식약처 품목기준코드 : 202201161
이 약으로 HCV 치료를 시작하기 전에 모든 환자에서 HBsAg 및 anti-HBc를 측정하여 현재 또는 이전의 HBV 감염 증거를 검사해야 한다.[사용상의 주의사항 ‘1. 경고 1.1. HCV/HBV 동시감염 환자에서의 B형 간염 바이러스 재활성화 위험’ 참조]
1. 권장 용량
이 약의 권장 용량은 1정이며 음식물과 함께 1일 1회 경구 복용한다. 권장 치료기간은 12주이다. [사용상의 주의사항 '13. 전문가를 위한 정보 13.1. 약리학’ 참조]
복용을 놓친 경우
투여 시간을 놓친 경우 정상 투여 시점에서 18시간 이내이면 환자에게 가능한 빨리 정제를 복용하도록 안내한다. 그런 다음, 환자는 통상적인 시간에 그 다음 투여량을 복용해야 한다. 18시간이 지난 후라면 기다렸다가 통상적인 시간에 그 다음 투여량을 복용하도록 안내한다. 환자가 2배의 용량을 복용하지 않도록 지도하여야 한다.
약물 복용 4시간 이내에 구토가 발생한 경우에는 환자에게 정제를 추가 복용하도록 안내해야 한다. 투여 4시간 이상 경과 후 구토가 발생한 경우에는 추가 투여가 필요하지 않다[사용상의 주의사항 ‘13. 전문가를 위한 정보 13.1.약리학’ 참조].
2. 신장애
투석 중인 환자를 포함하여 신장애 정도와 관계없이 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다[사용상의 주의사항 ‘9. 신장애 환자에 대한 투여’ 및 '13. 전문가를 위한 정보 13.1. 약리학’ 참조].
3. 중등증 또는 중증 간장애
중등증 또는 중증 간장애(Child-Pugh B 또는 C) 환자에서 복실라프레비르의 노출이 더 높으므로 이 약은 이러한 환자들에게 권장되지 않는다[사용상의 주의사항 ‘1. 경고’, ‘10. 간장애 환자에 대한 투여’ 및 '13. 전문가를 위한 정보 13.1. 약리학’ 참조].
[의약품] 보세비정
품목구분
의약품
제품명
보세비정
업체명
길리어드사이언스코리아(유)
품목구분
의약품 및 의약외품 수입업
품목분류
[06290]기타의 화학요법제
주성분
벨파타스비르/복실라프레비르/소포스부비르
첨가제
총량 : 1정1339밀리그램|성분명 : 소포스부비르|분량 : 400.0|단위 : 밀리그램|규격 : 별규|성분정보 : |비고 : ;총량 : 1정1339밀리그램|성분명 : 벨파타스비르|분량 : 100.0|단위 : 밀리그램|규격 : 별규|성분정보 : |비고 : ;총량 : 1정1339밀리그램|성분명 : 복실라프레비르|분량 : 100.0|단위 : 밀리그램|규격 : 별규|성분정보 : |비고 : 제조시 복실라프레비르에틸아세테이트로서 투입되고 에틸아세테이트는 완제의약품 제조과정에서 제거됨
효능효과
간경변이 없거나 대상성 간경변(Child-Pugh A)이 있는 만성 C형 간염 바이러스(Hepatitis C virus, HCV) 감염 성인 환자 중
- NS5A 억제제가 포함된 HCV 요법으로 치료경험이 있는 유전자형 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 형 만성 HCV 감염 환자의 치료,
- NS5A 억제제 없이 소포스부비르가 포함된 HCV 요법으로 치료경험이 있는 유전자형 1a 또는 3형 만성 HCV 감염 환자의 치료
- NS5A 억제제가 포함된 HCV 요법으로 치료경험이 있는 유전자형 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 형 만성 HCV 감염 환자의 치료,
- NS5A 억제제 없이 소포스부비르가 포함된 HCV 요법으로 치료경험이 있는 유전자형 1a 또는 3형 만성 HCV 감염 환자의 치료
용법용량
이 약으로 HCV 치료를 시작하기 전에 모든 환자에서 HBsAg 및 anti-HBc를 측정하여 현재 또는 이전의 HBV 감염 증거를 검사해야 한다.[사용상의 주의사항 ‘1. 경고 1.1. HCV/HBV 동시감염 환자에서의 B형 간염 바이러스 재활성화 위험’ 참조]
1. 권장 용량
이 약의 권장 용량은 1정이며 음식물과 함께 1일 1회 경구 복용한다. 권장 치료기간은 12주이다. [사용상의 주의사항 '13. 전문가를 위한 정보 13.1. 약리학’ 참조]
복용을 놓친 경우
투여 시간을 놓친 경우 정상 투여 시점에서 18시간 이내이면 환자에게 가능한 빨리 정제를 복용하도록 안내한다. 그런 다음, 환자는 통상적인 시간에 그 다음 투여량을 복용해야 한다. 18시간이 지난 후라면 기다렸다가 통상적인 시간에 그 다음 투여량을 복용하도록 안내한다. 환자가 2배의 용량을 복용하지 않도록 지도하여야 한다.
약물 복용 4시간 이내에 구토가 발생한 경우에는 환자에게 정제를 추가 복용하도록 안내해야 한다. 투여 4시간 이상 경과 후 구토가 발생한 경우에는 추가 투여가 필요하지 않다[사용상의 주의사항 ‘13. 전문가를 위한 정보 13.1.약리학’ 참조].
2. 신장애
투석 중인 환자를 포함하여 신장애 정도와 관계없이 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다[사용상의 주의사항 ‘9. 신장애 환자에 대한 투여’ 및 '13. 전문가를 위한 정보 13.1. 약리학’ 참조].
3. 중등증 또는 중증 간장애
중등증 또는 중증 간장애(Child-Pugh B 또는 C) 환자에서 복실라프레비르의 노출이 더 높으므로 이 약은 이러한 환자들에게 권장되지 않는다[사용상의 주의사항 ‘1. 경고’, ‘10. 간장애 환자에 대한 투여’ 및 '13. 전문가를 위한 정보 13.1. 약리학’ 참조].
사용상의주의사항
1. 경고
1.1. HCV/HBV 동시감염 환자에서의 B형 간염 바이러스 재활성화 위험
HCV/HBV 동시 감염 환자 중, HCV 직접 작용 항바이러스제로 치료 중 또는 치료를 완료하였으나, HBV 치료를 받지 않은 환자에서 HBV 재활성화가 보고되었다. 일부 사례는 전격성 간염, 간 부전 및 사망을 야기하였다. HBV 재활성화는 HBsAg 양성 및 HBV 감염 회복의 혈청학적 증거(예: HBsAg 음성 및 항-HBc 양성)가 있는 환자에서도 보고되었다. 또한 면역억제제 또는 화학요법제를 투여받은 환자에서도 HBV 재활성화가 보고되었다. 이러한 환자에서 HCV 직접 작용 항바이러스제 치료와 관련된 HBV 재활성화 위험성이 증가될 수 있다.
HBV 재활성화는 혈청 HBV DNA 수치의 급격한 증가로 나타나는 갑작스러운 HBV 복제 증가로 특징지어진다. HBV 감염이 회복된 환자에서 HBsAg 재출현이 나타날 수 있다. HBV 복제의 재활성화는 간염이 동반될 수 있으며(예: 아미노전이효소 수치 상승) 중증 사례의 경우 빌리루빈 수치 상승, 간 부전, 사망이 발생할 수 있다.
이 약으로 HCV 치료를 시작하기 전에 모든 환자에서 HBsAg 및 anti-HBc를 측정하여 현재 또는 이전의 HBV 감염 증거를 검사해야 한다. HBV 감염의 혈청학적 증거가 있는 환자는 이 약의 치료 기간 및 치료 후 추적관찰 기간 동안 간염의 급성 악화(Hepatitis Flare) 및 HBV 재활성화의 임상적 및 실험실 징후를 모니터링해야 한다. 임상적 필요에 따라 HBV 감염에 대한 적절한 환자 관리를 시작해야 한다.
1.2. 진행성 간질환의 증거가 있는 환자에서 비대상성 간경변/간부전 위험
이 약을 포함한 HCV NS3/4A 단백질분해효소억제제 함유 요법으로 치료받은 환자에서 치명적인 결과를 포함한 비대상성 간경변 및 간부전의 시판 후 사례가 보고되었다. 보고된 사례는 중등증 또는 중증 간장애(Child-Pugh B 또는 C)가 있거나 없는 베이스라인 간경변 환자에서 발생하였다. 이러한 사례는 특정할 수 없는 집단에서 자발적으로 보고된 것이었기 때문에, 빈도를 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것이 항상 가능하지는 않다.
대상성 간경변(Child-Pugh A)이나 문맥고혈압 등 간질환의 증거가 있는 환자에서는 임상적 필요에 따라 실험실적 간 검사를 실시하고, 황달, 복수, 간성뇌병증, 정맥류 출혈과 같은 비대상성 간경변의 징후와 증상이 나타나는지 모니터링 한다. 비대상성 간경변 및 간부전으로 진행된 증거가 있는 환자에서는 이 약을 중단한다.
이 약은 중등증 또는 중증 간장애(Child-Pugh B 또는 C)가 있는 환자 또는 비대상성 간경변 병력이 있는 환자에게는 권장되지 않는다[용법용량, 사용상의 주의사항 ‘3. 이상반응’, ‘10. 간장애 환자에 대한 투여’ 및 ‘13. 전문가를 위한 정보 13.1. 약리학’ 참조].
1.3. 아미오다론과 병용투여 시 중증 증상성 서맥
아미오다론을 소포스부비르 포함 요법과 병용투여할 때 증상성 서맥의 발생으로 심박조율기 삽입을 요하는 사례가 시판 후 조사에서 보고된 바 있다. 소포스부비르 포함 요법(레디파스비르/소포스부비르)을 병용투여한 아미오다론 복용 환자에서 치명적인 심정지가 보고되었다. 서맥은 일반적으로 수시간 내지 수일 내에 발생했으나, HCV 치료 시작 후 최대 2주까지 사례가 관찰되었다. 베타 차단제를 복용하는 환자 또는 기저 순환기계 동반질환이 있거나 진행성 간질환이 있는 환자에서도 아미오다론 병용투여에 따른 증상성 서맥의 위험이 증가할 수 있다. 서맥은 일반적으로 HCV 치료 중단 후 회복되었다. 이러한 효과의 기전은 알려져 있지 않다.
아미오다론과 이 약의 병용투여는 권장되지 않는다. 실행 가능한 다른 대안 치료 옵션이 없는 아미오다론과 이 약 병용 투여 환자의 경우:
· 증상성 서맥의 위험에 대해 환자와 상담한다.
· 병용투여의 첫 48시간 동안 입원 환경에서의 심장 모니터링이 권장되며, 이후 최소 첫 2주 간의 치료 기간 동안 매일 외래 또는 자가 심박수 모니터링을 실시해야 한다.
이 약을 복용하고 있는 환자 중 다른 대안 치료 옵션이 없어 아미오다론 요법을 시작해야 하는 환자는 위에 기술된 바와 마찬가지로 심장 모니터링을 받아야 한다.
아미오다론의 긴 반감기로 인해, 이 약을 시작하기 직전에 아미오다론을 중단한 환자도 위에 기술된 바와 마찬가지로 유사한 심장 모니터링을 받아야 한다.
서맥의 징후 또는 증상이 발생하는 환자는 즉시 의학적 평가를 받아야 한다. 증상으로는 유사 실신 또는 실신, 어지러움 또는 현기증, 병감, 쇠약, 과도한 피로감, 숨가쁨, 흉통, 혼돈 또는 기억력 문제 등이 있을 수 있다[사용상의 주의사항 ‘3. 이상반응’ 및 ‘5. 약물 상호작용’ 참조].
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약은 리팜피신과 병용해서는 안된다[사용상의 주의사항 ‘5. 약물 상호작용’ 및 ‘13. 전문가를 위한 정보 13.1. 약리학’ 참조].
2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로 갈락토오스 불내성, Lapp 유당분해효소 결핍증 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애와 같은 유전적 문제가 있는 환자에게 투여해서는 안된다.
3. 이상반응
다음의 중대한 이상반응이 아래 및 기타 다른 항에 기술되어 있다.
· 아미오다론과 병용투여 시 중증의 증상성 서맥[사용상의 주의사항 ‘1. 경고’ 참조].
3.1. 임상시험 경험
임상시험은 광범위하고 다양한 조건에서 수행되므로, 약물의 임상시험에서 관찰되는 이상반응 비율은 다른 약물의 임상시험에서 관찰되는 이상반응 비율과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제로 관찰되는 비율을 반영하지 않을 수도 있다.
간경변이 없거나 대상성 간경변이 있는 HCV 감염 시험대상자에서의 이상반응
이 약의 이상반응 자료는 12주 동안 이 약을 투여한 간경변이 없거나 대상성 간경변(Child-Pugh A)이 있는 유전자형 1, 2, 3, 4, 5, 6형 HCV에 감염된 총 445명의 시험대상자를 평가한 2건의 3상 임상시험(POLARIS-1, POLARIS-4)에서 도출되었다. 이 약은 위약대조 및 활성대조(소포스부비르/벨파타스비르) 임상시험에서 연구되었다[사용상의 주의사항 ‘13. 전문가를 위한 정보 13.2. 임상시험’ 참조].
이상반응으로 인해 치료를 영구 중단한 시험대상자의 비율은 12주 동안 이 약을 투여받은 시험대상자의 0.2%였다.
12주 동안 이 약을 투여받은 시험대상자에서 발생한 가장 흔한 이상반응(시험자에 의해 인과관계가 있다고 평가된 이상반응, 10% 이상)은 두통, 피로, 설사, 오심이었다.
표 1에는 3상 임상시험에서 12주간 이 약을 투여받은 시험대상자의 5% 이상에서 관찰된 이상반응(시험자에 의해 인과관계가 있다고 평가된 이상반응, 모든 등급)이 나열되어 있다. 두 연구간의 이상반응을 도표로 기술한 것은 표기의 편의를 위한 것이며, 임상시험마다 설계가 다르기 때문에 임상시험 간에 직접적으로 비교해서는 안 된다.
표 1: POLARIS-1과 POLARIS-4에서 이 약을 투여받은 간경변이 없거나 대상성 간경변이 있는 HCV 시험대상자의 5% 이상에서 보고된 이상반응(모든 등급)
POLARIS-1에서 이 약을 투여 받았고 이상반응을 경험한 시험대상자 중 99%는 그 정도가 경증 또는 중등증(1등급 또는 2등급)이었다. POLARIS-4에서 이 약을 투여 받았고 이상반응을 경험한 시험대상자에서 보고된 모든 이상반응은 그 정도가 경증 또는 중등증(1등급 또는 2등급)이었다.
임상시험에서 보고된 덜 흔한 이상반응
다음은 12주 동안 이 약으로 치료받은 간경변이 없거나 대상성 간경변이 있는 시험대상자의 5% 미만에서 발생하였으며, 잠재적 인과관계로 인해 포함된 이상반응이다.
발진: POLARIS-1과 POLARIS-4 임상시험에서 발진은 이 약으로 치료받은 시험대상자의 각각 1% 미만과 2%에서 발생했다. 발진은 POLARIS-1에서 위약을 투여받은 시험대상자의 1%에서 보고되었고, POLARIS-4에서 소포스부비르/벨파타스비르를 복용한 시험대상자에서는 보고되지 않았다. 발진의 중대한 이상반응은 발생하지 않았으며, 모든 발진은 그 정도가 경증 또는 중등증이었다.
우울증: POLARIS-1과 POLARIS-4 임상시험에서 우울한 기분은 이 약으로 치료받은 시험대상자의 각각 1% 미만과 1%에서 발생했다. 우울한 기분은 POLARIS-1에서 위약을 복용한 시험대상자에서는 보고되지 않았으며, POLARIS-4에서 소포스부비르/벨파타스비르로 치료받은 시험대상자의 1%에서 보고되었다. 우울한 기분의 중대한 이상반응은 발생하지 않았으며, 모든 사례는 그 정도가 경증 또는 중등증이었다.
실험실 검사치 이상
리파아제 상승: 3×ULN을 초과하는 증상 없는 리파아제 단독 상승이 POLARIS-1에서 이 약으로 치료받은 시험대상자의 2%와 위약으로 치료받은 시험대상자의 3%, POLARIS-4에서 이 약으로 치료받은 시험대상자의 2%와 소포스부비르/벨파타스비르로 치료받은 시험대상자의 1% 미만에서 관찰되었다.
크레아틴 키나아제: 10×ULN 이상의 증상 없는 크레아틴 키나아제 단독상승이 POLARIS-1에서 이 약으로 치료받은 시험대상자의 1%와 위약으로 치료받은 시험대상자의 1%, POLARIS-4에서 이 약으로 치료받은 시험대상자의 1% 미만에서 관찰되었으며 소포스부비르/벨파타스비르로 치료받은 시험대상자에서는 관찰되지 않았다.
총 빌리루빈: 1.5×ULN 이하의 총 빌리루빈 증가는 복실라프레비르에 의한 OATP1B1 및 OATP1B3 억제로 인해 이 약으로 치료받은 시험대상자에서 관찰되었다: POLARIS-1 및 POLARIS-4에서 간경변이 없는 시험대상자의 각각 4% 및 6%, POLARIS-1 및 POLARIS-4에서 대상성 간경변이 있는 시험대상자의 각각 7% 및 13%. 황달을 경험한 환자는 없었으며 총 빌리루빈 수치는 이 약 치료 완료 후 감소하였다.
3.2. 시판 후 경험
소포스부비르 포함 요법의 허가 후 사용 동안 다음과 같은 이상반응이 확인되었다. 시판 후 반응은 확실치 않은 크기의 집단에서 자발적으로 보고되기 때문에 발생 빈도를 정확히 예측하거나 이 약 노출과의 관련성을 평가하는 것이 항상 가능하지는 않다.
간담도 장애
NS3/4A 단백분해효소 억제제 포함 요법으로 인한 비대상성 간경변, 간 부전[사용상의 주의사항 ‘1. 경고’ 참조].
심장 장애
아미오다론 복용 환자 중 소포스부비르 포함 요법으로 치료를 개시하는 환자에서 중대한 증상성 서맥이 보고되었다[사용상의 주의사항 ‘1. 경고’ 참조].
피부 및 피하조직 장애
피부 발진, 가끔 수포 또는 혈관부종성 부어오름을 동반함
혈관부종
4. 일반적 주의
4.1. 이 약과 P-gp 유도제 및/또는 중등도 내지 강력한 CYP 유도제의 병용으로 인한 치료 효과 감소의 위험
P-gp 유도제 및/또는 중등도 내지 강력한 CYP2B6, CYP2C8 또는 CYP3A4 유도제인 약물(예: 세인트존스워트, 카르바마제핀)은 소포스부비르, 벨파타스비르 및/또는 복실라프레비르의 혈장 농도를 유의하게 감소시켜, 이 약의 치료 효과를 감소시킬 가능성이 있다. 이 약과 이러한 약물들의 병용은 권장되지 않는다[사용상의 주의사항 ‘5. 약물 상호작용’ 참조].
5. 약물 상호작용
5.1. 다른 약물이 이 약에 영향을 미칠 가능성
소포스부비르, 벨파타스비르 및 복실라프레비르는 약물 수송체 P-gp 및 BCRP의 기질이지만 GS-331007(소포스부비르의 주요 순환 대사체)은 그렇지 않다. 또한 복실라프레비르는 OATP1B1 및 OATP1B3의 기질이다. 생체 외에서, CYP2B6, CYP2C8, CYP3A4에 의해 벨파타스비르, 그리고 CYP1A2, CYP2C8 및 주로 CYP3A4에 의해 복실라프레비르의 느린 대사 전환이 관찰되었다.
P-gp 유도제 및/또는 중등도 내지 강력한 CYP2B6, CYP2C8 또는 CYP3A4 유도제인 약물(예: 세인트존스워트, 카르바마제핀)은 소포스부비르, 벨파타스비르 및/또는 복실라프레비르의 혈장 농도를 유의하게 감소시켜, 이 약의 치료 효과를 감소시켰다. 이 약과 이러한 약물들의 병용은 권장되지 않는다[사용상의 주의사항 ‘4. 일반적 주의’ 및 ‘13. 전문가를 위한 정보 13.1. 약리학’ 참조]. 이 약은 P-gp, BCRP, CYP 억제제와 병용 투여할 수 있다. 복실라프레비르의 노출을 상당히 증가시킬 수 있는 OATP 억제제(예: 사이클로스포린)와 이 약의 사용은 권장되지 않는다[사용상의 주의사항 ‘13. 전문가를 위한 정보 13.1. 약리학’ 참조].
5.2. 이 약이 다른 약물에 영향을 미칠 가능성
벨파타스비르 및 복실라프레비르는 약물 수송체 P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3의 억제제이다. 벨파타스비르는 또한 OATP2B1의 억제제이다. 이 약과 이러한 운반체의 기질인 약물의 병용투여는 이러한 약물의 노출을 변화시킬 수 있다. 이 약과 BCRP 기질(예: 메토트렉세이트, 미톡산트론, 이마티닙, 이리노테칸, 라파티닙, 로수바스타틴, 설파살라진, 토포테칸)의 병용투여는 권장되지 않는다[사용상의 주의사항 ‘13. 전문가를 위한 정보 13.1. 약리학’ 참조].
5.3. 확립된 약물 상호작용 및 잠재적으로 유의한 약물 상호작용
직접 작용 항바이러스제를 통한 HCV 감염 치료 시 간기능의 변화로 인해 병용 약물의 안전성 및 효과에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 혈당 조절의 변화로 당뇨병 환자에서 심각한 저혈당 증상이 발생한 사례들이 시판 후 보고 및 역학 연구 논문으로 보고된 바 있다. 이들 사례에서 저혈당증 조절을 위해 당뇨병 치료에 사용되는 병용 약물의 중단 또는 용량 조절이 필요했다.
안전하고 효과적인 사용을 위하여, 관련 실험실 지표(예, 와파린 복용 환자에서의 국제표준화비율[INR], 당뇨 환자에서의 혈당 수치) 또는 좁은 치료역을 갖는 시토크롬 P450 기질(예: 특정 면역억제제)과 같은 병용 의약품의 약물 농도를 자주 모니터링하는 것이 권장된다. 병용 약물의 용량 조절이 필요할 수도 있다.
확립된 또는 임상적으로 유의한 잠재적 약물 상호작용에 대한 정보는 아래 표 2과 같다. 약물 상호작용은 개별 제제로서 이 약의 성분(소포스부비르, 벨파타스비르 및/또는 복실라프레비르) 중 한 가지에 대해 수행된 연구를 바탕으로 설명되거나, 이 약과 관련하여 발생할 수 있는 예측된 약물 상호작용에 대해 설명된다[사용상의 주의사항 ‘1. 경고’, ‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’, ‘4. 일반적 주의’ 및 ‘13. 전문가를 위한 정보 13.1. 약리학’ 참조].
표 2: 잠재적으로 유의한 약물 상호작용: 약물 상호작용 시험 또는 예측된 상호작용에 기반하여 용량 또는 용법의 변경이 권장될 수 있음a
5.4. 이 약과 임상적으로 유의한 상호작용이 없는 약물
이 약의 성분(소포스부비르, 벨파타스비르 및/또는 복실라프레비르) 또는 이 약으로 수행한 약물 상호작용 시험에 근거할 때, 다음 약물 관련 임상적으로 유의한 약물 상호작용은 관찰되지 않았다[사용상의 주의사항 ‘13. 전문가를 위한 정보 13.1. 약리학’ 참조].
· 이 약: 코비시스타트, 다루나비르, 엘비테그라비르, 엠트리시타빈, 에티닐에스트라디올/노르게스티메이트, 겜피브로질, 릴피비린, 리토나비르, 테노포비르 알라페나미드, 보리코나졸
· 소포스부비르/벨파타스비르: 돌루테그라비르, 케토코나졸, 랄테그라비르
· 소포스부비르: 메타돈, 타크로리무스
6. 임부 및 수유부에 대한 투여
6.1. 임신
위험성 요약
이 약이 임신 결과에 위험을 가하는지 여부를 확립하기 위해 이용 가능한 적절한 사람에서의 자료는 없다. 동물 생식 시험에서, 권장 인체 용량(recommended human dose, RHD)에서의 인체 노출보다 더 높은 노출에서 이 약의 성분(소포스부비르, 벨파타스비르 또는 복실라프레비르)과 관련해 유해한 발생 결과의 증거는 관찰되지 않았다[자료 참조]. 마우스, 랫트, 토끼에서의 기관형성 동안, 벨파타스비르의 전신 노출(AUC)은 RHD에서의 인간에 대한 노출의 약 23배(마우스), 4배(랫트), 0.5배(토끼)였던 반면, 복실라프레비르의 노출은 RHD에서의 인간에 대한 노출의 약 141배(랫트) 및 4배(토끼)였다. 소포스부비르의 주요 순환 대사체(GS-331007)의 노출은 RHD에서의 인간에 대한 노출의 약 6배(랫트) 및 16배(토끼)였다. 랫트 출생 전후 발생 시험에서, 이 약의 각 성분에 대한 모체 전신 노출(AUC)은 RHD에서의 인간에 대한 노출의 약 7배(소포스부비르 대사체 GS-331007), 3배(벨파타스비르), 238배(복실라프레비르)였다.
해당 적응증 환자군에서 주요 선천적 결손 및 유산이 발생할 배경 위험은 알려져 있지 않다. 미국의 일반적인 모집단의 경우, 임상적으로 인정된 임신에서의 주요 선천성 결손과 유산이 발생할 배경 위험 추정치는 각각 2 - 4% 및 15 - 20%이다.
자료
소포스부비르: 임신한 랫트(최대 500 mg/kg/day) 및 토끼(최대 300 mg/kg/day)에게 각각 임신 제6-18일 및 제6-19일에, 또한 랫트(최대 500 mg/kg/day 경구 용량)에게 임신 제6일-수유/산후 제20일에 경구 투여되었다. 시험된 최고 용량에서 배태자(랫트 및 토끼) 또는 출생 전후(랫트) 발생에 대한 유의한 영향은 관찰되지 않았다. 임신 중 소포스부비르의 주요 순환 대사체(GS-331007)의 전신 노출(AUC)은 RHD에서의 인체 노출의 약 6배(랫트) 및 16배(토끼)였다.
벨파타스비르: 임신한 마우스(최대 1000 mg/kg/day), 랫트(최대 200 mg/kg/day), 토끼(최대 300 mg/kg/day)에게 각각 임신 제6-15일, 제6-17일, 제7-20일에, 또한 랫트(최대 200 mg/kg 경구 용량)에게 임신 제6일-수유/산후 제20일에 경구 투여되었다. 시험된 최고 용량에서 배태자(마우스, 랫트, 토끼) 또는 출생 전후(랫트) 발생에 대한 유의한 영향은 관찰되지 않았다. 임신 중 벨파타스비르의 전신 노출(AUC)은 RHD에서의 인간 노출의 약 23배(마우스), 4배(랫트), 0.5배(토끼)였다.
복실라프레비르: 임신한 랫트(최대 100 mg/kg/day) 및 토끼(최대 600 mg/kg/day)에게 각각 임신 제6-17일 및 제7-19일에, 또한 랫트(최대 100 mg/kg 경구 용량)에게 임신 제6일-수유/산후 제20일에 경구 투여되었다. 시험된 최고 용량에서 배태자(랫트 및 토끼) 또는 출생 전후(랫트) 발생에 대한 유의한 영향은 관찰되지 않았다. 임신 중 복실라프레비르의 전신 노출(AUC)은 RHD에서의 인체 노출의 약 141배(랫트) 및 4배(토끼)였다.
6.2. 수유
위험성 요약
이 약과 그 대사체의 성분이 사람의 모유에 존재하는지, 사람의 모유 생성에 영향을 미치는지, 또는 모유를 먹는 영아에게 영향을 미치는지 여부는 알려져 있지 않다. 수유 중인 랫트에 이 약의 성분을 투여하였을 때 GS-331007(소포스부비르의 주요 순환 대사체)과 벨파타스비르는 모유에서 검출된 반면, 복실라프레비르는 수유 중인 새끼의 혈장에서 검출되었는데 이는 모유 내 복실라프레비르의 존재로 인한 것일 가능성이 있다. 수유 중인 랫트새끼에서 약물의 유의한 영향은 관찰되지 않았다[자료 참조].
모유 수유의 발달 및 건강상의 유익성은 산모에 대한 이 약의 임상적 필요 및 이 약 또는 기저 모체 상태로 인해 모유 수유를 받는 아기에게 미칠 수 있는 잠재적 유해효과와 함께 고려해야 한다.
자료
소포스부비르: 랫트를 대상으로 시험한 최고 용량에서 수유 중인 새끼의 성장 또는 출생 후 발달에 대한 소포스부비르의 유의한 영향은 관찰되지 않았다. 소포스부비르의 주요 순환 대사체(GS-331007)에 대한 모체 전신 노출(AUC)은 RHD에서의 인체 노출의 약 7배였으며, 수유 제10일에 수유 중인 새끼에서 모체 노출의 약 2% 노출이 관찰되었다. 수유 시험에서, 소포스부비르 대사체(주로 GS-331007)는 수유 제2일에 소포스부비르(20 mg/kg) 단회 경구 용량 투여 후 수유 중인 랫트의 모유로 분비되었으며, 모유 농도는 투여 후 1시간 시점에 모체 혈장 농도의 약 10%였다.
벨파타스비르: 랫트를 대상으로 시험한 최고 용량에서 수유 중인 새끼의 성장 또는 출생 후 발달에 대한 벨파타스비르의 유의한 영향은 관찰되지 않았다. 벨파타스비르에 대한 모체 전신 노출(AUC)은 RHD에서의 인체 노출의 약 3배였다. 벨파타스비르는 벨파타스비르(30 mg/kg) 단회 경구 투여 후 수유 중인 랫트의 모유에 존재했으며(모체 혈장 농도의 약 173%), 수유 중인 새끼의 전신 노출(AUC)은 수유 제10일에 모체 노출의 약 4%였다.
복실라프레비르: 랫트를 대상으로 시험한 최고 용량에서 수유 중인 새끼의 성장 또는 출생 후 발달에 대한 복실라프레비르의 유의한 영향은 관찰되지 않았다. 복실라프레비르의 모체 전신 노출(AUC)은 RHD에서의 인체 노출의 약 238배였으며, 수유 제10일에 수유 중인 새끼에서 모체 노출의 약 58% 노출이 관찰되었다.
7. 소아에 대한 투여
소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
8. 고령자에 대한 투여
이 약의 임상시험에는 만 65세 이상의 시험대상자 74명이 포함되었다(POLARIS-1 및 POLARIS-4 3상 임상시험에서 총 시험대상자 수의 17%). 이러한 시험대상자와 더 젊은 시험대상자 간에 안전성이나 유효성 면에서 전반적인 차이는 관찰되지 않았으며, 보고된 다른 임상 경험에서 고령인 환자와 더 젊은 환자 간에 반응 면에서의 차이는 확인되지 않았으나, 일부 고령자의 보다 큰 민감도를 배제할 수는 없다. 고령 환자에서 이 약의 용량 조절은 타당하지 않다[사용상의 주의사항 ‘13. 전문가를 위한 정보 13.1. 약리학’ 참조].
9. 신장애 환자에 대한 투여
투석이 필요한 말기 신장애(ESRD)를 포함하여 경증, 중등증 또는 중증 신장애 환자에게 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다[용법용량 및 사용상의 주의사항 ‘13.전문가를 위한 정보 13.1. 약리학’ 참조].
10. 간장애 환자에 대한 투여
경증 간장애(Child-Pugh A) 환자에게 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 중등증 또는 중증 간장애(Child-Pugh B 또는 C) 환자에서 복실라프레비르 노출이 더 높으므로(HCV 비감염 시험대상자에서 최대 6배) 권장되지 않는다. 중등증 또는 중증 간장애가 있는 HCV 감염 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다[용법용량 및 사용상의 주의사항 ‘13. 전문가를 위한 정보 13.1. 약리학’ 참조]. 이러한 환자들에서 비대상성 간경변, 간 부전의 시판 후 사례가 보고되었다[사용상의 주의사항 ‘1. 경고’ 참조].
11. 과량투여 시의 처치
이 약의 과량투여에 대한 특별한 해독제는 없다. 과량투여가 발생하면 환자에 독성이 나타나는지 모니터링해야 한다. 이 약 과량투여에 대한 처치는 활력징후 모니터링 및 환자의 임상 상태 관찰과 같은 일반적인 보조 치료법으로 이루어진다. 혈액투석 시 소포스부비르의 주요 순환 대사체인 GS-331007은 53%의 추출률로 효과적으로 제거할 수 있다. 벨파타스비르 및 복실라프레비르는 혈장 단백질과 결합률이 높기 때문에 혈액투석으로 효과적으로 제거될 가능성은 낮다.
12. 보관 및 취급상의 주의사항
- 1–30℃에서 보관한다.
- 원래 용기에 담아 어린이의 손에 닿지 않는 곳에 보관한다.
1.1. HCV/HBV 동시감염 환자에서의 B형 간염 바이러스 재활성화 위험
HCV/HBV 동시 감염 환자 중, HCV 직접 작용 항바이러스제로 치료 중 또는 치료를 완료하였으나, HBV 치료를 받지 않은 환자에서 HBV 재활성화가 보고되었다. 일부 사례는 전격성 간염, 간 부전 및 사망을 야기하였다. HBV 재활성화는 HBsAg 양성 및 HBV 감염 회복의 혈청학적 증거(예: HBsAg 음성 및 항-HBc 양성)가 있는 환자에서도 보고되었다. 또한 면역억제제 또는 화학요법제를 투여받은 환자에서도 HBV 재활성화가 보고되었다. 이러한 환자에서 HCV 직접 작용 항바이러스제 치료와 관련된 HBV 재활성화 위험성이 증가될 수 있다.
HBV 재활성화는 혈청 HBV DNA 수치의 급격한 증가로 나타나는 갑작스러운 HBV 복제 증가로 특징지어진다. HBV 감염이 회복된 환자에서 HBsAg 재출현이 나타날 수 있다. HBV 복제의 재활성화는 간염이 동반될 수 있으며(예: 아미노전이효소 수치 상승) 중증 사례의 경우 빌리루빈 수치 상승, 간 부전, 사망이 발생할 수 있다.
이 약으로 HCV 치료를 시작하기 전에 모든 환자에서 HBsAg 및 anti-HBc를 측정하여 현재 또는 이전의 HBV 감염 증거를 검사해야 한다. HBV 감염의 혈청학적 증거가 있는 환자는 이 약의 치료 기간 및 치료 후 추적관찰 기간 동안 간염의 급성 악화(Hepatitis Flare) 및 HBV 재활성화의 임상적 및 실험실 징후를 모니터링해야 한다. 임상적 필요에 따라 HBV 감염에 대한 적절한 환자 관리를 시작해야 한다.
1.2. 진행성 간질환의 증거가 있는 환자에서 비대상성 간경변/간부전 위험
이 약을 포함한 HCV NS3/4A 단백질분해효소억제제 함유 요법으로 치료받은 환자에서 치명적인 결과를 포함한 비대상성 간경변 및 간부전의 시판 후 사례가 보고되었다. 보고된 사례는 중등증 또는 중증 간장애(Child-Pugh B 또는 C)가 있거나 없는 베이스라인 간경변 환자에서 발생하였다. 이러한 사례는 특정할 수 없는 집단에서 자발적으로 보고된 것이었기 때문에, 빈도를 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것이 항상 가능하지는 않다.
대상성 간경변(Child-Pugh A)이나 문맥고혈압 등 간질환의 증거가 있는 환자에서는 임상적 필요에 따라 실험실적 간 검사를 실시하고, 황달, 복수, 간성뇌병증, 정맥류 출혈과 같은 비대상성 간경변의 징후와 증상이 나타나는지 모니터링 한다. 비대상성 간경변 및 간부전으로 진행된 증거가 있는 환자에서는 이 약을 중단한다.
이 약은 중등증 또는 중증 간장애(Child-Pugh B 또는 C)가 있는 환자 또는 비대상성 간경변 병력이 있는 환자에게는 권장되지 않는다[용법용량, 사용상의 주의사항 ‘3. 이상반응’, ‘10. 간장애 환자에 대한 투여’ 및 ‘13. 전문가를 위한 정보 13.1. 약리학’ 참조].
1.3. 아미오다론과 병용투여 시 중증 증상성 서맥
아미오다론을 소포스부비르 포함 요법과 병용투여할 때 증상성 서맥의 발생으로 심박조율기 삽입을 요하는 사례가 시판 후 조사에서 보고된 바 있다. 소포스부비르 포함 요법(레디파스비르/소포스부비르)을 병용투여한 아미오다론 복용 환자에서 치명적인 심정지가 보고되었다. 서맥은 일반적으로 수시간 내지 수일 내에 발생했으나, HCV 치료 시작 후 최대 2주까지 사례가 관찰되었다. 베타 차단제를 복용하는 환자 또는 기저 순환기계 동반질환이 있거나 진행성 간질환이 있는 환자에서도 아미오다론 병용투여에 따른 증상성 서맥의 위험이 증가할 수 있다. 서맥은 일반적으로 HCV 치료 중단 후 회복되었다. 이러한 효과의 기전은 알려져 있지 않다.
아미오다론과 이 약의 병용투여는 권장되지 않는다. 실행 가능한 다른 대안 치료 옵션이 없는 아미오다론과 이 약 병용 투여 환자의 경우:
· 증상성 서맥의 위험에 대해 환자와 상담한다.
· 병용투여의 첫 48시간 동안 입원 환경에서의 심장 모니터링이 권장되며, 이후 최소 첫 2주 간의 치료 기간 동안 매일 외래 또는 자가 심박수 모니터링을 실시해야 한다.
이 약을 복용하고 있는 환자 중 다른 대안 치료 옵션이 없어 아미오다론 요법을 시작해야 하는 환자는 위에 기술된 바와 마찬가지로 심장 모니터링을 받아야 한다.
아미오다론의 긴 반감기로 인해, 이 약을 시작하기 직전에 아미오다론을 중단한 환자도 위에 기술된 바와 마찬가지로 유사한 심장 모니터링을 받아야 한다.
서맥의 징후 또는 증상이 발생하는 환자는 즉시 의학적 평가를 받아야 한다. 증상으로는 유사 실신 또는 실신, 어지러움 또는 현기증, 병감, 쇠약, 과도한 피로감, 숨가쁨, 흉통, 혼돈 또는 기억력 문제 등이 있을 수 있다[사용상의 주의사항 ‘3. 이상반응’ 및 ‘5. 약물 상호작용’ 참조].
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약은 리팜피신과 병용해서는 안된다[사용상의 주의사항 ‘5. 약물 상호작용’ 및 ‘13. 전문가를 위한 정보 13.1. 약리학’ 참조].
2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로 갈락토오스 불내성, Lapp 유당분해효소 결핍증 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애와 같은 유전적 문제가 있는 환자에게 투여해서는 안된다.
3. 이상반응
다음의 중대한 이상반응이 아래 및 기타 다른 항에 기술되어 있다.
· 아미오다론과 병용투여 시 중증의 증상성 서맥[사용상의 주의사항 ‘1. 경고’ 참조].
3.1. 임상시험 경험
임상시험은 광범위하고 다양한 조건에서 수행되므로, 약물의 임상시험에서 관찰되는 이상반응 비율은 다른 약물의 임상시험에서 관찰되는 이상반응 비율과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제로 관찰되는 비율을 반영하지 않을 수도 있다.
간경변이 없거나 대상성 간경변이 있는 HCV 감염 시험대상자에서의 이상반응
이 약의 이상반응 자료는 12주 동안 이 약을 투여한 간경변이 없거나 대상성 간경변(Child-Pugh A)이 있는 유전자형 1, 2, 3, 4, 5, 6형 HCV에 감염된 총 445명의 시험대상자를 평가한 2건의 3상 임상시험(POLARIS-1, POLARIS-4)에서 도출되었다. 이 약은 위약대조 및 활성대조(소포스부비르/벨파타스비르) 임상시험에서 연구되었다[사용상의 주의사항 ‘13. 전문가를 위한 정보 13.2. 임상시험’ 참조].
이상반응으로 인해 치료를 영구 중단한 시험대상자의 비율은 12주 동안 이 약을 투여받은 시험대상자의 0.2%였다.
12주 동안 이 약을 투여받은 시험대상자에서 발생한 가장 흔한 이상반응(시험자에 의해 인과관계가 있다고 평가된 이상반응, 10% 이상)은 두통, 피로, 설사, 오심이었다.
표 1에는 3상 임상시험에서 12주간 이 약을 투여받은 시험대상자의 5% 이상에서 관찰된 이상반응(시험자에 의해 인과관계가 있다고 평가된 이상반응, 모든 등급)이 나열되어 있다. 두 연구간의 이상반응을 도표로 기술한 것은 표기의 편의를 위한 것이며, 임상시험마다 설계가 다르기 때문에 임상시험 간에 직접적으로 비교해서는 안 된다.
표 1: POLARIS-1과 POLARIS-4에서 이 약을 투여받은 간경변이 없거나 대상성 간경변이 있는 HCV 시험대상자의 5% 이상에서 보고된 이상반응(모든 등급)
|
|
POLARIS-1 |
POLARIS-4 |
||
| 이 약 12주 (N=263) |
위약 12주 (N=152) |
이 약 12주 (N=182) |
SOF/VEL 12주 (N=151) |
|
| 두통 |
21% |
14% |
23% |
23% |
| 피로 |
17% |
15% |
19% |
23% |
| 설사 |
13% |
9% |
14% |
3% |
| 오심 |
13% |
7% |
10% |
3% |
| 무력증 |
6% |
4% |
4% |
6% |
| 불면증 |
6% |
3% |
3% |
1% |
POLARIS-1에서 이 약을 투여 받았고 이상반응을 경험한 시험대상자 중 99%는 그 정도가 경증 또는 중등증(1등급 또는 2등급)이었다. POLARIS-4에서 이 약을 투여 받았고 이상반응을 경험한 시험대상자에서 보고된 모든 이상반응은 그 정도가 경증 또는 중등증(1등급 또는 2등급)이었다.
임상시험에서 보고된 덜 흔한 이상반응
다음은 12주 동안 이 약으로 치료받은 간경변이 없거나 대상성 간경변이 있는 시험대상자의 5% 미만에서 발생하였으며, 잠재적 인과관계로 인해 포함된 이상반응이다.
발진: POLARIS-1과 POLARIS-4 임상시험에서 발진은 이 약으로 치료받은 시험대상자의 각각 1% 미만과 2%에서 발생했다. 발진은 POLARIS-1에서 위약을 투여받은 시험대상자의 1%에서 보고되었고, POLARIS-4에서 소포스부비르/벨파타스비르를 복용한 시험대상자에서는 보고되지 않았다. 발진의 중대한 이상반응은 발생하지 않았으며, 모든 발진은 그 정도가 경증 또는 중등증이었다.
우울증: POLARIS-1과 POLARIS-4 임상시험에서 우울한 기분은 이 약으로 치료받은 시험대상자의 각각 1% 미만과 1%에서 발생했다. 우울한 기분은 POLARIS-1에서 위약을 복용한 시험대상자에서는 보고되지 않았으며, POLARIS-4에서 소포스부비르/벨파타스비르로 치료받은 시험대상자의 1%에서 보고되었다. 우울한 기분의 중대한 이상반응은 발생하지 않았으며, 모든 사례는 그 정도가 경증 또는 중등증이었다.
실험실 검사치 이상
리파아제 상승: 3×ULN을 초과하는 증상 없는 리파아제 단독 상승이 POLARIS-1에서 이 약으로 치료받은 시험대상자의 2%와 위약으로 치료받은 시험대상자의 3%, POLARIS-4에서 이 약으로 치료받은 시험대상자의 2%와 소포스부비르/벨파타스비르로 치료받은 시험대상자의 1% 미만에서 관찰되었다.
크레아틴 키나아제: 10×ULN 이상의 증상 없는 크레아틴 키나아제 단독상승이 POLARIS-1에서 이 약으로 치료받은 시험대상자의 1%와 위약으로 치료받은 시험대상자의 1%, POLARIS-4에서 이 약으로 치료받은 시험대상자의 1% 미만에서 관찰되었으며 소포스부비르/벨파타스비르로 치료받은 시험대상자에서는 관찰되지 않았다.
총 빌리루빈: 1.5×ULN 이하의 총 빌리루빈 증가는 복실라프레비르에 의한 OATP1B1 및 OATP1B3 억제로 인해 이 약으로 치료받은 시험대상자에서 관찰되었다: POLARIS-1 및 POLARIS-4에서 간경변이 없는 시험대상자의 각각 4% 및 6%, POLARIS-1 및 POLARIS-4에서 대상성 간경변이 있는 시험대상자의 각각 7% 및 13%. 황달을 경험한 환자는 없었으며 총 빌리루빈 수치는 이 약 치료 완료 후 감소하였다.
3.2. 시판 후 경험
소포스부비르 포함 요법의 허가 후 사용 동안 다음과 같은 이상반응이 확인되었다. 시판 후 반응은 확실치 않은 크기의 집단에서 자발적으로 보고되기 때문에 발생 빈도를 정확히 예측하거나 이 약 노출과의 관련성을 평가하는 것이 항상 가능하지는 않다.
간담도 장애
NS3/4A 단백분해효소 억제제 포함 요법으로 인한 비대상성 간경변, 간 부전[사용상의 주의사항 ‘1. 경고’ 참조].
심장 장애
아미오다론 복용 환자 중 소포스부비르 포함 요법으로 치료를 개시하는 환자에서 중대한 증상성 서맥이 보고되었다[사용상의 주의사항 ‘1. 경고’ 참조].
피부 및 피하조직 장애
피부 발진, 가끔 수포 또는 혈관부종성 부어오름을 동반함
혈관부종
4. 일반적 주의
4.1. 이 약과 P-gp 유도제 및/또는 중등도 내지 강력한 CYP 유도제의 병용으로 인한 치료 효과 감소의 위험
P-gp 유도제 및/또는 중등도 내지 강력한 CYP2B6, CYP2C8 또는 CYP3A4 유도제인 약물(예: 세인트존스워트, 카르바마제핀)은 소포스부비르, 벨파타스비르 및/또는 복실라프레비르의 혈장 농도를 유의하게 감소시켜, 이 약의 치료 효과를 감소시킬 가능성이 있다. 이 약과 이러한 약물들의 병용은 권장되지 않는다[사용상의 주의사항 ‘5. 약물 상호작용’ 참조].
5. 약물 상호작용
5.1. 다른 약물이 이 약에 영향을 미칠 가능성
소포스부비르, 벨파타스비르 및 복실라프레비르는 약물 수송체 P-gp 및 BCRP의 기질이지만 GS-331007(소포스부비르의 주요 순환 대사체)은 그렇지 않다. 또한 복실라프레비르는 OATP1B1 및 OATP1B3의 기질이다. 생체 외에서, CYP2B6, CYP2C8, CYP3A4에 의해 벨파타스비르, 그리고 CYP1A2, CYP2C8 및 주로 CYP3A4에 의해 복실라프레비르의 느린 대사 전환이 관찰되었다.
P-gp 유도제 및/또는 중등도 내지 강력한 CYP2B6, CYP2C8 또는 CYP3A4 유도제인 약물(예: 세인트존스워트, 카르바마제핀)은 소포스부비르, 벨파타스비르 및/또는 복실라프레비르의 혈장 농도를 유의하게 감소시켜, 이 약의 치료 효과를 감소시켰다. 이 약과 이러한 약물들의 병용은 권장되지 않는다[사용상의 주의사항 ‘4. 일반적 주의’ 및 ‘13. 전문가를 위한 정보 13.1. 약리학’ 참조]. 이 약은 P-gp, BCRP, CYP 억제제와 병용 투여할 수 있다. 복실라프레비르의 노출을 상당히 증가시킬 수 있는 OATP 억제제(예: 사이클로스포린)와 이 약의 사용은 권장되지 않는다[사용상의 주의사항 ‘13. 전문가를 위한 정보 13.1. 약리학’ 참조].
5.2. 이 약이 다른 약물에 영향을 미칠 가능성
벨파타스비르 및 복실라프레비르는 약물 수송체 P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3의 억제제이다. 벨파타스비르는 또한 OATP2B1의 억제제이다. 이 약과 이러한 운반체의 기질인 약물의 병용투여는 이러한 약물의 노출을 변화시킬 수 있다. 이 약과 BCRP 기질(예: 메토트렉세이트, 미톡산트론, 이마티닙, 이리노테칸, 라파티닙, 로수바스타틴, 설파살라진, 토포테칸)의 병용투여는 권장되지 않는다[사용상의 주의사항 ‘13. 전문가를 위한 정보 13.1. 약리학’ 참조].
5.3. 확립된 약물 상호작용 및 잠재적으로 유의한 약물 상호작용
직접 작용 항바이러스제를 통한 HCV 감염 치료 시 간기능의 변화로 인해 병용 약물의 안전성 및 효과에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 혈당 조절의 변화로 당뇨병 환자에서 심각한 저혈당 증상이 발생한 사례들이 시판 후 보고 및 역학 연구 논문으로 보고된 바 있다. 이들 사례에서 저혈당증 조절을 위해 당뇨병 치료에 사용되는 병용 약물의 중단 또는 용량 조절이 필요했다.
안전하고 효과적인 사용을 위하여, 관련 실험실 지표(예, 와파린 복용 환자에서의 국제표준화비율[INR], 당뇨 환자에서의 혈당 수치) 또는 좁은 치료역을 갖는 시토크롬 P450 기질(예: 특정 면역억제제)과 같은 병용 의약품의 약물 농도를 자주 모니터링하는 것이 권장된다. 병용 약물의 용량 조절이 필요할 수도 있다.
확립된 또는 임상적으로 유의한 잠재적 약물 상호작용에 대한 정보는 아래 표 2과 같다. 약물 상호작용은 개별 제제로서 이 약의 성분(소포스부비르, 벨파타스비르 및/또는 복실라프레비르) 중 한 가지에 대해 수행된 연구를 바탕으로 설명되거나, 이 약과 관련하여 발생할 수 있는 예측된 약물 상호작용에 대해 설명된다[사용상의 주의사항 ‘1. 경고’, ‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’, ‘4. 일반적 주의’ 및 ‘13. 전문가를 위한 정보 13.1. 약리학’ 참조].
표 2: 잠재적으로 유의한 약물 상호작용: 약물 상호작용 시험 또는 예측된 상호작용에 기반하여 용량 또는 용법의 변경이 권장될 수 있음a
| 병용 약물 계열: 약물명 |
농도에의 영향b |
임상적 영향/ 권장사항 |
| 제산제: |
↓ 벨파타스비르 |
벨파타스비르 용해도는 pH 증가에 따라 감소한다. 위 내 pH를 증가시키는 약물은 벨파타스비르의 농도를 감소시킬 것으로 예상된다. |
| 제산제(예: 수산화알루미늄 및 수산화마그네슘) |
제산제와 이 약은 4시간 간격을 두고 투여한다. |
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| H2수용체 길항제(예: 파모티딘)c |
H2수용체 길항제는 파모티딘 40 mg 1일 2회 투여량을 초과하지 않는 범위에서 이 약과 동시 투여하거나 이 약과 간격을 두고 투여할 수 있다. |
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| 양성자 펌프 억제제(예: 오메프라졸)c |
오메프라졸 20 mg은 이 약과 병용투여할 수 있다. 다른 양성자 펌프 억제제와의 병용은 연구되지 않았다. |
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| 항부정맥제: |
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| 아미오다론 |
아미오다론, 소포스부비르, 벨파타스비르, 복실라프레비르 농도에 대한 영향은 알려져 있지 않다. |
이 약과 아미오다론의 병용투여는 중증의 증상성 서맥을 초래할 수 있다. 이러한 효과의 기전은 알려져 있지 않다. 아미오다론과 이 약의 병용투여는 권장되지 않으며, 병용투여가 필요할 경우 심장 모니터링이 권장된다[사용상의 주의사항 ‘1. 경고’ 참조]. |
| 디곡신c |
↑ 디곡신 |
이 약과 병용투여 시 디곡신 치료 농도 모니터링이 권장된다. 모니터링 및 불분명한 정도의 농도 증가에 대한 용량 조절 권장사항은 디곡신 허가사항을 참조한다. |
| 항응고제: |
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| 다비가트란 에텍실레이트c |
↑ 다비가트란 |
이 약과 병용투여 시 다비가트란의 임상 모니터링이 권장된다. 중등증 신기능 장애가 있는 경우 용량 조절 권장사항은 다비가트란 에텍실레이트 허가사항을 참조한다. |
| 항경련제: |
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| 카르바마제핀c 페니토인 페노바르비탈 |
↓ 소포스부비르 ↓ 벨파타스비르 ↓ 복실라프레비르 |
병용투여는 권장되지 않는다. |
| 항미코박테리아제: |
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| 리팜피신c |
↓ 소포스부비르 ↓ 벨파타스비르 ↑ 복실라프레비르 (단회투여) ↓ 복실라프레비르 (다회투여) |
리팜피신과 병용투여해서는 안된다[사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’ 참조]. |
| 리파부틴c 리파펜틴 |
↓ 소포스부비르 ↓ 벨파타스비르 ↓ 복실라프레비르 |
병용투여는 권장되지 않는다. |
| 항레트로바이러스제: |
||
| 아타자나비르c 로피나비르 |
↑ 복실라프레비르 |
이 약과 아타자나비르 또는 로피나비르 포함 요법의 병용투여는 권장되지 않는다. |
| 티프라나비르/리토나비르 |
↓ 소포스부비르 ↓ 벨파타스비르 |
병용투여는 권장되지 않는다. 복실라프레비르에 대한 영향은 알려져 있지 않다. |
| 에파비렌즈c |
↓ 벨파타스비르 ↓ 복실라프레비르 |
이 약과 에파비렌즈 포함 요법의 병용투여는 권장되지 않는다. |
| 테노포비르 디소프록실 푸마르산염(테노포비르 DF)c |
↑ 테노포비르 |
이 약을 테노포비르 DF를 포함하는 요법과 병용해 투여받는 환자에서 테노포비르 관련 이상반응을 모니터링한다. 신장 모니터링에 대한 권장사항은 테노포비르 DF 함유 제품의 처방 정보를 참조한다. |
| 허브 보조제: |
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| 세인트존스워트 |
↓ 소포스부비르 ↓ 벨파타스비르 ↓ 복실라프레비르 |
병용투여는 권장되지 않는다. |
| HMG-CoA 환원효소 억제제 |
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| 프라바스타틴c |
↑ 프라바스타틴 |
이 약과 프라바스타틴의 병용투여는 프라바스타틴의 농도를 증가시키는 것으로 확인되었으며, 이는 횡문근융해증을 포함한 근병증 위험 증가와 연관이 있다. 프라바스타틴은 프라바스타틴 40 mg을 초과하지 않는 용량으로 이 약과 함께 투여할 수 있다. |
| 로수바스타틴c |
↑ 로수바스타틴 |
이 약과 로수바스타틴의 병용투여는 로수바스타틴의 농도를 유의하게 증가시킬 수 있으며, 이는 횡문근융해증을 포함한 근병증 위험 증가와 연관이 있다. 로수바스타틴과 이 약의 병용투여는 권장되지 않는다. |
| 피타바스타틴
|
↑ 피타바스타틴 |
이 약과의 병용투여는 피타바스타틴의 농도를 증가시킬 수 있으며, 횡문근융해증을 포함한 근병증 위험 증가로 인해 권장되지 않는다. |
| 아토르바스타틴c 플루바스타틴 로바스타틴 심바스타틴
|
↑ 아토르바스타틴 ↑ 플루바스타틴 ↑ 로바스타틴 ↑ 심바스타틴
|
이 약과의 병용투여는 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴의 농도를 증가시킬 수 있다. 스타틴 농도 증가는 횡문근융해를 포함한 근병증의 위험을 증가시킬 수 있다. 승인된 가장 낮은 스타틴 용량을 사용한다. 더 높은 용량이 필요할 경우, 위험성/유익성 평가에 기반하여 필요한 최저 스타틴 용량을 사용한다. |
| 면역억제제: |
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| 사이클로스포린c |
↑ 복실라프레비르 |
사이클로스포린과 복실라프레비르의 병용투여는 복실라프레비르의 혈장 농도를 상당히 증가시키는 것으로 확인되었으며, 그 안전성은 확립되지 않았다. 사이클로스포린과 이 약의 병용투여는 권장되지 않는다. |
| a. 이 표는 모든 내용을 포함하지는 않는다. b. ↓ = 감소, ↑ = 증가. c. 이러한 상호작용은 건강한 성인을 대상으로 연구되었다. |
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5.4. 이 약과 임상적으로 유의한 상호작용이 없는 약물
이 약의 성분(소포스부비르, 벨파타스비르 및/또는 복실라프레비르) 또는 이 약으로 수행한 약물 상호작용 시험에 근거할 때, 다음 약물 관련 임상적으로 유의한 약물 상호작용은 관찰되지 않았다[사용상의 주의사항 ‘13. 전문가를 위한 정보 13.1. 약리학’ 참조].
· 이 약: 코비시스타트, 다루나비르, 엘비테그라비르, 엠트리시타빈, 에티닐에스트라디올/노르게스티메이트, 겜피브로질, 릴피비린, 리토나비르, 테노포비르 알라페나미드, 보리코나졸
· 소포스부비르/벨파타스비르: 돌루테그라비르, 케토코나졸, 랄테그라비르
· 소포스부비르: 메타돈, 타크로리무스
6. 임부 및 수유부에 대한 투여
6.1. 임신
위험성 요약
이 약이 임신 결과에 위험을 가하는지 여부를 확립하기 위해 이용 가능한 적절한 사람에서의 자료는 없다. 동물 생식 시험에서, 권장 인체 용량(recommended human dose, RHD)에서의 인체 노출보다 더 높은 노출에서 이 약의 성분(소포스부비르, 벨파타스비르 또는 복실라프레비르)과 관련해 유해한 발생 결과의 증거는 관찰되지 않았다[자료 참조]. 마우스, 랫트, 토끼에서의 기관형성 동안, 벨파타스비르의 전신 노출(AUC)은 RHD에서의 인간에 대한 노출의 약 23배(마우스), 4배(랫트), 0.5배(토끼)였던 반면, 복실라프레비르의 노출은 RHD에서의 인간에 대한 노출의 약 141배(랫트) 및 4배(토끼)였다. 소포스부비르의 주요 순환 대사체(GS-331007)의 노출은 RHD에서의 인간에 대한 노출의 약 6배(랫트) 및 16배(토끼)였다. 랫트 출생 전후 발생 시험에서, 이 약의 각 성분에 대한 모체 전신 노출(AUC)은 RHD에서의 인간에 대한 노출의 약 7배(소포스부비르 대사체 GS-331007), 3배(벨파타스비르), 238배(복실라프레비르)였다.
해당 적응증 환자군에서 주요 선천적 결손 및 유산이 발생할 배경 위험은 알려져 있지 않다. 미국의 일반적인 모집단의 경우, 임상적으로 인정된 임신에서의 주요 선천성 결손과 유산이 발생할 배경 위험 추정치는 각각 2 - 4% 및 15 - 20%이다.
자료
소포스부비르: 임신한 랫트(최대 500 mg/kg/day) 및 토끼(최대 300 mg/kg/day)에게 각각 임신 제6-18일 및 제6-19일에, 또한 랫트(최대 500 mg/kg/day 경구 용량)에게 임신 제6일-수유/산후 제20일에 경구 투여되었다. 시험된 최고 용량에서 배태자(랫트 및 토끼) 또는 출생 전후(랫트) 발생에 대한 유의한 영향은 관찰되지 않았다. 임신 중 소포스부비르의 주요 순환 대사체(GS-331007)의 전신 노출(AUC)은 RHD에서의 인체 노출의 약 6배(랫트) 및 16배(토끼)였다.
벨파타스비르: 임신한 마우스(최대 1000 mg/kg/day), 랫트(최대 200 mg/kg/day), 토끼(최대 300 mg/kg/day)에게 각각 임신 제6-15일, 제6-17일, 제7-20일에, 또한 랫트(최대 200 mg/kg 경구 용량)에게 임신 제6일-수유/산후 제20일에 경구 투여되었다. 시험된 최고 용량에서 배태자(마우스, 랫트, 토끼) 또는 출생 전후(랫트) 발생에 대한 유의한 영향은 관찰되지 않았다. 임신 중 벨파타스비르의 전신 노출(AUC)은 RHD에서의 인간 노출의 약 23배(마우스), 4배(랫트), 0.5배(토끼)였다.
복실라프레비르: 임신한 랫트(최대 100 mg/kg/day) 및 토끼(최대 600 mg/kg/day)에게 각각 임신 제6-17일 및 제7-19일에, 또한 랫트(최대 100 mg/kg 경구 용량)에게 임신 제6일-수유/산후 제20일에 경구 투여되었다. 시험된 최고 용량에서 배태자(랫트 및 토끼) 또는 출생 전후(랫트) 발생에 대한 유의한 영향은 관찰되지 않았다. 임신 중 복실라프레비르의 전신 노출(AUC)은 RHD에서의 인체 노출의 약 141배(랫트) 및 4배(토끼)였다.
6.2. 수유
위험성 요약
이 약과 그 대사체의 성분이 사람의 모유에 존재하는지, 사람의 모유 생성에 영향을 미치는지, 또는 모유를 먹는 영아에게 영향을 미치는지 여부는 알려져 있지 않다. 수유 중인 랫트에 이 약의 성분을 투여하였을 때 GS-331007(소포스부비르의 주요 순환 대사체)과 벨파타스비르는 모유에서 검출된 반면, 복실라프레비르는 수유 중인 새끼의 혈장에서 검출되었는데 이는 모유 내 복실라프레비르의 존재로 인한 것일 가능성이 있다. 수유 중인 랫트새끼에서 약물의 유의한 영향은 관찰되지 않았다[자료 참조].
모유 수유의 발달 및 건강상의 유익성은 산모에 대한 이 약의 임상적 필요 및 이 약 또는 기저 모체 상태로 인해 모유 수유를 받는 아기에게 미칠 수 있는 잠재적 유해효과와 함께 고려해야 한다.
자료
소포스부비르: 랫트를 대상으로 시험한 최고 용량에서 수유 중인 새끼의 성장 또는 출생 후 발달에 대한 소포스부비르의 유의한 영향은 관찰되지 않았다. 소포스부비르의 주요 순환 대사체(GS-331007)에 대한 모체 전신 노출(AUC)은 RHD에서의 인체 노출의 약 7배였으며, 수유 제10일에 수유 중인 새끼에서 모체 노출의 약 2% 노출이 관찰되었다. 수유 시험에서, 소포스부비르 대사체(주로 GS-331007)는 수유 제2일에 소포스부비르(20 mg/kg) 단회 경구 용량 투여 후 수유 중인 랫트의 모유로 분비되었으며, 모유 농도는 투여 후 1시간 시점에 모체 혈장 농도의 약 10%였다.
벨파타스비르: 랫트를 대상으로 시험한 최고 용량에서 수유 중인 새끼의 성장 또는 출생 후 발달에 대한 벨파타스비르의 유의한 영향은 관찰되지 않았다. 벨파타스비르에 대한 모체 전신 노출(AUC)은 RHD에서의 인체 노출의 약 3배였다. 벨파타스비르는 벨파타스비르(30 mg/kg) 단회 경구 투여 후 수유 중인 랫트의 모유에 존재했으며(모체 혈장 농도의 약 173%), 수유 중인 새끼의 전신 노출(AUC)은 수유 제10일에 모체 노출의 약 4%였다.
복실라프레비르: 랫트를 대상으로 시험한 최고 용량에서 수유 중인 새끼의 성장 또는 출생 후 발달에 대한 복실라프레비르의 유의한 영향은 관찰되지 않았다. 복실라프레비르의 모체 전신 노출(AUC)은 RHD에서의 인체 노출의 약 238배였으며, 수유 제10일에 수유 중인 새끼에서 모체 노출의 약 58% 노출이 관찰되었다.
7. 소아에 대한 투여
소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
8. 고령자에 대한 투여
이 약의 임상시험에는 만 65세 이상의 시험대상자 74명이 포함되었다(POLARIS-1 및 POLARIS-4 3상 임상시험에서 총 시험대상자 수의 17%). 이러한 시험대상자와 더 젊은 시험대상자 간에 안전성이나 유효성 면에서 전반적인 차이는 관찰되지 않았으며, 보고된 다른 임상 경험에서 고령인 환자와 더 젊은 환자 간에 반응 면에서의 차이는 확인되지 않았으나, 일부 고령자의 보다 큰 민감도를 배제할 수는 없다. 고령 환자에서 이 약의 용량 조절은 타당하지 않다[사용상의 주의사항 ‘13. 전문가를 위한 정보 13.1. 약리학’ 참조].
9. 신장애 환자에 대한 투여
투석이 필요한 말기 신장애(ESRD)를 포함하여 경증, 중등증 또는 중증 신장애 환자에게 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다[용법용량 및 사용상의 주의사항 ‘13.전문가를 위한 정보 13.1. 약리학’ 참조].
10. 간장애 환자에 대한 투여
경증 간장애(Child-Pugh A) 환자에게 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 중등증 또는 중증 간장애(Child-Pugh B 또는 C) 환자에서 복실라프레비르 노출이 더 높으므로(HCV 비감염 시험대상자에서 최대 6배) 권장되지 않는다. 중등증 또는 중증 간장애가 있는 HCV 감염 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다[용법용량 및 사용상의 주의사항 ‘13. 전문가를 위한 정보 13.1. 약리학’ 참조]. 이러한 환자들에서 비대상성 간경변, 간 부전의 시판 후 사례가 보고되었다[사용상의 주의사항 ‘1. 경고’ 참조].
11. 과량투여 시의 처치
이 약의 과량투여에 대한 특별한 해독제는 없다. 과량투여가 발생하면 환자에 독성이 나타나는지 모니터링해야 한다. 이 약 과량투여에 대한 처치는 활력징후 모니터링 및 환자의 임상 상태 관찰과 같은 일반적인 보조 치료법으로 이루어진다. 혈액투석 시 소포스부비르의 주요 순환 대사체인 GS-331007은 53%의 추출률로 효과적으로 제거할 수 있다. 벨파타스비르 및 복실라프레비르는 혈장 단백질과 결합률이 높기 때문에 혈액투석으로 효과적으로 제거될 가능성은 낮다.
12. 보관 및 취급상의 주의사항
- 1–30℃에서 보관한다.
- 원래 용기에 담아 어린이의 손에 닿지 않는 곳에 보관한다.
도움닥 등록일 : 2023-06-30 05:55:02
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