지 않는다. 중증의 간장애 환자에서 이 약에 대한 연구는 수행되지 않았다. 중증 간장애 환자의 권장 용량에 대한 자료는 충분하지 않다.
10. 과량투여시의 처치
  과량투여 시, 약물이상반응의 징후나 증상에 대해 면밀히 모니터링하고, 적절한 대증치료를 실시해야 한다.
11. 적용상의 주의
  1) 투여 전에 이물과 변색 여부에 대해 이 약을 육안으로 검사한다. 이 약은 투명 내지 약간 유백광의 무색 내지 연한 노란색의 용액으로, 미량의 반투명 내지 흰색 입자를 포함할 수 있다.
  2) 용액이 혼탁하거나, 변색되었거나, 미량의 반투명 내지 흰색 입자 외에 외래성 이물을 포함하는 경우 바이알을 폐기한다.
  3) 바이알을 흔들지 않는다.
  4) 이 약 바이알에서 7 ml(350 mg)를 취하여 0.9% 염화나트륨 주사액 또는 5% 포도당 (dextrose) 주사액을 함유한 정맥주입백에 옮긴다. 희석한 용액을 부드럽게 뒤집어서 섞는다. 용액을 흔들지 않는다. 희석액의 최종 농도는 1 mg/ml - 20 mg/ml가 되어야 한다.
  5) 이 약은 일회용으로 사용한다. 사용하지 않은 의약품 또는 폐기물은 국내 규정에 따라 폐기한다.
  6) 이 약은 30분에 걸쳐서 멸균의 내장 또는 외장 필터(0.2-5 µm 크기)를 사용하여 정맥으로 점적 투여한다.
  7) 동일한 점적주입 라인으로 다른 의약품을 함께 투여하지 않는다.
  8) 조제 후에는 희석액을 즉시 투여한다. 희석액을 즉시 투여하지 않는 경우, 12. 보관 및 취급상의 주의사항 항에 따른다.
12. 보관 및 취급상의 주의사항
  1) 이 약은 2∼8 ℃에서 냉장보관한다. 빛으로부터 보호하기 위해 외부 포장 그대로 보관한다. 냉동하지 않는다. 흔들지 않는다.
  2) 개봉 후 이 약은 즉시 희석 및 주입되어야 한다.
  3) 이 약은 보존제가 함유되지 않았다. 조제된 의약품은 즉시 사용해야 한다. 희석액이 즉시 투여되지 않는 경우 임시적으로 다음과 같이 보관할 수 있다.
  - 주입액 조제 시점부터 점적주입 완료 시점까지 25°C 이하의 실온에서 8시간 이하
  또는
  - 주입액 조제 시점부터 점적주입 완료 시점까지 2-8°C 냉장 보관으로 24시간 이하. 투여 전에 희석액이 실온에 도달해야 함.