식약처 품목기준코드 : 202201863
[의약품] 레블로질주25mg(루스파터셉트)
품목구분
의약품
제품명
레블로질주25mg(루스파터셉트)
업체명
(유)한국비엠에스제약
품목구분
의약품 및 의약외품 수입업
품목분류
[03390]기타의 혈액 및 체액용약
주성분
루스파터셉트
첨가제
총량 : 1바이알|성분명 : 루스파터셉트|분량 : 25.0|단위 : 밀리그램|규격 : 별규|성분정보 : |비고 : (숙주: CHO-DUKX B11 cell line, 벡터: pAID4 ACE-536)
효능효과
1. 이전에 적혈구생성자극제(ESA) 치료를 받은 적이 없으며 적혈구 수혈이 필요한 최저위험, 저위험, 중등도 위험의 골수형성이상증후군(MDS)으로 인한 성인 빈혈 환자의 치료
2. 적혈구생성자극제 (ESA) 치료에 불충분한 반응을 보였거나 부적합하여 적혈구 수혈이 필요한 다음의 성인 빈혈 환자의 치료
- 최저위험, 저위험, 중등도 위험의 고리철적혈모구 동반 골수형성이상증후군(MDS-RS) 또는
- 최저위험, 저위험, 중등도 위험의 고리철적혈모구와 혈소판증가증 동반 골수형성이상/골수증식종양(MDS/MPN-RS-T)
3. 수혈 의존성 및 수혈 비의존성 성인 베타지중해빈혈 환자의 빈혈 치료
2. 적혈구생성자극제 (ESA) 치료에 불충분한 반응을 보였거나 부적합하여 적혈구 수혈이 필요한 다음의 성인 빈혈 환자의 치료
- 최저위험, 저위험, 중등도 위험의 고리철적혈모구 동반 골수형성이상증후군(MDS-RS) 또는
- 최저위험, 저위험, 중등도 위험의 고리철적혈모구와 혈소판증가증 동반 골수형성이상/골수증식종양(MDS/MPN-RS-T)
3. 수혈 의존성 및 수혈 비의존성 성인 베타지중해빈혈 환자의 빈혈 치료
용법용량
이 약을 이용한 치료는 혈액질환의 치료에 숙달한 의사가 개시해야 한다.
각각의 이 약 투여에 앞서 환자의 혈색소(Hb) 농도를 평가해야 한다. 투여 전에 적혈구수혈을 시행한 경우에는 투여량을 정하기 위해 수혈 전 혈색소(Hb) 수치를 사용해야 한다.
이 약은 권장 시작 용량으로 1.0mg/kg을 3주마다 1회 피하투여한다.
골수형성이상증후군
권장 목표 혈색소(Hb) 농도 범위는 10 g/dL ~ 12 g/dL이다. 불충분한 반응을 보인 경우의 용량 증량이 아래 제공되어 있다.
표 1: 불충분한 반응을 보인 경우 용량 증량
용량 증량 간격은 최소한 6주 (2회 투여 기간)이상이어야 하며 최대 용량인 3주마다 1.75mg/kg 을 넘지 않아야 한다. 투여 지연 직후에는 증량하지 않아야 한다. 투여 전 혈색소 농도가 9g/dL를 넘고 아직 수혈에 의존하는 환자의 경우 의사의 재량에 따라 용량 증량이 필요할 수 있으며, 동시 수혈로 혈색소가 목표 한계치를 넘어 증가할 위험을 배제할 수 없다.
환자가 반응(즉, 수혈 비의존)을 보이지 않게 되는 경우 한 단계의 용량 수준만큼 증량해야 한다(표2).
수혈 의존성 베타지중해빈혈
1.0mg/kg 시작 용량으로 2회 이상의 연속 투여(6주) 후에 적혈구 수혈 부담의 1/3 감소를 달성하지 못한 환자는 1.25mg/kg까지 용량을 증량해야 한다. 증량 용량은 최대 용량인 3주마다 1.25mg/kg 을 넘지 않아야 한다.
환자에서 치료반응이 소실되는 경우(처음에는 반응을 보였다가 적혈구 수혈 부담이 다시 증가하는 경우) 한 단계의 용량 수준만큼 증량해야 한다(표3).
수혈 비의존성 베타지중해빈혈
환자가 동일한 용량 수준으로(수혈을 하지 않고, 즉 마지막 수혈이후 최소 3 주) 2 회 이상의 연속 투여(6 주) 후에 투여 전 혈색소(HB) 증가량이 베이스라인 대비 1 g/dL 이상을 달성하거나 유지하지 못한 환자는 한 단계의 용량 수준만큼 증량해야 한다(표 3). 증가 용량은 최대 용량인 3 주마다 1.25 mg/kg을 넘지 않아야 한다.
다음 용량 수준으로의 증량
현재 용량에 기반한 다음 용량 증량 수준은 아래에 제시되어 있다.
표 2: 골수형성이상증후군(MDS)에 대한 다음 용량 수준으로의 증량
표 3: 베타지중해빈혈에 대한 다음 용량 수준으로의 증량
*수혈 비의존성 베타지중해빈혈에만 해당함.
용량 감량 및 투여 지연
3주 이내에 혈색소 증가량이 수혈 없이 이전 용량에서의 혈색소(Hb) 수치 대비 2g/dL를 초과하는 경우 이 약 용량은 한 단계 용량 수준만큼 감량해야 한다(표4, 표5 참조).
수혈 없이 적어도 3주 동안 혈색소가 12g/dL 이상인 경우 11.0g/dL 이하가 될 때까지 투여를 지연해야 한다. 동시에 이전 용량에서의 혈색소(Hb) 수치 대비 혈색소가 빠르게 증가했다면(3주 이내의 혈색소 증가량이 수혈 없이2g/dL를 초과) 투여 지연 후에 한 단계 아래로 용량 감량을 고려해야 한다.
0.8mg/kg 미만(골수형성이상증후군 또는 수혈 의존성 베타지중해빈혈의 경우) 그리고 0.6 mg/kg 미만 (수혈 비의존성 베타지중해빈혈의 경우)으로 용량을 감량하지 않아야 한다.
이 약으로 치료하는 동안의 용량 감량 수준은 아래에 제시되어 있다.
표 4: 골수형성이상증후군에 대한 용량 감량
표 5: 베타지중해빈혈에 대한 용량 감량
*수혈 비의존성 베타지중해빈혈에만 해당함.
이상반응에 기인한 투여 변경
루스파터셉트 치료 관련 이상반응에 대한 투여 일시 중지 또는 감량 지침이 표 6에 약술되어 있다.
표 6: 투여 변경 지침
*1 등급: 경증; 2 등급: 중등증; 3 등급: 중증; 및 4 등급: 생명을 위협
투여 누락
투여가 누락되었거나 치료계획보다 지연된 경우 환자는 가급적 빨리 이 약을 투여 받아야 하며, 처방 용량 그대로 투여 간격은 적어도 3주를 지켜 투여를 지속해야 한다.
치료반응 소실 환자
환자가 이 약에 대한 치료반응을 소실하는 경우 원인 인자(예: 출혈 사례)를 평가해야 한다. 혈액학적 반응 소실의 전형적인 원인을 배제할 수 있다면, 위에서 설명한 치료 중인 각각의 적응증에 따른 증량 기준대로 용량 증량을 고려해야 한다(표 2 , 표 3).
중단
치료반응 실패에 대한 다른 원인(예: 출혈, 수술, 기타 동반 질환)을 찾을 수 없음에도 최대 용량 수준으로 9주간 치료(3회 투여)한 후 수혈 부담이 감소하지 않거나(수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자의 경우), 수혈 없이 기저치 혈색소(Hb) 대비 증가하지 않거나(수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자의 경우), 기저치 혈색소(Hb) 대비 증가를 보이지 않는 경우를 포함하여 수혈 부담이 감소하지 않거나 (골수형성이상증후군 환자의 경우) 또는 받아들일 수 없는 독성이 발생하는 경우 언제라도 이 약을 중단해야 한다.
각각의 이 약 투여에 앞서 환자의 혈색소(Hb) 농도를 평가해야 한다. 투여 전에 적혈구수혈을 시행한 경우에는 투여량을 정하기 위해 수혈 전 혈색소(Hb) 수치를 사용해야 한다.
이 약은 권장 시작 용량으로 1.0mg/kg을 3주마다 1회 피하투여한다.
골수형성이상증후군
권장 목표 혈색소(Hb) 농도 범위는 10 g/dL ~ 12 g/dL이다. 불충분한 반응을 보인 경우의 용량 증량이 아래 제공되어 있다.
표 1: 불충분한 반응을 보인 경우 용량 증량
| 1 mg/kg으로 투여한 경우 |
용량 증량 |
| 최소 연속 2회 1.0 mg/kg으로 투여한 이후에도, 환자가: 적혈구(RBC) 수혈을 받아야 하거나, 혈색소(Hb) 농도가 10 g/dL 이상에 도달하지 못하고 혈색소(Hb) 증가가 1 g/dL 미만이다. |
용량을 1.33 mg/kg으로 증량해야 한다. |
| 1.33 mg/kg으로 투여한 경우 |
용량 증량 |
| 최소 연속 2회 1.33 mg/kg으로 투여한 이후에도, 환자가: 적혈구(RBC) 수혈을 받아야 하거나, 혈색소(Hb) 농도가 10 g/dL 이상에 도달하지 못하고 혈색소(Hb) 증가가 1 g/dL 미만이다. |
용량을 1.75 mg/kg으로 증량해야 한다. |
용량 증량 간격은 최소한 6주 (2회 투여 기간)이상이어야 하며 최대 용량인 3주마다 1.75mg/kg 을 넘지 않아야 한다. 투여 지연 직후에는 증량하지 않아야 한다. 투여 전 혈색소 농도가 9g/dL를 넘고 아직 수혈에 의존하는 환자의 경우 의사의 재량에 따라 용량 증량이 필요할 수 있으며, 동시 수혈로 혈색소가 목표 한계치를 넘어 증가할 위험을 배제할 수 없다.
환자가 반응(즉, 수혈 비의존)을 보이지 않게 되는 경우 한 단계의 용량 수준만큼 증량해야 한다(표2).
수혈 의존성 베타지중해빈혈
1.0mg/kg 시작 용량으로 2회 이상의 연속 투여(6주) 후에 적혈구 수혈 부담의 1/3 감소를 달성하지 못한 환자는 1.25mg/kg까지 용량을 증량해야 한다. 증량 용량은 최대 용량인 3주마다 1.25mg/kg 을 넘지 않아야 한다.
환자에서 치료반응이 소실되는 경우(처음에는 반응을 보였다가 적혈구 수혈 부담이 다시 증가하는 경우) 한 단계의 용량 수준만큼 증량해야 한다(표3).
수혈 비의존성 베타지중해빈혈
환자가 동일한 용량 수준으로(수혈을 하지 않고, 즉 마지막 수혈이후 최소 3 주) 2 회 이상의 연속 투여(6 주) 후에 투여 전 혈색소(HB) 증가량이 베이스라인 대비 1 g/dL 이상을 달성하거나 유지하지 못한 환자는 한 단계의 용량 수준만큼 증량해야 한다(표 3). 증가 용량은 최대 용량인 3 주마다 1.25 mg/kg을 넘지 않아야 한다.
다음 용량 수준으로의 증량
현재 용량에 기반한 다음 용량 증량 수준은 아래에 제시되어 있다.
표 2: 골수형성이상증후군(MDS)에 대한 다음 용량 수준으로의 증량
| 현재 용량 |
용량 증량 |
| 0.8 mg/kg |
1 mg/kg |
| 1 mg/kg |
1.33 mg/kg |
| 1.33 mg/kg |
1.75 mg/kg |
표 3: 베타지중해빈혈에 대한 다음 용량 수준으로의 증량
| 현재 용량 |
용량 증량 |
| 0.6 mg/kg* |
0.8 mg/kg |
| 0.8 mg/kg |
1 mg/kg |
| 1 mg/kg |
1.25 mg/kg |
*수혈 비의존성 베타지중해빈혈에만 해당함.
용량 감량 및 투여 지연
3주 이내에 혈색소 증가량이 수혈 없이 이전 용량에서의 혈색소(Hb) 수치 대비 2g/dL를 초과하는 경우 이 약 용량은 한 단계 용량 수준만큼 감량해야 한다(표4, 표5 참조).
수혈 없이 적어도 3주 동안 혈색소가 12g/dL 이상인 경우 11.0g/dL 이하가 될 때까지 투여를 지연해야 한다. 동시에 이전 용량에서의 혈색소(Hb) 수치 대비 혈색소가 빠르게 증가했다면(3주 이내의 혈색소 증가량이 수혈 없이2g/dL를 초과) 투여 지연 후에 한 단계 아래로 용량 감량을 고려해야 한다.
0.8mg/kg 미만(골수형성이상증후군 또는 수혈 의존성 베타지중해빈혈의 경우) 그리고 0.6 mg/kg 미만 (수혈 비의존성 베타지중해빈혈의 경우)으로 용량을 감량하지 않아야 한다.
이 약으로 치료하는 동안의 용량 감량 수준은 아래에 제시되어 있다.
표 4: 골수형성이상증후군에 대한 용량 감량
| 현재 용량 |
용량 감량 |
| 1.75mg/kg |
1.33mg/kg |
| 1.33mg/kg |
1mg/kg |
| 1mg/kg |
0.8mg/kg |
표 5: 베타지중해빈혈에 대한 용량 감량
| 현재 용량 |
용량 감량 |
| 1.25mg/kg |
1mg/kg |
| 1mg/kg |
0.8mg/kg |
| 0.8 mg/kg | 0.6 mg/kg* |
*수혈 비의존성 베타지중해빈혈에만 해당함.
이상반응에 기인한 투여 변경
루스파터셉트 치료 관련 이상반응에 대한 투여 일시 중지 또는 감량 지침이 표 6에 약술되어 있다.
표 6: 투여 변경 지침
| 치료 관련 이상반응* |
투여 지침 |
| 2 등급 고혈압을 포함하는 2 등급 이상반응 |
치료를 일시 중지한다. 이상반응이 개선되거나 기저치를 회복할 때 이전 용량으로 다시 시작한다. |
| 3 등급 이상의 고혈압 |
치료를 일시 중지한다. 용량 감량 지침에 따라 일단 혈압이 조절되면 감량한 용량으로 다시 시작한다. |
| 기타 지속적인 3 등급 이상의 이상반응 |
치료를 일시 중지한다. 용량 감량 지침에 따라 이상반응이 개선되거나 기저치를 회복할 때 이전 용량 또는 감량한 용량으로 다시 시작한다. |
| 중대한 합병증을 유발하는 골수외 조혈(EMH) 종괴 |
치료를 중단한다. |
*1 등급: 경증; 2 등급: 중등증; 3 등급: 중증; 및 4 등급: 생명을 위협
투여 누락
투여가 누락되었거나 치료계획보다 지연된 경우 환자는 가급적 빨리 이 약을 투여 받아야 하며, 처방 용량 그대로 투여 간격은 적어도 3주를 지켜 투여를 지속해야 한다.
치료반응 소실 환자
환자가 이 약에 대한 치료반응을 소실하는 경우 원인 인자(예: 출혈 사례)를 평가해야 한다. 혈액학적 반응 소실의 전형적인 원인을 배제할 수 있다면, 위에서 설명한 치료 중인 각각의 적응증에 따른 증량 기준대로 용량 증량을 고려해야 한다(표 2 , 표 3).
중단
치료반응 실패에 대한 다른 원인(예: 출혈, 수술, 기타 동반 질환)을 찾을 수 없음에도 최대 용량 수준으로 9주간 치료(3회 투여)한 후 수혈 부담이 감소하지 않거나(수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자의 경우), 수혈 없이 기저치 혈색소(Hb) 대비 증가하지 않거나(수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자의 경우), 기저치 혈색소(Hb) 대비 증가를 보이지 않는 경우를 포함하여 수혈 부담이 감소하지 않거나 (골수형성이상증후군 환자의 경우) 또는 받아들일 수 없는 독성이 발생하는 경우 언제라도 이 약을 중단해야 한다.
사용상의주의사항
1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 주성분 또는 모든 부형제에 대한 과민성
2) 임신(‘5. 임부, 수유부, 가임여성에 대한 투여’항 참고)
3) 골수외 조혈(EMH) 종괴의 성장을 조절하기 위한 치료를 필요로 하는 환자
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 혈전색전증 사례(Thromboembolic events)
베타지중해빈혈 환자에서, 수혈 의존성 환자를 대상으로 한 핵심 임상시험의 이중 눈가림 단계에서 루스파터셉트로 치료를 받은 환자 중 3.6%(223명 중 8명)에서 그리고 수혈 비의존성 환자를 대상으로한 핵심 임상시험의 라벨공개 단계 중 0.7%(134명 중 1명)에서 혈전색전증 사례(TEE)가 보고되었다. 보고된 혈전색전증 사례에는 심부정맥혈전증(DVT), 문맥혈전증, 폐색전증, 허혈성 뇌졸중 및 표재성 혈전정맥염이 포함되었다(‘3. 약물이상반응’항 참고). 혈전색전증 사례를 나타낸 모든 환자는 비장이 절제된 상태였고 그 밖의 혈전색전증 사례 위험 인자가 적어도 한 가지 있었다(예: 혈소판증가증의 병력 또는 호르몬 대체 요법의 병용). 혈전색전증 사례의 발생은 혈색소 농도 상승과 상관관계가 없었다. 비장절제술을 받고 다른 혈전색전증 사례 위험인자를 가진 베타지중해빈혈 환자에서 루스파터셉트 치료의 잠재적인 유익성이 혈전색전증 사례의 잠재적 위험을 상회하는지 평가해야 한다. 위험이 더 높은 베타지중해빈혈 환자에게는 최신 임상치료지침에 따른 혈전 예방법을 고려해야 한다.
골수형성이상증후군 환자에서, 루스파터셉트로 치료를 받은 환자 중 3.9 %(335 명 중 13 명)에서 혈전색전증 사례가 보고되었다. 보고된 혈전색전증 사례에는 환자의 1.2 %(335 명 중 4 명)가 겪은 대뇌허혈 및 뇌혈관 사고가 포함되었다. 모든 혈전색전증 사례는 유의한 위험 인자(심방세동, 뇌졸중 또는 심부전 및 말초 혈관 질환)가 있는 환자에서 발생했고 혈색소 농도 상승, 혈소판 수준 또는 고혈압과 상관관계가 없었다.
2) 골수외 조혈 종괴(Extramedullary hematopoietic masses)
수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자를 대상으로 한 핵심 임상시험과 장기 추적 연구에서 루스파터셉트로 치료받은 환자 중 3.2%(315명 중 10명)에서 골수외 조혈 종괴가 관찰되었다. 골수외 조혈 종괴로 인한 척수 압박 증상은 루스파터셉트로 치료받은 환자의 1.9%(315명 중 6명)에서 발생하였다(‘3. 약물이상반응’항 참고).
수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자를 대상으로 한 핵심 임상시험에서 루스파터셉트로 치료 받은 환자 중 6.3 %(96 명 중 6 명)에서 골수외 조혈 종괴가 관찰되었다. 골수외 조혈 종괴로 인한 척수 압박 증상은 루스파터셉트로 치료받은 환자의 1.0 %(96 명 중 1 명)에서 발생하였다. 이 임상시험의 라벨 공개 단계 중, 2 명의 추가 환자에서 골수외 조혈 종괴가 관찰되어 총 134 명 중 8 명(6.0 %)의 환자에서 관찰되었다 (‘3. 약물이상반응’항 참고).
골수외 조혈 종괴 사례를 나타낸 환자는 치료 기간 동안 이러한 종괴의 악화나 합병증을 경험할 수 있다. 징후와 증상은 해부학적 위치에 따라 매우 다양할 수 있다. 환자는 치료 개시할 때와 치료 중에 골수외 조혈 종괴로 기인한 징후와 증상 또는 합병증을 관찰해야 하며, 임상 지침에 따라 치료해야 한다. 골수외 조혈 종괴로 인한 중대한 합병증이 생기는 경우 반드시 루스파터셉트 치료를 중단해야 한다.
3) 혈압 증가
골수형성이상증후군 및 베타지중해빈혈을 대상으로 한 핵심 임상시험에서 루스파터셉트로 치료를 받은 환자의 경우 베이스라인 대비 수축기 및 확장기 혈압이 평균 5mmHg까지 증가하였다. 루스파터셉트로 치료받은 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자에서 치료를 받고 첫 12 개월 이내에 고혈압 발생률이 증가한 것으로 관찰되었다(‘3. 약물이상반응’항 참고).
치료는 혈압이 적절하게 조절되는 경우에만 시작해야 한다. 매 루스파터셉트 투여에 앞서 혈압을 모니터링해야 한다. 루스파터셉트 투여 용량을 조절해야 하거나 투여를 지연해야 할 수 있으며, 환자는 최신 임상치료지침에 따라 고혈압 치료를 받아야 한다(용법용량 표6참고). 고혈압이 지속되거나 기존 고혈압이 악화되는 경우 이 약 치료의 잠재적인 유익성을 재평가해야 한다.
4) 외상성 골절
수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자에서 루스파터셉트로 치료를 받은 환자 중 0.4 %(223 명 중 1 명)에서 외상성 골절이 관찰되었다.
수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자에서 루스파터셉트로 치료를 받은 환자 중 8.3 %(96 명 중 8 명)에서 외상성 골절이 관찰되었다. 환자에게 외상성 골절 위험성에 대해 알려야 한다.
3. 약물이상반응
안전성 프로파일 요약
골수형성이상증후군
이 약을 투여받은 환자에서 가장 자주 보고된 약물이상반응(환자 중 적어도 15%)은 피로, 설사, 오심, 무력증, 어지러움, 말초 부종 및 등허리 통증이었다. 가장 흔하게 보고된 3등급 이상의 약물이상반응(환자 중 적어도 2%)에는 고혈압 사례 (12.5%), 실신 (3.6%), 호흡곤란 (2.7%), 피로(2.4%) 및 혈소판감소증 (2.4%)이 포함되었다. 가장 흔하게 보고된 중대한 약물이상반응(환자 중 적어도 1%)은 요로감염(1.8%), 호흡곤란(1.5%) 및 등허리 통증(1.2%)이었다.
무력증, 피로, 오심, 설사, 고혈압, 호흡곤란, 어지러움 및 두통은 치료 중 첫 3개월 동안 더욱 자주 발생하였다.
이상사례로 인한 치료 중단은 루스파터셉트로 치료를 받은 환자 중 10.1%에서 발생하였다. 루스파터셉트 치료군에서 가장 흔한 치료 중단 원인은 기저 골수형성이상증후군의 진행이었다.
투여 전 12.0 g/dL 이상의 혈색소(Hb) 수치로 인한 투여 지연이 루스파터셉트 치료 환자의 24.3 %에서 발생했다.
수혈 의존성 베타지중해빈혈
이 약을 투여받은 환자에서 가장 자주 보고된 약물이상반응(환자 중 적어도 15%)은 두통, 골 통증 및 관절통이었다. 가장 흔하게 보고된 3등급 이상의 약물이상반응은 고요산혈증이었다. 보고된 가장 중대한 이상반응에는 혈전색전증 사례인 심부정맥혈전증, 허혈성 뇌졸중, 문맥혈전증, 그리고 폐색전증이 포함되었다(‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’항 참고).
골 통증, 무력증, 피로, 어지러움 및 두통은 치료 중 첫 3개월 동안 더욱 자주 발생하였다.
이상반응으로 인한 치료 중단은 루스파터셉트로 치료를 받은 환자 중 2.6%에서 발생하였다. 루스파터셉트 치료군에서 치료 중단의 원인이 된 이상반응은 관절통, 등허리 통증, 골 통증 및 두통이었다.
수혈 비의존성 베타지중해빈혈
이 약을 투여 받은 환자에서 가장 자주 보고된 약물이상반응(환자 중 적어도 15 %)은 골 통증, 두통, 관절통, 등허리 통증, 고혈압전단계(prehypertension) 및 고혈압이었다. 가장 흔하게 보고된 3 등급 이상이고 보고된 가장 중대한 이상반응(환자 중 적어도 2 %)은 외상성 골절이었다. 골수외 조혈(EMH) 종괴로 인한 척수 압박이 환자의 1 %에서 발생했다.
골 통증, 등허리 통증, 상기도 감염, 관절통, 두통 및 고혈압전단계는 치료 중 첫 3 개월 동안 더욱 자주 발생하였다.
약물이상반응 대부분은 중대하지 않았고 중단을 필요로 하지 않았다. 이상반응으로 인한 치료 중단은 루스파터셉트로 치료를 받은 환자 중 3.1 %에서 발생하였다. 치료 중단의 원인이 된 이상반응은 척수 압박, 골수외 조혈 및 관절통이었다.
이상반응 일람표
골수형성이상증후군 및 베타지중해빈혈 환자를 대상으로 한 핵심 임상시험 및 장기 추적 연구에서 관찰 및 보고되었던 각각의 이상반응에 대한 가장 높은 빈도가 아래 표 1에 나타나 있다. 이러한 이상반응은 신체 기관계 대분류 및 대표 용어별로 아래에 기재되어 있다. 빈도는 다음과 같이 정의되어 있다: 매우 흔하게(1/10 이상), 흔하게(1/100 이상 1/10 미만), 흔하지 않게(1/1,000 이상 1/100 미만), 드물게(1/10,000 이상 1/1,000 미만), 매우 드물게(1/10,000 미만) 및 알 수 없음(입수된 자료로부터 빈도가 추정될 수 없다).
표 1. 4개의 핵심임상시험에서 골수형성이상증후군 및/또는 베타지중해빈혈에 대해 이 약으로 치료를 받은 환자의 약물이상반응(ADR)
4 건의 핵심 임상시험은 ACE-536-MDS-001(ESA-불응성 또는 불내성 골수형성이상증후군), ACE-536-MDS-002 (골수형성이상증후군), ACE-536-B-THAL-001 (수혈 의존성 베타지중해빈혈) 및 ACE-536-B-THAL-002 (수혈 비의존성 베타지중해빈혈)이다.
Ⅰ 과민성에는 눈꺼풀 부종, 약물 과민성, 얼굴 종창, 안와주위 부종, 안면 부종, 혈관부종, 입술 종창, 약물 발진이 포함되어 있다.
Ⅱ 고혈압에는 본태성 고혈압, 고혈압 및 고혈압위기가 포함되어 있다.
Ⅲ 주사 부위 반응에는 주사 부위 홍반, 주사 부위 가려움증, 주사 부위 종창 및 주사 부위 발진이 포함되어 있다.
Ⅳ 혈전색전증 사례에는 심부정맥혈전증, 문맥혈전증, 허혈성 뇌졸중 및 폐색전증이 포함되어 있다.
Ⅴ 빈도는 모든 등급의 실험실 수치에 기반한다.
Ⅵ 3. 특정 이상반응에 대한 설명 항을 참고한다.
Ⅶ 시판 이후에서만 보고됨.
VIII 호흡곤란은 ACE-536-MDS-002에 대한 운동성 호흡곤란이 포함되어 있다.
IX 전해질 불균형은 뼈, 칼슘, 마그네슘 및 인 대사 장애와 전해질 및 체액 균형 상태가 포함되어 있다.
X 약물이상반응은 유사한/분류된 용어를 포함한다.
a 수혈 의존성 베타지중해빈혈 시험 ACE-536-B-THAL-001에서 관찰된 약물이상반응.
b 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 시험 ACE-536-B-THAL-002에서 관찰된 약물이상반응.
특정 이상반응에 대한 설명
골 통증
골 통증은 루스파터셉트로 치료를 받은 골수형성이상증후군 환자 중 2.4 %에서 보고되었고 모든 사례는 1-2 등급이었다.
골 통증은 루스파터셉트로 치료를 받은 수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자 중 19.7%(위약은 8.3%) 에서 보고되었으며, 대부분의 사례(44례 중 41례)는 1~2등급이었으며 3례는 3등급이었다. 44례 중 1례는 중대했으며 1례는 치료 중단의 원인이 되었다. 골 통증은 4~6개월째(3.7%)와 비교하여 첫 3개월(16.6%)동안 가장 흔하였다.
골 통증은 루스파터셉트로 치료를 받은 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자 중 36.5 %(위약은 6.1 %)에서 보고되었으며, 대부분의 사례(35 례 중 32 례)는 1-2 등급이었으며 3 례는 3 등급이었다. 골 통증으로 인해 중단한 환자는 없었다.
관절통
관절통은 루스파터셉트로 치료를 받은 골수형성이상증후군 환자 중 7.2 %에서 보고되었으며, 0.6 %가 3 등급 이상이었다.
관절통은 루스파터셉트로 치료를 받은 수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자 중 19.3%(위약은 11.9%) 에서 보고되었으며, 2명의 환자(0.9%)에서 치료 중단의 원인이 되었다.
관절통은 루스파터셉트로 치료를 받은 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자 중 29.2 %(위약은 14.3 %)에서 보고되었으며, 대부분의 사례(28 례 중 26 례)는 1-2 등급이었고 2 례는 3 등급이었다. 1 명의 환자(1.0 %)에서 관절통은 치료 중단의 원인이 되었다.
고혈압
루스파터셉트로 치료를 받은 골수형성이상증후군 및 베타지중해빈혈 환자의 경우 위약을 투여받은 환자에서는 관찰되지 않은 베이스라인 대비 수축기 및 확장기 혈압이평균 5mmHg 까지 증가하였다. 고혈압 사례는 루스파터셉트로 치료를 받은 골수형성이상증후군 환자 중 12.5%(위약은 9.2%) 에서 보고되었다. 3등급의 고혈압 사례는 루스파터셉트로 치료를 받은 환자 335명 중 25명(7.5%)에서 보고되었다(위약은 3.9%).
고혈압은 루스파터셉트로 치료를 받은 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자 중 19.8%에서 보고되었다(위약은 2.0 %). 루스파터셉트로 치료를 받은 환자에서 대부분의 사례(19 례 중 16 례)는 1-2 등급이었고 3 례는 3 등급(3.1 %)이었다(위약은 0.0 %).
루스파터셉트로 치료를 받은 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자에서 첫 8-12 개월 동안 시간이 지날수록 고혈압 발생률이 증가한 것으로 관찰되었다(‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’항 참고).
고혈압은 루스파터셉트로 치료를 받은 수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자 중 8.1%에서 보고되었다(위약은 2.8%).
3등급 사례는 루스파터셉트로 치료를 받은 환자 4명(1.8%)을 대상으로 보고되었다(위약은 0.0%).
과민성
과민성 유형의 반응에는 눈꺼풀 부종, 약물 과민성, 얼굴 종창, 안와주위 부종, 안면 부종, 혈관부종, 입술 종창, 약물 발진이 포함되었다.
과민성 유형의 반응은 루스파터셉트로 치료를 받은 골수형성이상증후군 환자 중 4.6%에서 보고되었으며(위약은 2.6%), 모든 사례는 1-2 등급이었다.
안면 부종은 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자 중 3.1 %(위약은 0.0 %)에서 발생했다.
과민성 유형의 반응은 루스파터셉트로 치료를 받은 수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자 중 4.5%에서 보고되었으며(위약은 1.8%), 모든 사례는 1-2등급이었다. 환자 중 1명(0.4%)에서 치료 중단의 원인이 되었다.
주사 부위 반응
주사 부위 반응에는 주사 부위 홍반, 주사 부위 가려움증, 주사 부위 종창 및 주사 부위 발진이 포함되었다.
골수형성이상증후군 환자 중 3.6%에서 보고되었다.
수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자 중 2.2%에서 보고되었으며(위약은 1.8%), 모든 사례는 1등급이었으며 중단의 원인이 된 것은 없었다.
수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자 중 5.2%에서 보고되었으며(위약은 0.0%), 모든 사례는 1등급이었으며 중단의 원인이 된 것은 없었다.
혈전색전증 사례
혈전색전증 사례에는 심부정맥혈전증, 문맥혈전증, 허혈성 뇌졸중 및 폐색전증이 포함되었다.
혈전색전증 사례는 골수형성이상증후군 환자 중 3.9 %(위약은 3.9 %)에서 보고되었다. 보고된 혈전색전증 사례에는 환자의 1.2 %를 대상으로 한 대뇌허혈과 뇌혈관 사고가 포함되었다. 모든 혈전색전증 사례는 유의한 위험 인자(심방세동, 뇌졸중 또는 심부전, 및 말초 혈관 질환)가 있는 환자에서 발생했고 혈색소(Hb) 농도 상승, 혈소판 수준 또는 고혈압과 상관관계가 없었다.
혈전색전증 사례는 루스파터셉트를 투여받은 수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자 중 3.6%에서 발생하였다(위약은 0.9%).
혈전색전증 사례(표재성 혈전정맥염)는 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자 대상 핵심 시험의 공개 단계 동안 환자의 0.7 %에서 발생했다.
모든 혈전색전증 사례는 비장 절제를 받았고 그 밖의 위험 인자가 적어도 한 가지 있었던 환자에서 보고되었다. (‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’항 참고)
골수외 조혈 종괴
골수외 조혈 종괴는 루스파터셉트를 투여받은 수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자 중 3.2%(315명 중 10명)에서 발생하였다. 10명의 환자 중 5례는 1-2등급, 4례는 3등급, 1례는 4등급이었다. 3명의 환자는 골수외 조혈 종괴로 인해 루스파터셉트 치료를 중단하였다 (‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’항 참고).
골수외 조혈 종괴는 루스파터셉트를 투여 받은 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자 96 명 중 6 명 (6.3 %)에서 발생하였다(위약은 2.0 %). 대부분(6 례 중 5 례)은 2 등급이었고 1 례는 1 등급이었다. 1 명의 환자가 골수외 조혈 종괴로 인해 중단하였다. 시험의 공개라벨 부분 동안 2 명의 추가 환자에서 골수외 조혈 종괴가 관찰되어 총 134 명 중 8 명(6.0 %)의 환자에서 관찰되었다. 대부분(8 례 중 7 례)은 1-2 등급이었고 표준 치료 지침으로 관리될 수 있었다. 환자 8 명 중 6 명에서, 사례 발생 이후 루스파터셉트가 투여를 지속했다(‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’항 참고).
골수외 조혈 종괴는 연장된 루스파터셉트 치료 이후에도 발생할 수 있다(즉, 96 주 이후).
척수 압박
척수압박 또는 골수외 조혈 종괴로 인한 증상은 루스파터셉트를 투여받은 수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자 중 1.9%(315명 중 6명)에서 발생하였다(위약은 0.0%). 6명의 환자 중 4명의 환자는 3등급 이상의 척수 압박 증상으로 인해 루스파터셉트 치료를 중단하였다.
골수외 조혈 종괴로 인한 척수 압박은 루스파터셉트를 투여 받고 골수외 조혈 종괴 이력이 있는 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자 96 명 중 1 명(1.0 %)에서 발생하였다(위약은 0.0 %). 이 환자는 4 등급의 척수 압박으로 인해 치료를 중단하였다(‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’항 참고).
외상성 골절
외상성 골절은 루스파터셉트를 투여 받은 수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자 1 명(0.4 %)에서 발생하였다(위약은 0.0 %).
외상성 골절은 루스파터셉트를 투여 받은 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자 8 명(8.3 %)에서 발생하였으며(위약은 2.0 %), 루스파터셉트로 치료 받은 환자 4 명(4.2 %) 및 위약을 투여 받은 환자 1 명(2.0 %)에 대해 3 등급 이상의 사례가 보고되었다.
면역원성
골수형성이상증후군을 대상으로 한 임상시험에서 루스파터셉트로 치료를 받았고 항-루스파터셉트 항체 여부를 평가할 수 있었던 골수형성이상증후군 환자 395명의 분석을 통해 골수형성이상증후군 환자 36명(9.1%)이 치료 후 발생한 항-루스파터셉트 항체에 양성 반응을 보였던 것으로 나타났으며, 여기에는 루스파터셉트에 대한 중화 항체가 있었던 환자 18명(4.6%)이 포함되었다.
수혈 의존성 및 수혈 비의존성 베타지중해빈혈을 대상으로 한 임상시험에서 루스파터셉트로 치료를 받았고 항-루스파터셉트 항체 여부를 평가할 수 있었던 베타지중해빈혈 환자 380명의 분석을 통해 환자 7명(1.84%)이 치료 후 발생한 항-루스파터셉트 항체에 양성 반응을 보였던 것으로 나타났으며, 여기에는 루스파터셉트에 대한 중화 항체가 있었던 환자 5명(1.3%)이 포함되었다.
루스파터셉트의 혈청 농도는 항-루스파터셉트 항체가 있으면 감소하는 경향이 있었다. 항-루스파터셉트 항체가 있는 환자에서 보고된 중증 전신 과민성은 없었다. 과민성 유형 반응이나 주사 부위 반응과 항-루스파터셉트 항체 존재 간 연관성은 없었다.
수혈 의존성 골수형성이상증후군 풀(pool)에서 치료 후 발생한 항-루스파터셉트 항체가 있는 환자는 항-루스파터셉트 항체가 없는 환자와 비교하여 중대한 치료 후 발생한 이상사례(항-루스파터셉트 항체 양성 환자에서 69.4 %[36 명 중 25 명] 대 항-루스파터셉트 항체 음성 환자에서 45.7 %[359 명 중 164 명]) 또는 3 등급이나 4 등급의 치료 후 발생한 이상사례(항-루스파터셉트 항체 양성 환자에서 77.8 %[36 명 중 28 명] 대 항-루스파터셉트 항체 음성 환자에서 56.8 %[359 명 중 204 명])를 보고할 가능성이 더 높았다.
기타 특수 집단
고리철적혈모구(Ring Sideroblast)가 없는 골수형성이상증후군 환자(RS-)
RS- 환자는 고리철적혈모구가 있는 환자(RS+)에 비해 용량 감량, 약물 중단, 중대한 이상사례 및 5 등급의 치료 후 발생 이상사례를 경험할 가능성이 더 높다. ACE 536-MDS-002 시험에서, RS- 환자는 두 치료군 모두에서 RS+ 환자에 비해 일부 이상사례의 발생률이 더 높은 것으로 나타났다. 루스파터셉트군에서 RS 하위군을 비교했을 때, RS- 하위군에서 무력증, 오심, 구토, 호흡곤란, 기침, 혈전색전증 사례, 알라닌 아미노전달효소 증가, 아스파르테이트 아미노전달효소 증가, 그리고 혈소판감소증이 더 자주 발생했다.
SF3B1 변이가 없는 상태의 골수형성이상증후군 환자
SF3B1 변이가 없는 상태의 환자는 SF3B1 돌연변이 상태의 환자에 비해 3 등급 또는 4 등급의 치료 후 발생한 이상사례, 중대한 이상사례, 5 등급의 치료 후 발생한 이상사례, 투여 일시 중지와 함께 약물 중단, 용량 감량으로 이어진 이상사례를 경험할 가능성이 더 높다. SF3B1 변이가 없는 루스파터셉트 하위군에서 3 % 이상 더 높은 빈도를 보이는 것으로 알려진 루스파터셉트 이상사례에는 구토, 호흡곤란, 및 고혈압이 포함되었다.
4. 상호작용
이 약으로 실시된 공식적인 약물 상호작용 임상시험은 없다. 철 킬레이트 약제의 병용은 루스파터셉트의 약동학에 영향을 미치지 않았다.
5. 임부, 수유부, 가임여성에 대한 투여
가임 여성/여성에서의 피임법
가임 여성은 이 약으로 치료하는 동안, 그리고 마지막 투여 후 적어도 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 이 약으로 치료를 시작하기에 앞서 가임 여성에 대한 임신 검사를 수행해야 한다.
임신
여성이 임신하는 경우 이 약 치료를 시작하지 않아야 한다.
임신부를 대상으로 이 약을 사용한 자료는 없다. 동물을 대상으로 한 시험에서 생식독성이 나타난 바 있다(‘13. 전문가를 위한 정보 4) 비임상 정보’항 참고). 이 약은 임신 중에는 금기이다. 환자가 임신하게 되는 경우 이 약 복용을 중단해야 한다.(‘1. 다음 환자에는 투여하지 말 것’항 참고)
모유 수유
루스파터셉트나 이의 대사체가 모유로 배설되는지 여부는 알려져 있지 않다. 루스파터셉트는 포유하는 랫드의 젖에서 발견되었다(‘13. 전문가를 위한 정보 4) 비임상 정보’항 참고). 신생아/영아에서 루스파터셉트의 알려지지 않은 부작용 때문에, 아이에 대한 모유 수유의 유익성 및 여성에 대한 치료의 유익성을 고려하여 이 약으로 치료하는 동안, 그리고 마지막 투여 후 3개월 동안 모유 수유를 중단할지 또는 이 약 치료를 중단할지 결정해야 한다.
생식능력
사람에서 루스파터셉트가 생식능력에 미치는 영향은 알려져 있지 않다. 동물에서의 소견을 근거로 루스파터셉트는 여성의 생식능력을 손상시킬 수 있는 것으로 본다.
6. 소아에 대한 투여
골수형성이상증후군의 적응증에 대해 소아 집단, 또는 베타지중해빈혈에서 연령이 6 세 미만인 소아 환자를 대상으로 이 약을 투여하는 것은 적절하지 않다. 베타지중해빈혈에서 6 세 이상 18 세 미만의 소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 아직 확립되지 않았다. 비임상자료로 ‘13. 전문가를 위한 정보 4) 비임상 정보’항을 참고한다.
7. 고령자에 대한 투여
이 약의 시작 용량 조절은 필요하지 않다.
베타지중해빈혈을 대상으로 한 이 약의 임상시험에는 65세 미만 환자와 다르게 반응하는지 여부를 평가할 만큼 충분한 수의 65세 이상의 환자가 포함되지 않았다.
적혈구생성자극제(ESA) 치료경험이 없고 적혈구생성자극제(ESA)에 불응성이거나 불내성인 MDS에서 빈혈을 치료하기 위한 이 약의 임상시험에 75세 이상의 환자 169명(38.3%)를 포함한 65세 이상의 환자 356명(80.7%)이 포함되었다. 65세 이상 환자와 그 미만의 환자 사이에서 안전성 또는 효과의 차이는 보이지 않았다.
8. 간장애환자
총 빌리루빈(BIL)의 정상 상한치(ULN) 초과 및/또는 정상 상한치(ULN)의 3배 미만으로 증가한 알라닌 아미노전달효소(ALT) 또는 아스파르테이트 아미노전달효소(AST) 수치를 보이는 환자에서 시작 용량 조절은 필요하지 않다. 자료 부족으로 인해 ALT 또는 AST가 정상 상한치(ULN)의 3배 이상이거나 간 손상이 CTCAE 3등급 이상인 환자에 대해 구체적인 용량을 권장할 수 없다.
9. 신장애환자
경도 또는 중등도 신장애 환자(개별 추정 사구체 여과율[eGFR]이 30-89mL/min)에 대한 시작 용량 조절은 필요하지 않다. 임상자료 부족으로 인해 중증 신장애 환자(개별 eGFR이 30mL/min 미만)에 대해 구체적인 용량을 권장할 수 없다. 투여 시작 시점부터 신장애가 확인된 환자는 더 높은 노출을 보이는 것으로 관찰되었다. 따라서, 이러한 환자는 이상반응에 대해 면밀히 모니터링해야 하고 적절하게 용량을 조절해야 한다.
10. 과량투여시의 처치
루스파터셉트를 과량투여하면 목표치보다 높은 혈색소 수치까지 오를 수 있다. 과량투여된 경우에는 혈색소 수치가 11g/dL 이하로 내려올 때까지 루스파터셉트 투여를 연기해야 한다.
11. 적용상의 주의
투여 방법
피하 주사용
1) 조제 후, 이 약의 조제용액은 상완, 허벅지 또는 복부에 피하 주사해야 한다. 조제된 용액에서 환자에게 요구되는 총 투여 용량을 정확히 계산해야 하며, 단회 투여 약병(들)에서 주사기로 천천히 뽑아야 한다.
2) 주사 부위별 의약품의 최대 권고 용량은 1.2 mL이다. 1.2 mL 초과로 투여해야 하는 경우, 총 용량은 비슷한 용량 주사로 나누어 신체 반대편 부위의 동일한 해부학적 위치를 이용하여 여러 부위에 투여되어야 한다.
3) 여러 번 주사가 필요한 경우, 매번 피하주사마다 새로운 주사기와 바늘이 사용되어야 한다. 환자 1인 초과 용량을 한 약병으로부터 조제해 투여할 수 없다.
4) 이 약 조제용액이 조제 후 냉장 보관된다면, 실온에 도달하게 하기 위해 주사 15-30분 전에 냉장고에서 꺼내야 한다. 그러면 좀 더 편하게 주사할 수 있다.
투여 전 의약품의 조제에 대한 방법은 다음과 같다.
이 약은 투여에 앞서 조심스럽게 조제해야 한다. 세게 흔들어서는 안된다.
해당 제품의 조제
이 약은 사용 직전에 조제하는 동결건조 분말로 공급된다. 이 약을 조제할 때 주사용수(WFI)만을 사용해야 한다.
정확한 투여 용량을 조제하기 위해 이 제품이 담긴 약병은 적절한 수만큼 사용해야 한다. 정확한 용량으로 조제하기 위해 적절한 눈금이 있는 주사기를 사용해야 한다.
조제를 위해 다음의 단계를 따라야 한다:
1) 약병에서 유색 뚜껑을 제거하고 알코올 천으로 윗면을 닦는다.
2) 레블로질25mg 액상주사용 분말
동결건조 분말 쪽으로 흐름이 향하는 바늘과 함께 적절한 눈금이 있는 주사기로 약병에 주사용수 0.68mL를 가한 뒤 1분 동안 방치한다. 각각의 25mg 단회 투여 약병은 적어도 0.5mL의 루스파터셉트 50mg/mL를 전달할 것이다.
레블로질75mg 액상주사용 분말
동결건조 분말 쪽으로 흐름이 향하는 바늘과 함께 적절한 눈금이 있는 주사기로 약병에 주사용수 1.6mL를 가한 뒤 1분 동안 방치한다. 각각의 75mg 단회투여 약병은 적어도 1.5mL의 루스파터셉트 50mg/mL를 전달할 것이다.
3) 조제에 사용한 바늘과 주사기를 폐기한다. 이들을 피하주사용으로 사용하지 않는다.
4) 30초 동안 원형을 그리며 약병을 서서히 빙글빙글 돌린다. 빙글빙글 돌리는 것을 멈추고 30초 동안 똑바로 놓인 상태로 약병을 방치한다.
5) 용액 내 녹지 않은 분말이 있는지 약병을 확인한다. 녹지 않은 분말이 관찰되는 경우 그 분말이 완전히 녹을 때까지 4단계를 반복한다.
6) 약병을 뒤집고 30초 동안 뒤집힌 상태로 서서히 빙글빙글 돌린다. 똑바로 놓인 상태로 약병을 돌려놓고 30초 동안 방치한다.
7) 약병 측면에 붙어 있는 약물이 완전히 용해되도록 6단계를 7회 더 반복한다.
8) 투여에 앞서 조제한 용액을 육안으로 확인한다. 제대로 섞인 경우 레블로질 조제용액은 무색 내지 약간 노란색을 띌 수 있으며, 투명하거나 약간 유백색으로서 불용성 이물질은 보이지 않는다. 완전히 녹지 않았거나 이물질이 관찰되는 경우 사용하지 않는다.
9) 해당 조제용액을 즉시 사용하지 않는 경우 보관 조건에 대해서는 ’12. 보관 및 취급상의 주의사항’항을 참고한다.
사용하지 않은 모든 의약품이나 폐기물은 현지 요건에 따라 폐기해야 한다.
12. 보관 및 취급상의 주의사항
냉장고(2°C~8°C)에 보관한다. 냉동하지 않는다. 차광하기 위해 원래의 상자에 보관한다.
조제 후
원래 용기에 보관하는 경우 해당 조제 의약품은 실온(25°C 이하)에서 최장 8시간, 2°C~8°C에서 최장 24시간 동안 화학적 및 물리적인 사용 안정성을 보였다.
미생물학적 관점에서 해당 의약품은 즉시 사용해야 한다. 즉시 사용하지 않는 경우 사용에 앞서 개봉 후 보관 시간 및 조건은 사용자의 책임이며 2°C~8°C에서 24시간을 넘지 않아야 한다.
해당 조제 용액을 냉동하지 않는다.
1) 주성분 또는 모든 부형제에 대한 과민성
2) 임신(‘5. 임부, 수유부, 가임여성에 대한 투여’항 참고)
3) 골수외 조혈(EMH) 종괴의 성장을 조절하기 위한 치료를 필요로 하는 환자
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 혈전색전증 사례(Thromboembolic events)
베타지중해빈혈 환자에서, 수혈 의존성 환자를 대상으로 한 핵심 임상시험의 이중 눈가림 단계에서 루스파터셉트로 치료를 받은 환자 중 3.6%(223명 중 8명)에서 그리고 수혈 비의존성 환자를 대상으로한 핵심 임상시험의 라벨공개 단계 중 0.7%(134명 중 1명)에서 혈전색전증 사례(TEE)가 보고되었다. 보고된 혈전색전증 사례에는 심부정맥혈전증(DVT), 문맥혈전증, 폐색전증, 허혈성 뇌졸중 및 표재성 혈전정맥염이 포함되었다(‘3. 약물이상반응’항 참고). 혈전색전증 사례를 나타낸 모든 환자는 비장이 절제된 상태였고 그 밖의 혈전색전증 사례 위험 인자가 적어도 한 가지 있었다(예: 혈소판증가증의 병력 또는 호르몬 대체 요법의 병용). 혈전색전증 사례의 발생은 혈색소 농도 상승과 상관관계가 없었다. 비장절제술을 받고 다른 혈전색전증 사례 위험인자를 가진 베타지중해빈혈 환자에서 루스파터셉트 치료의 잠재적인 유익성이 혈전색전증 사례의 잠재적 위험을 상회하는지 평가해야 한다. 위험이 더 높은 베타지중해빈혈 환자에게는 최신 임상치료지침에 따른 혈전 예방법을 고려해야 한다.
골수형성이상증후군 환자에서, 루스파터셉트로 치료를 받은 환자 중 3.9 %(335 명 중 13 명)에서 혈전색전증 사례가 보고되었다. 보고된 혈전색전증 사례에는 환자의 1.2 %(335 명 중 4 명)가 겪은 대뇌허혈 및 뇌혈관 사고가 포함되었다. 모든 혈전색전증 사례는 유의한 위험 인자(심방세동, 뇌졸중 또는 심부전 및 말초 혈관 질환)가 있는 환자에서 발생했고 혈색소 농도 상승, 혈소판 수준 또는 고혈압과 상관관계가 없었다.
2) 골수외 조혈 종괴(Extramedullary hematopoietic masses)
수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자를 대상으로 한 핵심 임상시험과 장기 추적 연구에서 루스파터셉트로 치료받은 환자 중 3.2%(315명 중 10명)에서 골수외 조혈 종괴가 관찰되었다. 골수외 조혈 종괴로 인한 척수 압박 증상은 루스파터셉트로 치료받은 환자의 1.9%(315명 중 6명)에서 발생하였다(‘3. 약물이상반응’항 참고).
수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자를 대상으로 한 핵심 임상시험에서 루스파터셉트로 치료 받은 환자 중 6.3 %(96 명 중 6 명)에서 골수외 조혈 종괴가 관찰되었다. 골수외 조혈 종괴로 인한 척수 압박 증상은 루스파터셉트로 치료받은 환자의 1.0 %(96 명 중 1 명)에서 발생하였다. 이 임상시험의 라벨 공개 단계 중, 2 명의 추가 환자에서 골수외 조혈 종괴가 관찰되어 총 134 명 중 8 명(6.0 %)의 환자에서 관찰되었다 (‘3. 약물이상반응’항 참고).
골수외 조혈 종괴 사례를 나타낸 환자는 치료 기간 동안 이러한 종괴의 악화나 합병증을 경험할 수 있다. 징후와 증상은 해부학적 위치에 따라 매우 다양할 수 있다. 환자는 치료 개시할 때와 치료 중에 골수외 조혈 종괴로 기인한 징후와 증상 또는 합병증을 관찰해야 하며, 임상 지침에 따라 치료해야 한다. 골수외 조혈 종괴로 인한 중대한 합병증이 생기는 경우 반드시 루스파터셉트 치료를 중단해야 한다.
3) 혈압 증가
골수형성이상증후군 및 베타지중해빈혈을 대상으로 한 핵심 임상시험에서 루스파터셉트로 치료를 받은 환자의 경우 베이스라인 대비 수축기 및 확장기 혈압이 평균 5mmHg까지 증가하였다. 루스파터셉트로 치료받은 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자에서 치료를 받고 첫 12 개월 이내에 고혈압 발생률이 증가한 것으로 관찰되었다(‘3. 약물이상반응’항 참고).
치료는 혈압이 적절하게 조절되는 경우에만 시작해야 한다. 매 루스파터셉트 투여에 앞서 혈압을 모니터링해야 한다. 루스파터셉트 투여 용량을 조절해야 하거나 투여를 지연해야 할 수 있으며, 환자는 최신 임상치료지침에 따라 고혈압 치료를 받아야 한다(용법용량 표6참고). 고혈압이 지속되거나 기존 고혈압이 악화되는 경우 이 약 치료의 잠재적인 유익성을 재평가해야 한다.
4) 외상성 골절
수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자에서 루스파터셉트로 치료를 받은 환자 중 0.4 %(223 명 중 1 명)에서 외상성 골절이 관찰되었다.
수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자에서 루스파터셉트로 치료를 받은 환자 중 8.3 %(96 명 중 8 명)에서 외상성 골절이 관찰되었다. 환자에게 외상성 골절 위험성에 대해 알려야 한다.
3. 약물이상반응
안전성 프로파일 요약
골수형성이상증후군
이 약을 투여받은 환자에서 가장 자주 보고된 약물이상반응(환자 중 적어도 15%)은 피로, 설사, 오심, 무력증, 어지러움, 말초 부종 및 등허리 통증이었다. 가장 흔하게 보고된 3등급 이상의 약물이상반응(환자 중 적어도 2%)에는 고혈압 사례 (12.5%), 실신 (3.6%), 호흡곤란 (2.7%), 피로(2.4%) 및 혈소판감소증 (2.4%)이 포함되었다. 가장 흔하게 보고된 중대한 약물이상반응(환자 중 적어도 1%)은 요로감염(1.8%), 호흡곤란(1.5%) 및 등허리 통증(1.2%)이었다.
무력증, 피로, 오심, 설사, 고혈압, 호흡곤란, 어지러움 및 두통은 치료 중 첫 3개월 동안 더욱 자주 발생하였다.
이상사례로 인한 치료 중단은 루스파터셉트로 치료를 받은 환자 중 10.1%에서 발생하였다. 루스파터셉트 치료군에서 가장 흔한 치료 중단 원인은 기저 골수형성이상증후군의 진행이었다.
투여 전 12.0 g/dL 이상의 혈색소(Hb) 수치로 인한 투여 지연이 루스파터셉트 치료 환자의 24.3 %에서 발생했다.
수혈 의존성 베타지중해빈혈
이 약을 투여받은 환자에서 가장 자주 보고된 약물이상반응(환자 중 적어도 15%)은 두통, 골 통증 및 관절통이었다. 가장 흔하게 보고된 3등급 이상의 약물이상반응은 고요산혈증이었다. 보고된 가장 중대한 이상반응에는 혈전색전증 사례인 심부정맥혈전증, 허혈성 뇌졸중, 문맥혈전증, 그리고 폐색전증이 포함되었다(‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’항 참고).
골 통증, 무력증, 피로, 어지러움 및 두통은 치료 중 첫 3개월 동안 더욱 자주 발생하였다.
이상반응으로 인한 치료 중단은 루스파터셉트로 치료를 받은 환자 중 2.6%에서 발생하였다. 루스파터셉트 치료군에서 치료 중단의 원인이 된 이상반응은 관절통, 등허리 통증, 골 통증 및 두통이었다.
수혈 비의존성 베타지중해빈혈
이 약을 투여 받은 환자에서 가장 자주 보고된 약물이상반응(환자 중 적어도 15 %)은 골 통증, 두통, 관절통, 등허리 통증, 고혈압전단계(prehypertension) 및 고혈압이었다. 가장 흔하게 보고된 3 등급 이상이고 보고된 가장 중대한 이상반응(환자 중 적어도 2 %)은 외상성 골절이었다. 골수외 조혈(EMH) 종괴로 인한 척수 압박이 환자의 1 %에서 발생했다.
골 통증, 등허리 통증, 상기도 감염, 관절통, 두통 및 고혈압전단계는 치료 중 첫 3 개월 동안 더욱 자주 발생하였다.
약물이상반응 대부분은 중대하지 않았고 중단을 필요로 하지 않았다. 이상반응으로 인한 치료 중단은 루스파터셉트로 치료를 받은 환자 중 3.1 %에서 발생하였다. 치료 중단의 원인이 된 이상반응은 척수 압박, 골수외 조혈 및 관절통이었다.
이상반응 일람표
골수형성이상증후군 및 베타지중해빈혈 환자를 대상으로 한 핵심 임상시험 및 장기 추적 연구에서 관찰 및 보고되었던 각각의 이상반응에 대한 가장 높은 빈도가 아래 표 1에 나타나 있다. 이러한 이상반응은 신체 기관계 대분류 및 대표 용어별로 아래에 기재되어 있다. 빈도는 다음과 같이 정의되어 있다: 매우 흔하게(1/10 이상), 흔하게(1/100 이상 1/10 미만), 흔하지 않게(1/1,000 이상 1/100 미만), 드물게(1/10,000 이상 1/1,000 미만), 매우 드물게(1/10,000 미만) 및 알 수 없음(입수된 자료로부터 빈도가 추정될 수 없다).
표 1. 4개의 핵심임상시험에서 골수형성이상증후군 및/또는 베타지중해빈혈에 대해 이 약으로 치료를 받은 환자의 약물이상반응(ADR)
| 기관계 대분류 |
대표 용어 |
골수형성이상증후군에 대한 빈도(모든 등급) |
베타지중해빈혈에 대한 빈도(모든 등급) |
| 감염 및 기생충 감염 |
기관지염 |
흔하게 |
흔하게a |
| 요로감염 |
매우 흔하게 |
흔하게a |
|
| 기도감염 | 흔하게 | ||
| 상기도감염 |
흔하게 |
매우 흔하게a |
|
| 인플루엔자 |
흔하게 |
매우 흔하게 |
|
| 혈액 및 림프계 장애 | 골수외 조혈Ⅵ | 알 수 없음Ⅶ | 흔하게 |
| 혈소판감소증 | 흔하게 | ||
| 각종 면역계 장애 |
과민성ⅠⅥ |
흔하게 |
흔하게 |
| 대사 및 영양 장애 |
고요산혈증 |
흔하게 |
흔하게 |
| 탈수 | 흔하게 | ||
| 식욕 감소 | 흔하게 | ||
| 전해질 불균형IX | 매우 흔하게 | ||
| 정신과적 장애 | 불면증 | 흔하게 | 매우 흔하게b |
| 불안 | 흔하게 | 흔하게 | |
| 자극 과민성 | 흔하게 | ||
| 혼돈 상태 | 흔하게 | ||
| 각종 신경계 장애 |
어지러움 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
| 두통 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
|
| 편두통 | 흔하게b | ||
| 실신 / 전실신 |
흔하게 |
흔하게a |
|
| 척수 압박Ⅵ | 흔하게 | ||
| 귀 및 미로 장애 |
현훈 / 체위성 현훈 |
흔하게 |
흔하게a |
| 심장 장애 | 심방세동 | 흔하게 | |
| 심부전 | 흔하게 | ||
| 각종 혈관 장애 |
고혈압 전단계 | 매우 흔하게b | |
| 고혈압Ⅱ, Ⅵ |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
|
| 빈맥 | 흔하게 | ||
| 혈전색전증 사례Ⅳ, Ⅵ |
흔하게 |
흔하게 |
|
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
기침 | 매우 흔하게 | |
| 비출혈 | 흔하게 | 흔하게b | |
| 호흡곤란Ⅷ |
매우 흔하게 |
흔하게 |
|
| 각종 위장관 장애 |
복통 | 흔하게 | 매우 흔하게b |
| 복부 불편감 | 흔하게 | ||
| 설사 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
|
| 오심 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
|
| 피부 및 피하 조직 장애 | 다한증 | 흔하게 | |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
등허리 통증 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
| 관절통Ⅵ |
흔하게 |
매우 흔하게 |
|
| 골 통증Ⅵ |
흔하게 |
매우 흔하게 |
|
| 근육통 | 흔하게 | ||
| 근육 약화 | 흔하게 | ||
| 신장 및 요로 장애 | 단백뇨 | 흔하게b | |
| 알부민뇨 | 흔하게b | ||
| 신장 손상X | 흔하게 | ||
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
비-심인성 가슴 통증 | 흔하게 | |
| 인플루엔자-유사 질환 | 흔하게 | ||
| 피로 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게a |
|
| 무력증 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
|
| 주사 부위 반응Ⅲ,Ⅵ |
흔하게 |
흔하게 |
|
| 말초 부종 | 매우 흔하게 | ||
| 임상검사 | 알라닌 아미노전달효소 증가 | 흔하게 | 흔하게V |
| 아스파르테이트 아미노전달효소 증가 | 흔하게 | 매우 흔하게V | |
| 혈중 빌리루빈 증가 | 흔하게 | 매우 흔하게V | |
| 감마-글루타밀전달효소 증가 | 흔하게 | ||
| 손상, 중독 및 시술 합병증 | 외상성 골절Ⅵ | 흔하게b |
4 건의 핵심 임상시험은 ACE-536-MDS-001(ESA-불응성 또는 불내성 골수형성이상증후군), ACE-536-MDS-002 (골수형성이상증후군), ACE-536-B-THAL-001 (수혈 의존성 베타지중해빈혈) 및 ACE-536-B-THAL-002 (수혈 비의존성 베타지중해빈혈)이다.
Ⅰ 과민성에는 눈꺼풀 부종, 약물 과민성, 얼굴 종창, 안와주위 부종, 안면 부종, 혈관부종, 입술 종창, 약물 발진이 포함되어 있다.
Ⅱ 고혈압에는 본태성 고혈압, 고혈압 및 고혈압위기가 포함되어 있다.
Ⅲ 주사 부위 반응에는 주사 부위 홍반, 주사 부위 가려움증, 주사 부위 종창 및 주사 부위 발진이 포함되어 있다.
Ⅳ 혈전색전증 사례에는 심부정맥혈전증, 문맥혈전증, 허혈성 뇌졸중 및 폐색전증이 포함되어 있다.
Ⅴ 빈도는 모든 등급의 실험실 수치에 기반한다.
Ⅵ 3. 특정 이상반응에 대한 설명 항을 참고한다.
Ⅶ 시판 이후에서만 보고됨.
VIII 호흡곤란은 ACE-536-MDS-002에 대한 운동성 호흡곤란이 포함되어 있다.
IX 전해질 불균형은 뼈, 칼슘, 마그네슘 및 인 대사 장애와 전해질 및 체액 균형 상태가 포함되어 있다.
X 약물이상반응은 유사한/분류된 용어를 포함한다.
a 수혈 의존성 베타지중해빈혈 시험 ACE-536-B-THAL-001에서 관찰된 약물이상반응.
b 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 시험 ACE-536-B-THAL-002에서 관찰된 약물이상반응.
특정 이상반응에 대한 설명
골 통증
골 통증은 루스파터셉트로 치료를 받은 골수형성이상증후군 환자 중 2.4 %에서 보고되었고 모든 사례는 1-2 등급이었다.
골 통증은 루스파터셉트로 치료를 받은 수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자 중 19.7%(위약은 8.3%) 에서 보고되었으며, 대부분의 사례(44례 중 41례)는 1~2등급이었으며 3례는 3등급이었다. 44례 중 1례는 중대했으며 1례는 치료 중단의 원인이 되었다. 골 통증은 4~6개월째(3.7%)와 비교하여 첫 3개월(16.6%)동안 가장 흔하였다.
골 통증은 루스파터셉트로 치료를 받은 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자 중 36.5 %(위약은 6.1 %)에서 보고되었으며, 대부분의 사례(35 례 중 32 례)는 1-2 등급이었으며 3 례는 3 등급이었다. 골 통증으로 인해 중단한 환자는 없었다.
관절통
관절통은 루스파터셉트로 치료를 받은 골수형성이상증후군 환자 중 7.2 %에서 보고되었으며, 0.6 %가 3 등급 이상이었다.
관절통은 루스파터셉트로 치료를 받은 수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자 중 19.3%(위약은 11.9%) 에서 보고되었으며, 2명의 환자(0.9%)에서 치료 중단의 원인이 되었다.
관절통은 루스파터셉트로 치료를 받은 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자 중 29.2 %(위약은 14.3 %)에서 보고되었으며, 대부분의 사례(28 례 중 26 례)는 1-2 등급이었고 2 례는 3 등급이었다. 1 명의 환자(1.0 %)에서 관절통은 치료 중단의 원인이 되었다.
고혈압
루스파터셉트로 치료를 받은 골수형성이상증후군 및 베타지중해빈혈 환자의 경우 위약을 투여받은 환자에서는 관찰되지 않은 베이스라인 대비 수축기 및 확장기 혈압이평균 5mmHg 까지 증가하였다. 고혈압 사례는 루스파터셉트로 치료를 받은 골수형성이상증후군 환자 중 12.5%(위약은 9.2%) 에서 보고되었다. 3등급의 고혈압 사례는 루스파터셉트로 치료를 받은 환자 335명 중 25명(7.5%)에서 보고되었다(위약은 3.9%).
고혈압은 루스파터셉트로 치료를 받은 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자 중 19.8%에서 보고되었다(위약은 2.0 %). 루스파터셉트로 치료를 받은 환자에서 대부분의 사례(19 례 중 16 례)는 1-2 등급이었고 3 례는 3 등급(3.1 %)이었다(위약은 0.0 %).
루스파터셉트로 치료를 받은 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자에서 첫 8-12 개월 동안 시간이 지날수록 고혈압 발생률이 증가한 것으로 관찰되었다(‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’항 참고).
고혈압은 루스파터셉트로 치료를 받은 수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자 중 8.1%에서 보고되었다(위약은 2.8%).
3등급 사례는 루스파터셉트로 치료를 받은 환자 4명(1.8%)을 대상으로 보고되었다(위약은 0.0%).
과민성
과민성 유형의 반응에는 눈꺼풀 부종, 약물 과민성, 얼굴 종창, 안와주위 부종, 안면 부종, 혈관부종, 입술 종창, 약물 발진이 포함되었다.
과민성 유형의 반응은 루스파터셉트로 치료를 받은 골수형성이상증후군 환자 중 4.6%에서 보고되었으며(위약은 2.6%), 모든 사례는 1-2 등급이었다.
안면 부종은 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자 중 3.1 %(위약은 0.0 %)에서 발생했다.
과민성 유형의 반응은 루스파터셉트로 치료를 받은 수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자 중 4.5%에서 보고되었으며(위약은 1.8%), 모든 사례는 1-2등급이었다. 환자 중 1명(0.4%)에서 치료 중단의 원인이 되었다.
주사 부위 반응
주사 부위 반응에는 주사 부위 홍반, 주사 부위 가려움증, 주사 부위 종창 및 주사 부위 발진이 포함되었다.
골수형성이상증후군 환자 중 3.6%에서 보고되었다.
수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자 중 2.2%에서 보고되었으며(위약은 1.8%), 모든 사례는 1등급이었으며 중단의 원인이 된 것은 없었다.
수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자 중 5.2%에서 보고되었으며(위약은 0.0%), 모든 사례는 1등급이었으며 중단의 원인이 된 것은 없었다.
혈전색전증 사례
혈전색전증 사례에는 심부정맥혈전증, 문맥혈전증, 허혈성 뇌졸중 및 폐색전증이 포함되었다.
혈전색전증 사례는 골수형성이상증후군 환자 중 3.9 %(위약은 3.9 %)에서 보고되었다. 보고된 혈전색전증 사례에는 환자의 1.2 %를 대상으로 한 대뇌허혈과 뇌혈관 사고가 포함되었다. 모든 혈전색전증 사례는 유의한 위험 인자(심방세동, 뇌졸중 또는 심부전, 및 말초 혈관 질환)가 있는 환자에서 발생했고 혈색소(Hb) 농도 상승, 혈소판 수준 또는 고혈압과 상관관계가 없었다.
혈전색전증 사례는 루스파터셉트를 투여받은 수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자 중 3.6%에서 발생하였다(위약은 0.9%).
혈전색전증 사례(표재성 혈전정맥염)는 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자 대상 핵심 시험의 공개 단계 동안 환자의 0.7 %에서 발생했다.
모든 혈전색전증 사례는 비장 절제를 받았고 그 밖의 위험 인자가 적어도 한 가지 있었던 환자에서 보고되었다. (‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’항 참고)
골수외 조혈 종괴
골수외 조혈 종괴는 루스파터셉트를 투여받은 수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자 중 3.2%(315명 중 10명)에서 발생하였다. 10명의 환자 중 5례는 1-2등급, 4례는 3등급, 1례는 4등급이었다. 3명의 환자는 골수외 조혈 종괴로 인해 루스파터셉트 치료를 중단하였다 (‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’항 참고).
골수외 조혈 종괴는 루스파터셉트를 투여 받은 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자 96 명 중 6 명 (6.3 %)에서 발생하였다(위약은 2.0 %). 대부분(6 례 중 5 례)은 2 등급이었고 1 례는 1 등급이었다. 1 명의 환자가 골수외 조혈 종괴로 인해 중단하였다. 시험의 공개라벨 부분 동안 2 명의 추가 환자에서 골수외 조혈 종괴가 관찰되어 총 134 명 중 8 명(6.0 %)의 환자에서 관찰되었다. 대부분(8 례 중 7 례)은 1-2 등급이었고 표준 치료 지침으로 관리될 수 있었다. 환자 8 명 중 6 명에서, 사례 발생 이후 루스파터셉트가 투여를 지속했다(‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’항 참고).
골수외 조혈 종괴는 연장된 루스파터셉트 치료 이후에도 발생할 수 있다(즉, 96 주 이후).
척수 압박
척수압박 또는 골수외 조혈 종괴로 인한 증상은 루스파터셉트를 투여받은 수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자 중 1.9%(315명 중 6명)에서 발생하였다(위약은 0.0%). 6명의 환자 중 4명의 환자는 3등급 이상의 척수 압박 증상으로 인해 루스파터셉트 치료를 중단하였다.
골수외 조혈 종괴로 인한 척수 압박은 루스파터셉트를 투여 받고 골수외 조혈 종괴 이력이 있는 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자 96 명 중 1 명(1.0 %)에서 발생하였다(위약은 0.0 %). 이 환자는 4 등급의 척수 압박으로 인해 치료를 중단하였다(‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’항 참고).
외상성 골절
외상성 골절은 루스파터셉트를 투여 받은 수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자 1 명(0.4 %)에서 발생하였다(위약은 0.0 %).
외상성 골절은 루스파터셉트를 투여 받은 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자 8 명(8.3 %)에서 발생하였으며(위약은 2.0 %), 루스파터셉트로 치료 받은 환자 4 명(4.2 %) 및 위약을 투여 받은 환자 1 명(2.0 %)에 대해 3 등급 이상의 사례가 보고되었다.
면역원성
골수형성이상증후군을 대상으로 한 임상시험에서 루스파터셉트로 치료를 받았고 항-루스파터셉트 항체 여부를 평가할 수 있었던 골수형성이상증후군 환자 395명의 분석을 통해 골수형성이상증후군 환자 36명(9.1%)이 치료 후 발생한 항-루스파터셉트 항체에 양성 반응을 보였던 것으로 나타났으며, 여기에는 루스파터셉트에 대한 중화 항체가 있었던 환자 18명(4.6%)이 포함되었다.
수혈 의존성 및 수혈 비의존성 베타지중해빈혈을 대상으로 한 임상시험에서 루스파터셉트로 치료를 받았고 항-루스파터셉트 항체 여부를 평가할 수 있었던 베타지중해빈혈 환자 380명의 분석을 통해 환자 7명(1.84%)이 치료 후 발생한 항-루스파터셉트 항체에 양성 반응을 보였던 것으로 나타났으며, 여기에는 루스파터셉트에 대한 중화 항체가 있었던 환자 5명(1.3%)이 포함되었다.
루스파터셉트의 혈청 농도는 항-루스파터셉트 항체가 있으면 감소하는 경향이 있었다. 항-루스파터셉트 항체가 있는 환자에서 보고된 중증 전신 과민성은 없었다. 과민성 유형 반응이나 주사 부위 반응과 항-루스파터셉트 항체 존재 간 연관성은 없었다.
수혈 의존성 골수형성이상증후군 풀(pool)에서 치료 후 발생한 항-루스파터셉트 항체가 있는 환자는 항-루스파터셉트 항체가 없는 환자와 비교하여 중대한 치료 후 발생한 이상사례(항-루스파터셉트 항체 양성 환자에서 69.4 %[36 명 중 25 명] 대 항-루스파터셉트 항체 음성 환자에서 45.7 %[359 명 중 164 명]) 또는 3 등급이나 4 등급의 치료 후 발생한 이상사례(항-루스파터셉트 항체 양성 환자에서 77.8 %[36 명 중 28 명] 대 항-루스파터셉트 항체 음성 환자에서 56.8 %[359 명 중 204 명])를 보고할 가능성이 더 높았다.
기타 특수 집단
고리철적혈모구(Ring Sideroblast)가 없는 골수형성이상증후군 환자(RS-)
RS- 환자는 고리철적혈모구가 있는 환자(RS+)에 비해 용량 감량, 약물 중단, 중대한 이상사례 및 5 등급의 치료 후 발생 이상사례를 경험할 가능성이 더 높다. ACE 536-MDS-002 시험에서, RS- 환자는 두 치료군 모두에서 RS+ 환자에 비해 일부 이상사례의 발생률이 더 높은 것으로 나타났다. 루스파터셉트군에서 RS 하위군을 비교했을 때, RS- 하위군에서 무력증, 오심, 구토, 호흡곤란, 기침, 혈전색전증 사례, 알라닌 아미노전달효소 증가, 아스파르테이트 아미노전달효소 증가, 그리고 혈소판감소증이 더 자주 발생했다.
SF3B1 변이가 없는 상태의 골수형성이상증후군 환자
SF3B1 변이가 없는 상태의 환자는 SF3B1 돌연변이 상태의 환자에 비해 3 등급 또는 4 등급의 치료 후 발생한 이상사례, 중대한 이상사례, 5 등급의 치료 후 발생한 이상사례, 투여 일시 중지와 함께 약물 중단, 용량 감량으로 이어진 이상사례를 경험할 가능성이 더 높다. SF3B1 변이가 없는 루스파터셉트 하위군에서 3 % 이상 더 높은 빈도를 보이는 것으로 알려진 루스파터셉트 이상사례에는 구토, 호흡곤란, 및 고혈압이 포함되었다.
4. 상호작용
이 약으로 실시된 공식적인 약물 상호작용 임상시험은 없다. 철 킬레이트 약제의 병용은 루스파터셉트의 약동학에 영향을 미치지 않았다.
5. 임부, 수유부, 가임여성에 대한 투여
가임 여성/여성에서의 피임법
가임 여성은 이 약으로 치료하는 동안, 그리고 마지막 투여 후 적어도 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 이 약으로 치료를 시작하기에 앞서 가임 여성에 대한 임신 검사를 수행해야 한다.
임신
여성이 임신하는 경우 이 약 치료를 시작하지 않아야 한다.
임신부를 대상으로 이 약을 사용한 자료는 없다. 동물을 대상으로 한 시험에서 생식독성이 나타난 바 있다(‘13. 전문가를 위한 정보 4) 비임상 정보’항 참고). 이 약은 임신 중에는 금기이다. 환자가 임신하게 되는 경우 이 약 복용을 중단해야 한다.(‘1. 다음 환자에는 투여하지 말 것’항 참고)
모유 수유
루스파터셉트나 이의 대사체가 모유로 배설되는지 여부는 알려져 있지 않다. 루스파터셉트는 포유하는 랫드의 젖에서 발견되었다(‘13. 전문가를 위한 정보 4) 비임상 정보’항 참고). 신생아/영아에서 루스파터셉트의 알려지지 않은 부작용 때문에, 아이에 대한 모유 수유의 유익성 및 여성에 대한 치료의 유익성을 고려하여 이 약으로 치료하는 동안, 그리고 마지막 투여 후 3개월 동안 모유 수유를 중단할지 또는 이 약 치료를 중단할지 결정해야 한다.
생식능력
사람에서 루스파터셉트가 생식능력에 미치는 영향은 알려져 있지 않다. 동물에서의 소견을 근거로 루스파터셉트는 여성의 생식능력을 손상시킬 수 있는 것으로 본다.
6. 소아에 대한 투여
골수형성이상증후군의 적응증에 대해 소아 집단, 또는 베타지중해빈혈에서 연령이 6 세 미만인 소아 환자를 대상으로 이 약을 투여하는 것은 적절하지 않다. 베타지중해빈혈에서 6 세 이상 18 세 미만의 소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 아직 확립되지 않았다. 비임상자료로 ‘13. 전문가를 위한 정보 4) 비임상 정보’항을 참고한다.
7. 고령자에 대한 투여
이 약의 시작 용량 조절은 필요하지 않다.
베타지중해빈혈을 대상으로 한 이 약의 임상시험에는 65세 미만 환자와 다르게 반응하는지 여부를 평가할 만큼 충분한 수의 65세 이상의 환자가 포함되지 않았다.
적혈구생성자극제(ESA) 치료경험이 없고 적혈구생성자극제(ESA)에 불응성이거나 불내성인 MDS에서 빈혈을 치료하기 위한 이 약의 임상시험에 75세 이상의 환자 169명(38.3%)를 포함한 65세 이상의 환자 356명(80.7%)이 포함되었다. 65세 이상 환자와 그 미만의 환자 사이에서 안전성 또는 효과의 차이는 보이지 않았다.
8. 간장애환자
총 빌리루빈(BIL)의 정상 상한치(ULN) 초과 및/또는 정상 상한치(ULN)의 3배 미만으로 증가한 알라닌 아미노전달효소(ALT) 또는 아스파르테이트 아미노전달효소(AST) 수치를 보이는 환자에서 시작 용량 조절은 필요하지 않다. 자료 부족으로 인해 ALT 또는 AST가 정상 상한치(ULN)의 3배 이상이거나 간 손상이 CTCAE 3등급 이상인 환자에 대해 구체적인 용량을 권장할 수 없다.
9. 신장애환자
경도 또는 중등도 신장애 환자(개별 추정 사구체 여과율[eGFR]이 30-89mL/min)에 대한 시작 용량 조절은 필요하지 않다. 임상자료 부족으로 인해 중증 신장애 환자(개별 eGFR이 30mL/min 미만)에 대해 구체적인 용량을 권장할 수 없다. 투여 시작 시점부터 신장애가 확인된 환자는 더 높은 노출을 보이는 것으로 관찰되었다. 따라서, 이러한 환자는 이상반응에 대해 면밀히 모니터링해야 하고 적절하게 용량을 조절해야 한다.
10. 과량투여시의 처치
루스파터셉트를 과량투여하면 목표치보다 높은 혈색소 수치까지 오를 수 있다. 과량투여된 경우에는 혈색소 수치가 11g/dL 이하로 내려올 때까지 루스파터셉트 투여를 연기해야 한다.
11. 적용상의 주의
투여 방법
피하 주사용
1) 조제 후, 이 약의 조제용액은 상완, 허벅지 또는 복부에 피하 주사해야 한다. 조제된 용액에서 환자에게 요구되는 총 투여 용량을 정확히 계산해야 하며, 단회 투여 약병(들)에서 주사기로 천천히 뽑아야 한다.
2) 주사 부위별 의약품의 최대 권고 용량은 1.2 mL이다. 1.2 mL 초과로 투여해야 하는 경우, 총 용량은 비슷한 용량 주사로 나누어 신체 반대편 부위의 동일한 해부학적 위치를 이용하여 여러 부위에 투여되어야 한다.
3) 여러 번 주사가 필요한 경우, 매번 피하주사마다 새로운 주사기와 바늘이 사용되어야 한다. 환자 1인 초과 용량을 한 약병으로부터 조제해 투여할 수 없다.
4) 이 약 조제용액이 조제 후 냉장 보관된다면, 실온에 도달하게 하기 위해 주사 15-30분 전에 냉장고에서 꺼내야 한다. 그러면 좀 더 편하게 주사할 수 있다.
투여 전 의약품의 조제에 대한 방법은 다음과 같다.
이 약은 투여에 앞서 조심스럽게 조제해야 한다. 세게 흔들어서는 안된다.
해당 제품의 조제
이 약은 사용 직전에 조제하는 동결건조 분말로 공급된다. 이 약을 조제할 때 주사용수(WFI)만을 사용해야 한다.
정확한 투여 용량을 조제하기 위해 이 제품이 담긴 약병은 적절한 수만큼 사용해야 한다. 정확한 용량으로 조제하기 위해 적절한 눈금이 있는 주사기를 사용해야 한다.
조제를 위해 다음의 단계를 따라야 한다:
1) 약병에서 유색 뚜껑을 제거하고 알코올 천으로 윗면을 닦는다.
2) 레블로질25mg 액상주사용 분말
동결건조 분말 쪽으로 흐름이 향하는 바늘과 함께 적절한 눈금이 있는 주사기로 약병에 주사용수 0.68mL를 가한 뒤 1분 동안 방치한다. 각각의 25mg 단회 투여 약병은 적어도 0.5mL의 루스파터셉트 50mg/mL를 전달할 것이다.
레블로질75mg 액상주사용 분말
동결건조 분말 쪽으로 흐름이 향하는 바늘과 함께 적절한 눈금이 있는 주사기로 약병에 주사용수 1.6mL를 가한 뒤 1분 동안 방치한다. 각각의 75mg 단회투여 약병은 적어도 1.5mL의 루스파터셉트 50mg/mL를 전달할 것이다.
3) 조제에 사용한 바늘과 주사기를 폐기한다. 이들을 피하주사용으로 사용하지 않는다.
4) 30초 동안 원형을 그리며 약병을 서서히 빙글빙글 돌린다. 빙글빙글 돌리는 것을 멈추고 30초 동안 똑바로 놓인 상태로 약병을 방치한다.
5) 용액 내 녹지 않은 분말이 있는지 약병을 확인한다. 녹지 않은 분말이 관찰되는 경우 그 분말이 완전히 녹을 때까지 4단계를 반복한다.
6) 약병을 뒤집고 30초 동안 뒤집힌 상태로 서서히 빙글빙글 돌린다. 똑바로 놓인 상태로 약병을 돌려놓고 30초 동안 방치한다.
7) 약병 측면에 붙어 있는 약물이 완전히 용해되도록 6단계를 7회 더 반복한다.
8) 투여에 앞서 조제한 용액을 육안으로 확인한다. 제대로 섞인 경우 레블로질 조제용액은 무색 내지 약간 노란색을 띌 수 있으며, 투명하거나 약간 유백색으로서 불용성 이물질은 보이지 않는다. 완전히 녹지 않았거나 이물질이 관찰되는 경우 사용하지 않는다.
9) 해당 조제용액을 즉시 사용하지 않는 경우 보관 조건에 대해서는 ’12. 보관 및 취급상의 주의사항’항을 참고한다.
사용하지 않은 모든 의약품이나 폐기물은 현지 요건에 따라 폐기해야 한다.
12. 보관 및 취급상의 주의사항
냉장고(2°C~8°C)에 보관한다. 냉동하지 않는다. 차광하기 위해 원래의 상자에 보관한다.
조제 후
원래 용기에 보관하는 경우 해당 조제 의약품은 실온(25°C 이하)에서 최장 8시간, 2°C~8°C에서 최장 24시간 동안 화학적 및 물리적인 사용 안정성을 보였다.
미생물학적 관점에서 해당 의약품은 즉시 사용해야 한다. 즉시 사용하지 않는 경우 사용에 앞서 개봉 후 보관 시간 및 조건은 사용자의 책임이며 2°C~8°C에서 24시간을 넘지 않아야 한다.
해당 조제 용액을 냉동하지 않는다.
도움닥 등록일 : 2023-06-30 06:05:02
자료 제공처 : 식품의약품안전처
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