러비넥테딘

총량 : 1바이알831.2밀리그램|성분명 : 러비넥테딘|분량 : 4.0|단위 : 밀리그램|규격 : 별규|성분정보 : |비고 :

1차 백금기반 화학요법에 실패한 전이성 소세포폐암
이 약의 효능효과는 반응율과 반응기간에 근거했으며 생존기간을 입증한 자료는 없다.

1. 권장용량
이 약의 권장용량은 3.2 mg/m²이며 매 21일마다 60분 동안 정맥주입한다. 질병이 진행되거나 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지 투여를 지속한다.
중성구 수 (ANC)가 최소 1,500 cells/mm³이고 혈소판 수가 최소 100,000/mm³인 경우에만 이 약으로 치료를 시작한다.
2. 이상반응에 대한 용량 조절
이상반응에 대해 권장되는 용량감량은 표 1에 기술되어 있다. 2 mg/m²에 내약성이 없거나 2주 이상 투여 지연이 요구되는 환자에 대해서는 이 약을 영구 중단한다.
표 1: 이상반응에 대한 이 약의 용량감량

용량감량	총 용량
1차 2차	매 21일마다 2.6 mg/m2 매 21일마다 2 mg/m2

이상반응에 대한 용량 변경은 표 2에 제시되어 있다.
표 2: 이상반응에 대한 용량 조절

이상반응	중증도a	용량 조절
중성구 감소증b	Grade 4 또는 모든 등급의 발열성 중성구 감소증	Grade 1 이하가 될 때까지 이 약의 투여를 일시중지 한다. 감량된 용량으로 이 약의 투여를 재개한다.
혈소판 감소증	출혈 동반 Grade 3 또는 Grade 4	혈소판이 100,000/mm3이상이 될 때까지 이 약의 투여를 일시중지 한다. 감량된 용량으로 이 약의 투여를 재개한다.
간 독성 및 기타 이상반응	Grade 2	Grade 1 이하가 될 때까지 이 약의 투여를 일시중지 한다. 동일한 용량으로 이 약의 투여를 재개한다.
	Grade 3 이상	Grade 1 이하가 될 때까지 이 약의 투여를 일시중지 한다. 감량된 용량으로 이 약의 투여를 재개한다.
횡문근융해	Grade 2	Grade 1 이하가 될 때까지 이 약의 투여를 일시중지한다.  동일한 용량으로 이 약의 투여를 재개한다.
	Grade 3	이 약의 투여를 중단한다.

^a미국국립암연구소 이상반응 공통용어기준 (NCI CTCAE) 버전 4.0.
^b단독 Grade 4 중성구 감소증 (중성구 수 < 500 cells/mm³)이 있는 환자는 이 약의 용량 감량을 실시하기보다는 G-CSF 예방요법으로 치료받을 수 있다
3. 전처치 약물
구토 예방을 위해 다음과 같은 주입 전 투여약물의 사용을 고려한다.
[이상반응 참조]:
▪코르티코스테로이드 (덱사메타손 8 mg 정맥투여 또는 당량)
▪세로토닌 길항제 (온단세트론 8 mg 정맥투여또는 당량)
4. 조제, 투여 및 보관방법
조제 및 투여
▪ 바이알에 멸균 주사용수 8 mL를 주입하여, 0.5 mg/mL 농도로 이 약이 함유된 용액을 얻는다. 완전히 용해될 때까지 바이알을 잘 흔들어 섞는다.
▪ 육안으로 입자 확인 및 변색 여부를 관찰한다. 재용해한 용액은 투명하고 무색 또는 약간 황색을 띠는 용액이며 본질적으로 눈에 보이는 입자가 없어야 한다.
▪ 재용해된 용액의 필요한 용량은 다음과 같이 계산한다:
용량 (ml) = 체표면적 (m²) x 개별 용량(mg/m²) / 0.5 mg/ml
▪ 중심정맥관을 통해 투여하는 경우, 적절한 양의 재용해된 용액을 바이알에서 취한 후 최소 100mL 희석액(0.9% 염화나트륨 주사액 또는 5% 포도당 주사액)이 들어 있는 주입 용기에 가한다.
▪ 말초정맥관을 통해 투여하는 경우, 적절한 양의 재용해된 용액을 바이알에서 취한 후 최소 250mL 희석액(0.9% 염화나트륨 주사액 또는 5% 포도당 주사액)이 들어 있는 주입 용기에 가한다.
▪ 비경구 의약품은 용액 및 용기에 대해 적용 가능한 경우에는 항상, 투여 전에 입자 확인 및 변색 여부를 육안으로 검사해야 한다. 입자가 관찰된 경우, 투여해서는 안 된다.
주입액 보관
▪ 이 약을 재용해 또는 희석 직후 사용하지 않을 경우, 용액은 재용해 후 투여 전까지 최대 24시간 (주입시간 포함) 동안 실온/ 주변 조명에서 또는 2°C-8°C에서 냉장 조건 하에서 보관 가능하다.

1. 경고
  1) 골수억제
  이 약은 골수억제를 유발할 수 있다.
  이 약을 투여 받은 진행성 고형 종양 환자 554명에 대한 임상시험에서 [3. 이상반응항 참조], Grade 3 또는 4의 중성구 감소증이 환자의 41%에서 발생하였고, 발현 시간(중앙값)은 15일이었으며 지속기간(중앙값)은 7일이었다. 발열성 중성구 감소증은 환자의 7%에서 발생하였다. 패혈증은 환자의 2%에서 발생하였고 사망은 1%에서 발생하였다 (모든 증례는 소세포폐암 환자가 아닌 고형 종양 환자에서 발생하였다). Grade 3 또는 4의 혈소판 감소증은 10%에서 발생하였으며, 발현 시간(중앙값)은 10일이었고 지속기간(중앙값)은 7일이었다. Grade 3 또는 4의 빈혈은 환자의 17%에서 발생하였다.
  기저치 중성구 수가 최소 1,500 cells/mm3 이상이고 혈소판 수가 최소 100,000/mm3 이상인 환자에게만 이 약을 투여한다. 매번 투여하기 전에 중성구 수 및 혈소판 수를 포함하여 혈구수를 모니터한다. 중성구 수가 500 cells/mm3 미만 또는 정상 하한 미만의 값을 나타내는 경우, G-CSF의 사용이 권장된다. 투여를 일시중지하고, 용량을 감량하거나 중증도에 따라 이 약을 영구 중단한다 [용법용량 참조].
  2) 간 독성
  이 약은 간 독성을 유발할 수 있다.
  이 약을 투여 받은 진행성 고형 종양 환자 554명에 대한 임상시험에서 [3. 이상반응항 참조], Grade 3의 알라닌 아미노 전이효소(ALT) 및 아스파르트산 아미노 전이효소(AST) 상승이 환자의 각각 6%와 3%에서 관찰되었고, Grade 4의 ALT 및 AST 상승은 환자의 각각 0.4% 및 0.5%에서 관찰되었다. Grade 3 이상의 아미노 전이효소 상승의 발현시간(중앙값)은 8일 (범위: 3 – 49일)이었고, 지속기간(중앙값)은 7일이었다.
  이 약을 시작하기 전에, 치료 중 주기적으로 그리고 임상적으로 필요한 경우, 간기능검사 결과를 모니터한다. 투여를 일시중지하고, 용량을 감량하거나 중증도에 따라 이 약을 영구 중단한다 [용법용량 참조].
  3) 배아 태아 독성
  동물 자료와 그 작용기전에 근거하여, 이 약은 임부에게 투여 시 태아 손상을 유발할 수 있다. 기관형성 기간 동안 임신한 랫드에게 단일 용량 (임상용량 3.2 mg/m2의 약 0.2배)의 러비넥테딘을 정맥 내 투여하였을 때 100% 배자치사성(embryolethality)이 발생되었다. 임부에게 태아에 대한 잠재적인 위험 발생 가능성을 알린다. 가임 여성에게 이 약으로 치료받는 동안 그리고 최종 투여 후 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 한다. 가임 여성을 배우자로 둔 남성 환자에게 이 약으로 치료받는 동안 그리고 최종 투여 후 4개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 한다 [5. 임부, 수유부 및 가임여성 및 남성에 대한 투여항 참조].
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.
  1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응을 보인 병력이 있는 환자
  2) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부
3. 이상반응
  1) 임상시험이 매우 다양한 질병에 대해 실시되고 있으므로, 어떤 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률을 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며, 실제로 관찰된 발생률을 반영하지 못할 수 있다.
  경고항에 기재된 통합 안전성 분석대상군은 진행성 고형 종양 환자 554명에서 매 21일마다 3.2mg/m2 단일요법으로 정맥 내 투여한 이 약에 대한 노출을 보여준다. PM1183-B-005-14 (B-005 연구)에서 소세포폐암 (SCLC) 환자 105명을 포함하여 이 약을 투여받은 환자 554명에서, 24%는 6개월 이상 이 약에 노출되었고 5%는 1년 이상 노출되었다.
  소세포폐암 (SCLC)
  이 약의 안전성은 B-005 연구에서 이전에 치료받은 적이 있는 소세포폐암 환자 105명으로 구성된 코호트에서 평가하였다. 환자들은 매 21일마다 이 약 3.2 mg/m2를 정맥 내 투여 받았다. 이 시험에서 모든 환자는 코르티코스테로이드와 세로토닌 길항제로 구성된 사전에 지정된 항구토요법으로 치료받았다. 환자들은 2차 예방요법으로 (즉, 환자들이 백혈구 수 초기 감소를 경험한 후) G-CSF를 투여 받을 수 있었으나, 1차 예방요법은 허용되지 않았다. 이 약을 투여 받은 환자들에서, 29%는 6개월 이상 노출되었고, 6%는 1년 이상 노출되었다.
  중대한 이상반응은 이 약을 투여 받은 환자의 34%에서 발생하였다. 환자의 3% 이상에서 발생한 중대한 이상반응은 폐렴, 발열성 중성구 감소증, 중성구 감소증, 기도감염, 빈혈, 호흡곤란 및 혈소판 감소증이었다.
  이상반응으로 인한 영구적인 치료중단은 이 약을 투여 받은 환자 2명 (1.9%)에서 발생하였다. 영구 중단을 발생시킨 이상반응은 이 약을 투여 받은 환자의 1% 이상에서 발생하였고 말초 신경병증과 골수억제를 포함한다.
  이상반응으로 인한 투여 일시중지는 이 약을 투여 받은 환자의 30.5%에서 발생하였다. 이 약을 투여 받은 환자의 3% 이상에서 발생한 투여 일시중지가 요구된 이상반응은 중성구 감소증과 저알부민 혈증이었다.
  이상반응으로 인한 용량감량은 이 약을 투여 받은 환자의 25%에서 발생하였다. 이 약을 투여받은 환자의 3% 이상에서 발생한 용량감량이 요구된 이상반응은 중성구 감소증, 발열성 중성구 감소증 및 피로였다.
  실험실 검사치 이상을 포함하여 가장 흔하게 보고된 이상반응 (20% 이상)은 백혈구감소증, 림프구감소증, 피로, 빈혈, 중성구 감소증, 혈액 크레아티닌 증가, 알라닌 아미노 전이효소 증가, 혈당 증가, 혈소판 감소증, 오심, 식욕 감소, 근골격통증, 혈액 알부민 감소, 변비, 호흡곤란, 혈액 나트륨 감소, 아스파르트산 아미노전이효소 증가, 구토, 기침, 혈액 마그네슘 감소 및 설사였다.
  표 3에 B-005 연구의 소세포폐암 코호트에서 발생한 이상반응이 요약되어 있다.
  표 3: B-005 연구에서 이 약을 투여 받은 SCLC 환자에서 보고된 이상반응 (10% 이상)
  

이상반응	이 약 (n=105)
	모든 등급a,b (%)	Grades 3-4(%)
전신 장애 및 투여 부위 병태
피로	77	12
발열	13	0
흉통	10	0
각종 위장관 장애
오심	37	0
변비	31	0
구토	22	0
설사	20	4
복통c	11	1
근골격 및 결합 조직 장애
근골격 통증d	33	4
대사 및 영양 장애
식욕 감소	33	1
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
호흡곤란	31	6
기침e	20	0
감염 및 기생충 감염
기도감염f	18	5
폐렴g	10	7
각종 신경계 장애
말초 신경 병증h	11	1
두통	10	1

  a 미국국립암연구소 이상반응 공통용어기준(NCI CTCAE 4.0)에 의거한 등급.
  b Grade 5 이상반응은 보고되지 않았다.
  c 복통, 상복부 통증 및 복부 불편감이 포함된다.
  d 근골격 통증, 등허리 통증, 관절통, 사지 통증, 근골격성 흉부 통증, 경부 통증, 뼈 통증 및 근육통이 포함된다.
  e 기침 및 습성 기침이 포함된다.
  f 상기도감염, 바이러스 상기도 감염, 기도감염 및 기관지염이 포함된다.
  g 폐렴 및 폐 감염이 포함된다.
  h 말초 신경 병증, 신경통, 지각 이상, 말초 감각 신경 병증, 감각 저하 및 감각 과민이 포함된다.
  이 약을 투여받은 환자의 10% 이하에서 발생한 임상적으로 관련 있는 이상반응은 미각 이상, 발열성 중성구 감소증 및 폐염증이다.
  표 4에는 B-005 연구에서 보고된 실험실 검사치 이상이 요약되어 있다.
  표 4: B-005 연구에서 이 약을 투여 받은 소세포폐암 환자에서 기저치로부터 악화된 실험실 시험 이상 (20% 이상)
  

실험실 시험 이상	이 약a (n=105)
	모든 등급b (%)	Grades 3-4 (%)
혈액학검사
백혈구 수 감소	79	29
림프구 수 감소	79	43
헤모글로빈 감소	74	10
중성구 수 감소	71	46
혈소판 수 감소	37	7
혈액화학검사
혈액 크레아티닌 증가	69	0
알라닌 아미노전이효소 증가	66	4
혈당 증가	52	5
혈액 알부민 감소	32	1
혈액 나트륨 감소	31	7
아스파르트산 아미노 전이 효소 증가	26	2
혈액 마그네슘 감소	22	0

  a 발생률 계산에 사용된 분모는 기저치 값과 최소 1개 이상의 치료 후 값을 제공한 환자 수에 근거하여 95 - 105였다.
  b 미국국립암연구소 이상반응 공통용어기준(NCI CTCAE 4.0)에 의거한 등급.
  2) 국외 시판 후 경험
  이 약의 승인 후 사용 중에 다음과 같은 이상반응이 확인되었다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 인구에서 자발적으로 보고되었기 때문에 빈도를 확실하게 추정하거나 약물 노출과의 인과관계를 확인하는 것이 항상 가능한 것은 아니다.
  · 근골격계 및 결합조직 장애: 횡문근융해
4. 일반적 주의
  1) 근골격계
  이 약으로 치료받은 환자에서 횡문근 융해가 보고되었다.
  횡문근 융해가 발생하면 지시된 대로 비경구 수분 공급, 소변 알칼리화 및 투석과 같은 보조 조치를 즉시 수립해야 한다. 횡문근 융해와 관련된 것으로 알려진 약물(예: 스타틴)을 러비넥테딘과 병용 투여하는 경우 횡문근 융해의 위험이 증가할 수 있으므로 주의해야 한다.
  혈장 크레아틴 활성 효소(CK) 또는 소변 미오글로빈 수치를 통해 횡문근 융해의 징후와 증상을 모니터링한다.
  중증도에 따라 용량을 보류하거나 줄인다[용법용량 - 표2: 이상반응에 대한 용량 조절 참조].
5. 상호작용
  1) 강력한 및 중등도의 CYP3A 억제제
  강력한 또는 중등도의 CYP3A 억제제와 병용 투여 시, 러비넥테딘의 전신 노출량이 증가되며, 이 약에 대한 이상반응 발생률과 중증도가 증가될 수 있다. 강력한 또는 증등도의 CYP3A 억제제와 이 약의 병용투여를 피한다. 이 약과 중등도 CYP3A 억제제의 병용투여가 불가피한 경우, 임상적으로 필요한 경우에 이 약의 용량 감량을 고려한다 [용법용량 참조].
  2) 강력한 및 중등도의 CYP3A 유도제
  강력한 CYP3A 유도제와 병용 투여 시, 러비넥테딘의 전신 노출량이 감소되며, 이 약의 유효성이 감소될 수 있다. 강력한 또는 중등도의 CYP3A 유도제와 이 약의 병용투여를 피한다.
6. 임부, 수유부 및 가임여성 및 남성에 대한 투여
  1) 임부 :
  위험성 요약
  임부에의 노출에 대한 충분한 임상적 데이터는 얻을 수 없다. 그러나 알려진 동물 자료와 그 작용기전에 근거하여, 이 약은 임부에게 투여 시 태아 손상을 유발할 수 있다. 기관형성 기간 동안 임신한 랫드에게 단일 용량 (임상용량 3.2 mg/m2의 약 0.2배)의 러비넥테딘을 정맥 내 투여하였을 때 배자치사성(embryolethality)이 발생되었다.
  이 약으로 치료 중 임신할 경우, 태아에게 미칠 수 있는 잠재적인 위험을 환자가 알아야 한다.
  대상 환자군에 대한 주요 선천성 기형 및 유산의 추정된 기저 위험은 알려져 있지 않다. 모든 임신은 선천성 기형, 손실 또는 기타 유해한 결과가 발생할 수 있는 기저 위험이 있다. 미국(U.S) 일반인에서, 임상적으로 인정된 임신에서 주요 선천성 기형 및 유산의 추정된 기저 위험은 각각 2-4% 및 15-20%이다.
  자료
  동물 자료
  생식독성시험에서, 단일용량 0.6 mg/m2(인체 적용용량 3.2 mg/m2의 약 0.2배)의 러비넥테딘을 임신 10일차 랫드에게 투여하였을 때, 100% 착상 후 손실이 발생하였다.
  2) 수유부:
  위험성 요약
  사람의 모유에 러비네테딘이 존재하거나, 모유를 먹은 아이 또는 모유 생산에 미치는 영향에 대한 데이터는 없다. 모유를 먹은 아이에게 이 약으로 인한 심각한 부작용 가능성이 있기 때문에, 이 약을 투약하는 기간 동안 및 최종 투약 후 2주 동안 모유 수유를 하지 않도록 한다.
  3) 가임 여성 및 남성 :　
  이 약은 인체 적용용량 3.2 mg/m2보다 낮은 용량에서 배자치사성을 나타낼 수 있다
  임신검사
  이 약 치료를 시작하기 전에 가임 여성의 임신 상태를 확인한다.
  피임
  여성
  가임 여성 환자에게 이 약으로 치료받는 동안 그리고 최종 투여 후 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 한다.
  남성
  가임 여성을 배우자로 둔 남성 환자에게 이 약으로 치료받는 동안 그리고 최종 투여 후 4개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 한다.
7. 소아 등에 대한 투여
  소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
8. 고령자에 대한 투여
  임상시험에서 이 약을 투여 받은 소세포폐암 환자 105명 중, 37명 (35%)이 65세 이상이었고, 9명 (9%)이 75세 이상이었다. 65세 이상 환자와 65세 미만 환자 간에 유효성에서 전반적인 차이는 관찰되지 않았다.
  65세 미만 환자에 비해 65세 이상 환자에서 중대한 이상반응 발생률이 더 높았다 (각각 26% vs. 49%). 65세 이상 환자에서 가장 빈번하게 보고된 중대한 이상반응은 골수억제와 관련이 있었고, 발열성 중성구 감소증 (11%), 중성구 감소증 (11%), 혈소판 감소증 (8%) 및 빈혈 (8%)로 나타났다. [3. 이상반응항 참조].
9. 간장애 환자에 대한 투여
  러비넥테딘의 약동학에 대한 중등도 또는 중증 간장애 (총 빌리루빈 > 1.5 × ULN 및 모든 수치의 AST)의 영향은 연구되지 않았다. 경증 간장애 (총 빌리루빈 ≤ ULN 및 AST > ULN, 또는 총 빌리루빈 1.0-1.5 × ULN 및 모든 수치의 AST) 환자에 대해 이 약의 용량 조절은 권장되지 않는다.
10. 보관 및 취급상의 주의사항
  1) 이 약은 2°C ~ 8°C에서 냉장 보관한다.
  2) 이 약을 재용해 또는 희석 직후 사용하지 않을 경우, 용액은 재용해 후 투여 전까지 최대 24시간 (주입시간 포함) 동안 실온/주변 조명에서 또는 2°C-8°C에서 냉장 조건 하에서 보관 가능하다.
  3) 이 약은 위해 약물이다. 해당되는 특수한 취급 및 폐기 절차를 준수해야 한다.