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자누브루티닙

외투세포 림프종(MCL)
이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 적이 있는 외투세포 림프종(MCL) 성인 환자에서의 단독요법
발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM)
이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 적이 있는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM) 성인 환자에서의 단독요법
변연부 림프종 (MZL)
이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 적이 있는 재발성/불응성 변연부 림프종(MZL) 성인 환자에서의 단독요법
만성 림프구성 백혈병(CLL) / 소 림프구성 림프종(SLL)
만65세 이상 또는 동반질환이 있는 만65세 미만의 이전에 치료를 받은 적이 없는 만성 림프구성 백혈병(CLL) 또는 소 림프구성 림프종(SLL) 성인 환자에서의 단독요법
이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 적이 있는 만성 림프구성 백혈병(CLL) 또는 소 림프구성 림프종(SLL) 성인 환자에서의 단독요법
소포성 림프종(FL)
이전에 최소 두가지 이상의 치료를 받은 적이 있는 재발 또는 불응성 소포성 림프종(FL) 성인 환자에서의 오비누투주맙과의 병용요법
소포성 림프종(FL)에 대한 이 약의 유효성은 반응률에 근거하였으며 치료적 확증 시험에서 생존 기간의 증가와 같은 임상적 유익성을 입증하는 자료는 없다.

이 약은 음식물과 함께 또는 음식물과 관계없이 투여할 수 있다. 캡슐을 물과 함께 통째로 삼켜야 하며 캡슐을 열거나, 부수거나, 씹지 않는다. 이 약은 자몽주스와 복용해서는 안된다.
이 약은 질병이 진행되거나 환자의 내약성이 지속될 수 없을 때까지 경구투여한다.
1. 권장용량
이 약의 1일 총 권장용량은 1일 1회 320 mg(80 mg 캡슐 4개) 또는 약 12시간 간격으로 1일 2회, 1회 160 mg(80 mg 캡슐 2개)을 경구 투여한다.
2. 복용을 놓친 경우
만약 정해진 시간에 복용을 놓쳤다면, 같은 날 가능한 빨리 놓친 용량을 복용하고 다음 날 정상 투여 일정으로 돌아갈 수 있다. 누락된 투여량을 보충하기 위해 이 약을 추가로 복용해서는 안된다.
3. 용량 조절
1) 이상반응에 따른 용량 조절
3등급 이상의 이상반응에 대한 이 약의 권장 용량 조절 방법은 아래의 표와 같다.

표 1. 이상반응에 따른 용량 조절
약물이상반응	이상반응 발생	용량 조절 (시작 용량: 320 mg 1일 1회 또는 160 mg 1일 2회)
<혈액학적 독성> ‧3등급 이상의 열성 호중구 감소증 ‧유의미한 출혈을 동반한 3등급 혈소판 감소증 ‧4등급 호중구감소증(연속으로 10일 넘게 지속됨) ‧4등급 혈소판 감소증(연속으로 10일 넘게 지속됨) <비혈액학적 독성> ‧3등급 이상의 비혈액학적 독성*	1차	이 약의 투여를 일시 중단한다. 이상반응이 1등급 이하 또는 기저상태로 회복된 후, 160 mg 1일 2회 또는 320 mg 1일 1회로 재개한다.
	2차	이 약의 투여를 일시 중단한다. 이상반응이 1등급 이하 또는 기저상태로 회복된 후, 80 mg 1일 2회 또는 160 mg 1일 1회로 재개한다.
	3차	이 약의 투여를 일시 중단한다. 이상반응이 1등급 이하 또는 기저상태로 회복된 후, 80 mg 1일 1회로 재개한다.
	4차	이 약의 투여를 중단한다.
* 4등급 비혈액학적 독성이 발생한 환자에게 동일 용량으로 재개하고자 하는 경우, 유익성과 위해성을 면밀히 평가하여 결정한다.

무증상 림프구증가증은 이상반응으로 간주되어서는 안되며, 이 경우 이 약을 계속 복용한다.
2) 약물상호작용에 따른 용량조절
CYP3A 억제제와 병용 투여는 이 약의 노출을 증가시킬 수 있으므로 용량감량이 필요하다. CYP3A 유도제와 병용 투여는 이 약의 노출 감소를 통해 효과를 낮출 수 있으므로 CYP3A를 유도할 가능성이 낮은 대체 약물의 사용을 고려한다.

표2. 병용약물을 고려한 용량 조절
병용약물		권장용량
CYP3A 억제제	강한 CYP3A 억제제(포사코나졸, 보리코나졸, 케토코나졸, 이트라코나졸, 클래리트로마이신, 인디나비르, 로피나비르, 리토나비르, 텔라프레비어 등)	80mg 1일 1회
	중등도 CYP3A 억제제(에리트로마이신, 시프로플록사신, 딜티아젬, 드로네다론, 플루코나졸, 베라파밀, 아프레피탄트, 이매티닙, 자몽주스, 세비야 오렌지 등)	80mg 1일 2회
CYP3A 유도제	강한 CYP3A 유도제(카르바마제핀, 페니토인, 리팜피신, 세인트 존스 워트 등)	병용투여를 피한다.
	중등도 CYP3A 유도제(보센탄, 에파비렌즈, 에트라비린, 모다피닐, 나프실린, 리파부틴 등)	병용투여를 피한다. 중등도 CYP3A 유도제 투여가 불가피한 경우, 이 약 용량을 최대 320 mg 1일2회 투여로 증량한다. (사용상의 주의사항 ‘5. 상호작용’항 참조).

4. 간장애 환자에 대한 투여
중증 간장애 환자에 대한 이 약의 권장용량은 80 mg 1일 2회이며, 이상반응을 면밀히 모니터링한다(사용상의 주의사항 ‘9. 간장애 환자’항 참조).

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
  1) 이 약의 주성분 및 구성성분에 과민증이 있는 환자
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
  1) 감염 위험이 높은 환자
  2) B형 간염 보균자 또는 감염 병력이 있는 환자(HBsAg-음성 및 anti-HBc- 또는 anti-HBs-양성)(간염 바이러스가 재활성화될 수 있음)
  3) 중증 간장애 환자(투여 경험이 제한적임)
  4) 중증 신장애 환자 및 말기 신장질환자(투여 경험이 제한적임)
3. 이상반응
  1) 다음과 같은 주요한 이상반응이 관찰되었다(‘4. 일반적 주의’ 참조).
  (1) 출혈 : 중대하고 치명적인 출혈 사건이 이 약으로 치료받은 혈액암 환자에서 보고되었다. 두 개내 출혈, 위장관내 출혈, 혈뇨(hematuria), 혈흉(hemothorax)을 포함한 3등급 이상의 출혈이 임상시험에서 이 약으로 치료받은 환자의 3.8%에서 보고되었고, 환자의 0.2%는 치명적이었다. 자반증과 점상출혈을 제외한 모든 등급의 출혈은 32%에서 보고되었다.
  (2) 감염 : 중대하고 치명적인 감염 (박테리아성 감염, 바이러스성 감염, 진균성 감염을 포함)과 기회감염이 이 약으로 치료받은 혈액암 환자에서 보고되었다. 3등급 이상의 감염이 26%에서 보고되었고, 폐렴이 가장 빈번하였고(7.9%), 3.2%의 환자에서 치명적인 감염이 발생하였다. B형 간염 바이러스 재활성화로 인한 감염도 보고되었다.
  (3) 혈구감소증 : 이 약으로 치료받은 혈액암 환자에서 호중구감소증(21%), 혈소판감소증(8%), 빈혈(8%)을 포함한 3등급 이상의 혈구감소증이 보고되었다. 4등급의 호중구감소증 및 혈소판감소증이 각각 10% 및 2.5%에서 보고되었다.
  (4) 2차 원발성 악성종양 : 비피부암을 포함한 2차 원발성 악성종양이 이 약으로 치료받은 혈액암 환자의 14%에서 보고되었다. 비-흑색종 피부암이 8%로 가장 빈번하게 발생하였고, 흑색종(1%)을 포함하는 악성 고형암(7%) 및 혈액암(0.7%) 순으로 보고되었다.
  (5) 심방세동 및 심방조동 : 이 약으로 치료받은 혈액암 환자에서 심방세동 및 심방조동이 4.4%에서 보고되었고, 3등급 이상의 사건은 1.9%였다.
  2) B세포 악성종양 환자에서의 통합분석 자료
  이 약 단독요법의 안전성 프로파일은 만성 림프구성 백혈병(N=938), 발덴스트롬 마크로불린혈증(N=249), 외투세포 림프종(N=140), 변연부 림프종(N=93), 소포성 림프종(N=59)과 기타 B-세포 악성종양 환자(N=71)를 포함하는 B-세포 악성종양 환자 1550명으로부터 얻은 통합 자료를 바탕으로 하며, 노출기간 중앙값은 34.41개월이었다.
  이 약의 단독요법에서 가장 흔하게 발생하는 약물이상반응(≥ 20%)은 상기도감염^§(36%), 멍^§(32%), 출혈/혈종^§(30%), 호중구감소증^§(30%), 근골격 통증^§(27%), 발진^§(25%), 폐렴^§(24%), 설사(21%) 및 기침^§(21%)이었다. 이 약의 단독요법에서 가장 흔한 3등급 이상의 약물이상반응(＞3%)은 호중구감소증^§(21%), 폐렴^§(14%), 고혈압^§(8%), 혈소판감소증^§(6%), 빈혈(6%) 및 출혈/혈종^§(4%)이었다.
  이 약과 오비누투주맙 병용요법의 안전성 프로파일은 이 약과 오비누투주맙을 병용요법으로 투여받은 소포성 림프종 환자 143명의 ROSEWOOD 연구 자료를 바탕으로 하며, 노출기간 중앙값은 12.35개월이었다. 이 약과 오비누투주맙과의 병용요법에서 가장 흔하게 발생하는 약물이상반응(≥20%)은 혈소판감소증^§(37%), 호중구감소증^§(31%) 및 피로^§(27%)였다. 이 약과 오비누투주맙과의 병용요법에서 가장 흔한 3등급 이상의 약물이상반응(>3%)은 호중구감소증^§(25%), 혈소판감소증^§(16%), 폐렴^§(15%) 및 빈혈(5%)이었다.
  중단 및 감량
  이 약을 단독으로 투여받은 1550명의 환자 중, 4.8%의 환자가 약물이상반응으로 투여를 중단하였다. 투여 중단을 야기한 약물이상반응중 가장 흔하게 발생한 이상반응은 폐렴^§(2.6%)이었다. 약물이상반응으로 인한 용량 감소는 5%에서 보고되었다.
  자누브루티닙을 오비누투주맙과의 병용요법으로 투여받은 143명 중, 4.9%의 환자가 약물이상반응으로 인해 치료를 중단하였다. 치료 중단을 초래한 가장 빈번한 약물이상반응은 폐렴^§( 4.2%)이었다. 용량 감량을 초래한 약물이상반응은 7.0%의 환자에서 발생하였다.
  혈소판 수 감소^†(임상검사를 바탕으로 한)가 이 약과 오비누투주맙을 병용투여한 환자의 65%(모든 등급) 및 12%(3등급 또는 4등급)에서 관찰되었으며, 이에 비해 오비누투주맙을 투여받은 환자의 43%(모든 등급) 및 11%(3등급 또는 4등급)에서 관찰되었다. 모든 등급과 3등급 또는 4등급 혈소판 수 감소가 이 약 단독요법을 투여받은 환자의 39% 와 7.8%에서 각각 보고되었다.
  표1. B세포 악성종양 환자에 대한 임상시험에서 보고된 이 약의 단독투여 시 이상반응

MedDRA 기관계 대분류	그룹용어/ 대표용어	이 약 N=1550
MedDRA 기관계 대분류	그룹용어/ 대표용어	모든 등급* (%)	3등급 이상 (%)
감염 및 기생충감염	상기도 감염^§	36	2
	폐렴^§,#	24	14
	폐렴	15	8
	하기도 감염	5	<1
	요로감염^§	14	2
	기관지염	4	<1
	B형 간염 재활성화	<1	<1
혈액 및 림프계 장애	호중구감소^§	30	21
	열성 호중구 감소	2	2
	혈소판감소^§	18	6
	빈혈^§	16	6
신경계 장애	어지러움^§	12	<1
심혈관 장애	심방세동 및 조동	5	2
혈관 장애	멍^§	32	<1
	타박상	20	0
	점상출혈	7	<1
	자반증	5	<1
	반상출혈	3	<1
	출혈/혈종^§,#	30	4
	혈뇨	11	<1
	코피	8	<1
	위장관 출혈	<1	<1
	고혈압^§	17	8
위장관 장애	설사	21	2
위장관 장애	변비	14	<1
피부 및 피하 조직 장애	발진^§	25	<1
	소양증	8	<1
	전신 탈락 피부염	알수없음	알수없음
근골격 및 결합 조직 장애	근골격계 통증^§	27	2
	관절통	15	<1
	허리통증	12	<1
일반 장애 및 투여 부위 상태	피로^§	18	1
	피로	14	1
	무력증	4	<1
	말초부종	9	<1
호흡기, 흉곽 및 종격 장애	기침^§	21	<1
대사 및 영양 장애	종양용해증후군^§,#	<1	<1
임상 검사	호중구 수 감소^†^,±	52	22
	혈소판 감소^†^,±	39	8
	헤모글로빈 감소^†^,±	26	4
* 등급은 National Cancer Institute Common Technology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE version 4.03.)을 기준으로 평가하였다. ^†실험실 측정치 기준 ^±백분율은 기준선 평가와 적어도 한 번 이상의 기준선 이후 평가가 모두 가능한 환자 수를 기준으로 함. ^§여러개의 이상반응 대표용어 포함 ^#치명적인 이상반응 포함

표2. 소포성 림프종 환자에 대한 BGB-3111-212 연구에서 보고된 이 약과 오비누투주밥 병용요법으로 투여 시 이상반응(N=143)

MedDRA 기관계 대분류	그룹용어/ 대표용어	모든 등급* (%)	3등급 이상 (%)
감염 및 기생충감염	상기도 감염^§	14	<1
	폐렴^§,#	20	15
	폐렴	13	11
	하기도 감염	4	<1
	요로감염^§	10	2
	기관지염	2	0
혈액 및 림프계 장애	혈소판감소^§	37	16
	호중구감소^§	31	25
	빈혈^§	12	5
신경계 장애	어지러움^§	4	0
심혈관계 장애	심방 세동 및 조동	3	1
혈관 장애	출혈/혈종^§	16	<1
	혈뇨	5	0
	코피	<1	0
	멍^§	15	0
	타박상	8	0
	점상출혈	6	0
	자반증	2	0
	반상출혈	1	0
	고혈압^§	4	<1
위장관 장애	설사	19	3
위장관 장애	변비	13	0
피부 및 피하 조직 장애	발진^§	10	0
	소양증	7	0
	전신 탈락 피부염	알수없음	알수없음
근골격 및 결합 조직 장애	근골격계 통증^§	18	2
	허리통증	11	<1
	관절통	4	0
일반 장애 및 투여 부위 상태	피로^§	27	1
	피로	15	0
	무력증	12	<1
	말초부종	2	0
호흡기, 흉곽 및 종격 장애	기침^§	13	0
임상 검사	혈소판 감소^†^,±	65	12
	호중구 수 감소^†^,±	48	18
	헤모글로빈 감소^†^,±	31	<1
* 이상사례는 National Cancer Institute Common Technology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE version) 5.0)에 따라 등급을 나눴다. ^†실험실 측정치 기준 ^§여러개의 이상반응 대표용어 포함 ^#치명적인 이상반응 포함 ^±백분율은 기준선 평가와 적어도 한 번 이상의 기준선 이후 평가가 모두 가능한 환자 수를 기준으로 함.

  3) 외투세포림프종(MCL)
  외투세포림프종 환자에서의 안전성은 두 편의 단일군 임상시험(BGB-3111-206, BGB-3111-AU-003)에 참여한 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 MCL 환자 118명에서 평가되었다.
  여기에 포함된 환자의 연령 중앙값은 62세(범위: 34~86세)로, 남성 75%, 아시아인 75%, 백인 21%, ECOG 0~1인 환자 94%이고, 환자들의 이전 치료 중앙값은 2회(범위: 1~4회)였다.
  BGB-3111-206 시험은 혈소판 수 ≥ 75 x 109/L와 성장인자 투여와 무관한 절대 호중구 수≥ 1 x 109/L , 간효소 ≤ 2.5 × ULN, 총 빌리루빈 ≤ 1.5 × ULN인 환자를 대상으로 하였고, BGB-3111-AU-003 시험은 혈소판 수≥ 50 x 109/L 와 성장인자 투여와 무관한 절대 호중구 수 ≥ 1 x 109/L, 간효소≤ 3 × ULN, 총 빌리루빈≤ 1.5 × ULN인 환자를 대상으로 하였다.
  두 시험 모두 크레아티닌청소율(CLcr) ≥ 30 mL/min인 환자로 참여가 제한되었고, 이전에 동종 조혈모세포이식을 받았거나, BTK억제제에 노출된 환자, HIV에 감염된 것으로 알려진 환자 그리고 활성 B형 또는 C형 간염의 혈청학적 증거가 있는 환자 및 강력한 CYP3A 억제제 또는 강력한 CYP3A 유도제가 필요한 환자는 제외하였다.
  환자들은 이 약 160 mg을 1일 2회 또는 320 mg을 1일 1회 투여받았다. 이 약을 투여받은 환자 중 79%는 6개월 이상 노출되었고 68%는 1년 이상 노출되었다.
  이 약의 마지막 투여 후 30일 이내에 치명적인 사건은 118명의 MCL 환자 중 8명(7%)에서 발생했다. 치명적인 이상반응은 2명에서 발생한 폐렴, 1명에서 발생한 뇌출혈을 포함한다.
  36명의 환자(31%)에서 중대한 이상반응이 보고되었다. 가장 빈번하게 발생한 중대한 이상반응은 폐렴(11%) 그리고 출혈(5%)이었다.
  이 약을 투여한 118명의 MCL 환자 중 8명(7%)의 환자가 임상시험에서 이상반응으로 인해 치료를 중단하였다. 치료 중단을 초래한 가장 빈번한 이상반응은 폐렴(3.4%)이었다. 1 명(0.8%)의 환자는 용량 감량을 초래한 이상반응(B형 간염)을 경험하였다.
  표3에는 BGB-3111-206 및 BGB-3111-AU-003에서 발생한 이상반응이 요약되어 있다.
  표3. BGB-3111-206 및 BGB-3111-AU-003연구에서 이 약을 투여받은 환자에서 발생한 이상반응 (≥ 10%)

신체 기관계	이상반응	환자의 비율(N=118)
신체 기관계	이상반응	모든 등급 (%)	3등급 이상 (%)
감염 및 기생충 감염	상기도 감염^¶	39	0
	폐렴^§	15	10^
	요로 감염	11	0.8
피부 및 피하 조직 장애	발진^‖	36	0
피부 및 피하 조직 장애	멍^*	14	0
위장관 장애	설사	23	0.8
위장관 장애	변비	13	0
혈관 장애	고혈압	12	3.4
혈관 장애	출혈^†	11	3.4^
근골격 및 결합 조직 장애	근골격 통증^‡	14	3.4
호흡기, 흉곽 및 종격 장애	기침	12	0
* 멍은 멍(bruise/bruising), 타박상, 반상출혈을 포함하는 모든 관련 용어를 포함한다. ^ 치명적인 이상반응 포함 ^†출혈은 출혈, 혈종을 포함하는 모든 관련 용어를 포함한다. ^‡근골격계 통증은 근골격계 통증, 근골격계 불편감, 근육통, 요통, 관절통, 관절염을 포함한다. ^§폐렴은 폐렴, 진균성 폐렴, 크립토코쿠스 폐렴, 연쇄상구균 폐렴, 비정형 폐렴, 폐 감염, 하기도 감염, 세균성 하기도 감염, 바이러스성 하기도 감염을 포함한다. ^‖발진은 발진을 포함하는 모든 관련 용어를 포함한다. ^¶상기도 감염은 상기도 감염, 바이러스성 상기도 감염을 포함한다.

  외투세포림프종 환자의 10% 미만에서 발생한 기타 임상적으로 유의한 이상반응에는 대출혈(3등급 이상의 출혈 또는 모든 등급의 CNS 출혈로 정의)(5%) 및 두통(4.2%)을 포함한다.
  표4. BGB-3111-206 및 BGB-3111-AU-003연구의 MCL환자에서 발생한 특정 실험실적 검사치의 이상^*(>20%)

실험실 매개변수	환자의 비율(N=118)
실험실 매개변수	모든 등급(%)	3등급 또는 4등급(%)
혈액학적 이상
호중구 감소	45	20
혈소판 감소	40	7
헤모글로빈 감소	27	6
림프구증가증†	41	16
화학검사 이상
혈중 요산 증가	29	2.6
ALT 증가	28	0.9
빌리루빈 증가	24	0.9
* 실험실 측정치 기준. † 무증상 림프구증가증은 BTK 억제의 알려진 결과이다.

  4) 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM)
  발덴스트롬 마크로글로불린혈증 환자에서의 안전성은 BGB-3111-302(ASPEN) 시험의 2개 코호트에서 평가되었다. 코호트1에서는 MYD88 돌연변이(MYD88^MUT)가 있는 WM 환자 199명이 무작위 배정되어 이 약(101명) 또는 이브루티닙(98명)을 투여받았다. 코호트2에서는 MYD88^WT의 WM환자 26명과 MYD88 상태가 알려지지 않은 환자 2명이 포함되어 이 약을 투여받았다(단일군).
  이 약을 투여받은 환자중에서, 93%는 6개월 또는 그 이상 노출되었고, 89%의 환자는 1년 이상 노출되었다.
  ASPEN 시험의 코호트1에서, 이 약을 투여받은 환자(시험군 101명)의 연령 중앙값은 70세(45~87 세)였으며, 남성 67%, 백인 86%, 아시아인 4%였고, 인종이 확인되지 않은 시험대상자가 10%였다. 코호트2의 안전성 평가군(28명)에서의 연령 중앙값은 72세(39~87세)였으며, 남성 50%, 백인96%였고, 인종이 확인되지 않은 시험대상자가 4%였다.
  코호트 1에서 중대한 이상반응은 이 약을 투여받은 환자의 44%에서 발생하였다. 환자의 2%를 초과하여 발생한 중대한 이상반응에는 인플루엔자(3%), 폐렴(4%), 호중구감소증 및 호중구수 감소(3%), 출혈(4%), 발열(3%) 및 열성호중구감소증(3%) 등이 있다. 코호트 2에서는 중대한 이상반응이 환자의 39%에서 발생하였고, 2명을 초과하는 환자에서 발생한 중대한 이상반응으로 폐렴 (14%)이 보고되었다.
  이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단은 코호트 1 환자의 2%에서 발생하였고 출혈(1명), 호중구감소증 및 호중구수 감소(1명)을 포함하였다; 코호트 2에서는, 이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단은 환자의 7%에서 발생하였으며, 경막하출혈(1명) 및 설사(1명)를 포함하였다.
  이상반응으로 인한 브루킨사의 투여 일시중지는 코호트 1 환자의 32%에서, 코호트 2 환자의 29%에서 발생했다. 환자의 2% 이상에서 투여 일시중지를 필요로 한 이상반응에는 코호트 1에서는 호중구감소증, 구토, 출혈, 혈소판감소증 및 폐렴이 포함하였다. 코호트 2에서 2명 이상의 환자에서 투여 일시중지를 하게 된 이상반응은 폐렴과 발열을 포함한다.
  이상반응으로 인한 이 약의 용량 감량은 코호트 1 환자의 11%에서, 코호트 2 환자의 7%에서 발생하였다. 환자의 2%를 초과하여 용량 감량을 필요로 한 이상반응에는 코호트 1에서 호중구 감소증을 포함하였다. 이상반응으로 인한 이 약의 용량 감량은 코호트 2에서는 2명 발생하였다 (각각 설사 및 폐렴).
  표 5에는 ASPEN에서 코호트 1에서 발생한 이상반응을 요약하였다.
  표 5. 코호트 1에서 이 약을 투여받은 WM 환자에서 발생한 이상반응(≥ 10%)

신체 기관계	이상반응	이 약 (N=101)		이브루티닙(N=98)
신체 기관계	이상반응	모든 등급 (%)	3등급 또는 4등급(%)	모든 등급 (%)	3등급 또는 4등급(%)
감염 및 기생 충 감염	상기도 감염 ¶	44	0	40	2
	폐렴 §	12	4	26	10
	요로 감염	11	0	13	2
위장관 장애	설사	22	3	34	2
	오심	18	0	13	1
	변비	16	0	7	0
	구토	12	0	14	1
전신 장애 및 투여 부위 상 태	피로 #	31	1	25	1
	발열	16	4	13	2
	말초 부종	12	0	20	0
피부 및 피하 조직 장애	멍 *	20	0	34	0
	발진 ‖	29	0	32	0
	가려움	11	1	6	0
근골격 및 결 합 조직 장애	근골격 통증 ‡	45	9	39	1
근골격 및 결 합 조직 장애	근육 경련	10	0	28	1
신경계 장애	두통	18	1	14	1
신경계 장애	어지러움	13	1	12	0
호흡기, 흉곽, 및 종격 장애	기침	16	0	18	0
호흡기, 흉곽, 및 종격 장애	호흡곤란	14	0	7	0
혈관 장애	출혈 †	42	4	43	9
혈관 장애	고혈압	14	9	19	14
* 멍은 “멍”, “타박상” 또는 “반상출혈”을 포함하는 모든 관련용어를 포함한다. † 출혈은 코피, 혈뇨, 결막 출혈, 혈종, 직장 출혈, 안와주위 출혈, 구강 출혈, 시술 후 출혈, 객혈, 피부 출혈, 치질 출혈, 귀 출혈, 눈 출혈, 출혈성 체질, 안와주위 혈종, 경막하 출혈, 창상 출혈, 위 출혈, 하부 위장관 출혈, 자발성 혈종, 외상성 혈종, 외상성 두개 내출혈, 종양 출혈, 망막 출혈, 혈변, 출혈성 설사, 출혈, 흑색변, 시술 후 혈종, 경막하 혈종, 항문 출혈, 출혈성 질환, 심낭 출혈, 폐경 후 출혈, 장루 부위 출혈, 지주막하 출혈을 포함한다. # 피로는 무력증, 피로, 무기력을 포함한다. ‡ 근골격계 통증은 요통, 관절통, 사지통증, 근골격계 통증, 근육통, 뼈 통증, 척추 통증, 근골격계 흉통, 목 통증, 관절염 및 근골격계 불편감을 포함한다. § 폐렴은 하기도감염, 폐침윤, 폐렴, 흡인성 폐렴, 바이러스성 폐렴을 포함한다. ‖ 발진은 발진, 반구진 발진, 홍반, 홍반성 발진, 약물발진, 알레르기성 피부염, 아토피성 피부염, 소양성 발진, 피부염, 광 피부염, 여드름형 피부염, 정체 피부염, 혈관염 발진, 눈꺼풀 발진, 두드러기, 피부독성과 관련된 모든 용어를 포함한다 ¶ 상기도감염은 상기도 감염, 후두염, 비인두염, 부비동염, 비염, 바이러스성 상기도 감염, 인두염, 리노 바이러스 감염, 상기도 충혈을 포함한다.

  이 약을 투여 받은 환자의 10% 미만에서 발생한 임상적으로 관련된 이상반응에는 국소 감염, 심방세동 또는 심방조동, 그리고 혈뇨를 포함하였다.
  표 6는 ASPEN에서 발생한 실험실 검사치의 이상을 요약하였다.
  표 6. 코호트 1에서 이 약을 투여받은 WM 환자에서 베이스라인 대비 악화된 특정 실험실적 검사치의 이상* (≥20%)

실험실 이상	이 약¹		이브루티닙¹
실험실 이상	모든 등급(%)	3등급 또는 4 등급(%)	모든 등급(%)	3등급 또는 4 등급(%)
혈액학적 이상
호중구 감소	50	24	34	9
혈소판 감소	35	8	39	5
헤모글로빈 감소	20	7	20	7
화학검사 이상
빌리루빈 증가	12	1	33	1
칼슘 감소	27	2	26	0
크레아티닌 증가	31	1	21	1
포도당 증가	45	2.3	33	2.3
칼륨 증가	24	2	12	0
요산염 증가	16	3.2	34	6
인산염 감소	20	3.1	18	0
* 실험실 측정치 기준. ¹비율 계산에 사용된 분모는 베이스라인 값 및 적어도 하나의 치료 후 값이 있는 환자 수를 기준으로 86에서 101까지 다양했다.

  5) 변연부 림프종 (MZL)
  두 개의 단일군 임상시험인 BGB-3111-214와 BGB-3111-AU-003에 참여한 이전에 치료를 받은 적이 있는 88명의 MZL 환자에서 이 약의 안전성을 평가하였다 [임상시험정보 참조(14.4)]. 이들 연구는 절대 호중구수 ≥ 1 x 10⁹/L, 혈소판 수 ≥ 50 또는 ≥ 75 x 10⁹/L 및 적절한 간기능을 요구하였고, 강한 CYP3A 억제제 또는 유도제 투여가 요구되는 환자는 제외하였다. 환자들은 이 약 160 mg을 1일 2회 (97%) 또는 320 mg을 1일 1회 (3%) 투여받았다. 두 연구에서 통합된 연령 중앙값은 70세 (37 ~ 95세)였으며, 남성 52%, 백인 64%이었고, 아시아인 19% 였다. 대부분의 환자 (92%)는 0~1의 ECOG 전신수행상태를 가졌다. 80%가 이 약을 6개월 이상 투여받았고, 67%는 이 약을 1년 이상 투여받았다.
  2건의 치명적인 이상반응(2.3%)가 이 약의 마지막 투여 후 30일 이내에 발생했다. 치명적인 이상반응은 심근경색과 Covid-19 관련 사망을 포함한다.
  중대한 이상반응은 환자의 40%에서 발생하였다. 가장 빈번하게 발생한 중대한 이상반응은 발열 (8%)과 폐렴 (7%)이었다.
  이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단은 환자의 6%에서 발생하였고, 용량감량은 환자의 2.3%에서, 일시중지는 환자의 34%에서 발생하였다. 용량 변경의 주요 원인은 호흡기 감염(13%)이었다.
  표 7 에는 BGB-3111-214 및 BGB-3111-AU-003에서 발생한 이상반응을 요약하였다.
  표 7. 이 약을 투여받은 MZL 환자에서 발생한 이상반응 (≥ 10%)

신체 기관계	이상반응	환자의 비율 (N=88)
신체 기관계	이상반응	모든 등급 (%)	3등급 또는 4등급 (%)
감염 및 기생충 감염	상기도 감염^a	26	3.4
	요로 감염 ^b	11	2.3
	폐렴 ^c^†	10	6
위장관 장애	설사 ^d	25	3.4
	복통 ^e	14	2.3
	오심	13	0
피부 및 피하 조직 장애	멍 ^f	24	0
피부 및 피하 조직 장애	발진 ^g	21	0
근골격 및 결합 조직 장애	근골격 통증 ^h	27	1.1
혈관 장애	출혈 ⁱ	23	1.1
전신 장애	피로 ^j	21	2.3
호흡기, 흉곽 및 종격 장애	기침 ^k	10	0
^† COVID-19 폐렴의 치명적인 사건 2개 포함. ^a상기도 감염은 상기도 감염, 비인두염, 부비동염, 편도선염, 비염, 바이러스성 상기도 감염을 포함한다. ^b요로 감염은 요로 감염, 방광염, Escherichia에 의한 요로 감염, 신우신염을 포함한다. ^c폐렴은 COVID-19 폐렴, 폐렴, 기관지 폐 아스페르길루스증, 하기도 감염, 기질화 폐렴을 포함한다. ^d설사는 설사 및 출혈성 설사를 포함한다. ^e복통은 복통, 상복부 통증, 복부 불편감을 포함한다. ^f멍은 타박상, 반상출혈, 멍이 드는 경향 증가, 시술 후 타박상을 포함한다. ^g발진은 발진, 반점 구진상 발진, 소양성 발진, 피부염, 알레르기성 피부염, 아토피 피부염, 접촉성 피부염, 호산구증가증 및 전신 증상을 동반한 약물 반응, 홍반, 광민감반응, 홍반성 발진, 구진상 발진, 지루성 피부염을 포함한다. ^h근골격계 통증은 요통, 관절통, 근골격계 통증, 근육통, 사지 통증, 근골격계 흉통, 골통증, 근골격계 불편감, 경부 통증을 포함한다. ⁱ 출혈은 코피, 혈뇨, 치질성 출혈, 혈종, 객혈, 결막 출혈, 출혈성 설사, 요로 출혈, 구강 출혈, 폐혈종, 피하 혈종, 치은 출혈, 흑색변, 상부 위장관 출혈을 포함한다. ^j 피로는 피로, 졸음증, 무력증을 포함한다. ^k기침은 기침과 젖은 기침을 포함한다.

  이 약을 투여받은 환자의 10% 미만에서 발생한 임상적으로 관련된 이상반응에는 말초 신경병증, 이차성 원발암, 어지럼증, 부종, 두통, 점상출혈, 자반증 및 심방세동 또는 심방조동을 포함한다.
  표 8은 실험실 검사치의 이상을 요약하였다.
  표 8. MZL 환자에서 베이스라인 대비 악화된 특정 실험실적 검사치의 이상(≥ 20%)

실험실 이상¹	환자의 비율
실험실 이상¹	모든 등급 (%)	3등급 또는 4등급 (%)
혈액학적 이상
호중구 감소	43	15
혈소판 감소	33	10
림프구 감소	32	8
헤모글로빈 감소	26	6
화학검사 이상
포도당 증가	54	4.6
크레아티닌 증가	34	1.1
인산염 감소	27	2.3
칼슘 감소	23	0
ALT 증가	22	1.1
¹비율 계산에 사용된 분모는 베이스라인 값 및 적어도 하나의 치료 후 값이 있는 환자 수를 기준으로 87에서 88까지 다양했다.

  6) 만성 림프구성 백혈병(CLL) / 소 림프구성 림프종(SLL)
  이 약의 안전성은CLL/SLL 환자 675명을 대상으로 이 약 (1일2회 160 mg 투여) 의 2건의 무작위대조 임상시험을 통해 평가되었다[임상시험 정보 참조 14.4]. 이 연구는 65세 이상 또는 총 누적질병평가척도(CIRS)>6, CLcr 30-69 mL/min, 또는 심각하거나 빈번한 감염 병력이 있는 18세에서 65세 사이의 환자로 정의되는 플루다라빈, 시클로포스파미드, 리툭시맙 (FCR) 요법이 적합하지 않는 환자를 대상으로 하였다. AST나 ALT가 정상 상한치(Upper Limit of Normal, ULN)의 2배 이상, 또는 빌리루빈이 ULN의 3배 이상이고 강력한 CYP3A 억제제나 유도제가 필요한 환자는 제외했다.
  BGB-3111-304 (SEQUOIA)
  이전에 치료받지 않은 CLL/SLL 환자에 대한 이 약의 단독요법의 안전성이 무작위, 다기관, 공개, 활성대조시험를 통해 평가되었다 [임상시험 정보 참조 14.4]. 17p13.1염색체 결손(17p결손)이 없는 환자(코호트 1)는 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 이 약 160mg 1일 2회를 투여받거나 (n=240) 또는 6주기(cycles)동안 벤다무스틴 및 리툭시맙(BR)을 투여받았다 (n=227). 벤다무스틴은 각 주기의 첫 이틀 동안 90 mg/m²/day로 정맥투여 되었고, 리툭시맙은 1주기의 day 1에 375 mg/m², 2-6주기의 day 1 에 500 mg/m²이 투여되었다.
  또한비무작위 단일군(코호트2)의 17p결손이 있고 이전에 치료받지 않은 CLL/SLL환자 111명에 대해 이 약을 동일한 요법으로 평가하였다.
  무작위 코호트: 17p결손이 없고 이전에 치료받지 않은 CLL/SLL
  17p결손이 없고 이전에 치료받지 않은 CLL/SLL 환자에서, 연령 중앙값은 70세였고, 남성 62%, 백인은89%, 아시아인은2%, 흑인 2%이었다.대부분의 환자(93%)는 ECOG 전신수행상태 점수가 0에서 1이었다.
  이 약의 노출기간 중앙값은 26개월이었으며 71%가 2년 이상 노출되었다.
  이 약을 투여 받은 36%의 환자에서 중대한 이상반응이 발생하였다. 5% 이상의 환자들에게서 발생한 중대한 이상반응은 COVID-19, 폐렴 및 2차 원발성 악성종양(각각5%)이었다. 치명적인 이상반응은 11명의 환자(4.6%)에서 발생했으며 주요 사망 원인은 COVID-19 (2.1%)이었다.
  이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단은 환자의 8%에서 발생하였고, 용량 감량은 환자의 8%에서, 일시중지는 환자의 46%에서 발생하였다. 이 약의 영구 중단의 주요 원인이 된 이상반응은 2차 원발성 악성종양과 COVID-19 였다. 용량 변경의 주요 원인(모든 환자의 5% 이상)은 호흡기감염(COVID-19, 폐렴) 및 출혈이었다.
  표 9에는 무작위 코호트에서 발생한 이상반응을 요약하였다.
  표9. BGB-3111-304(SEQUOIA) 연구에서 17p결손이 없고 이전에 치료받지 않은 CLL/SLL 환자에서 발생한 이상반응 (≥ 10%)

		17p결손이 없는 CLL/SLL
		이 약 (N=240)		벤다무스틴 및 리툭시맙 (N=227)
신체기관계	이상반응	모든등급 (%)	3등급 또는 4등급 (%)	모든 등급 (%)	3등급 또는 4등급 (%)
근골격 및 결합 조직 장애	근골격 통증^a	33	1.7	17	0.4
감염 및 기생충 감염	상기도 감염^b	28	1.3	15	0.9
감염 및 기생충 감염	폐렴^c	13*	5	8^†	4
혈관 장애	출혈^d	27*	4	4	0.4
혈관 장애	고혈압^e	14	7	5	2.6
피부 및 피하조직 장애	발진^f	24	1.3	30	5
피부 및 피하조직 장애	멍^g	24	0	2.6	0
호흡기, 흉곽 및 종격 장애	기침^e	15	0	10	0
위장관장애	설사	14	0.8	12^†	0.9
	변비	10	0.4	18	0
	구토	10	0	33	1.3
전신 장애	피로^h	14	1.3	21	1.8
신생물	2차 원발성 악성종양ⁱ	13*	6	1.3	0.4
신경계 장애	두통^e	12	0	8	0
신경계 장애	어지러움^j	11	0.8	5	0
* 3개의 치명적인 결과 포함 ^† 2개의 치명적인 결과 포함 ^a 근골격계 통증은 근골격계 통증, 관절통, 요통, 사지통증, 근육통, 목통증, 척추통, 근골격계 불편감, 골통증을 포함한다. ^b 상기도 감염은 상기도 감염, 비인두염, 부비동염, 비염, 인두염, 상기도 울혈, 후두염, 편도선염, 상기도 염증 및 관련 용어들을 포함한다. ^c 폐렴은 폐렴, COVID-19 폐렴, 하기도 감염, 폐 침윤 및 특정 유형의 감염을 포함한 관련 용어들을 포함한다. ^d 출혈은 혈종, 출혈, 출혈성 및 출혈을 나타내는 관련 모든 용어를 포함한다. ^e다수의 유사한 이상반응 용어를 포함한다. ^f 발진은 발진, 피부염, 약물 발진 및 관련 용어를 포함한다. ^g 멍은 멍, 타박상, 반상출혈을 포함하는 모든 관련 용어를 포함한다. ^h피로는 피로, 무기력, 무력증을 포함한다. ⁱ 2차 원발성 악성종양은 비흑색종 피부암, 악성 고형종양(폐, 신장, 비뇨생식기, 유방, 난소 및 직잡 포함) 및 만성 골수성 백혈병을 포함한다. ^j 어지러움은 현기증 및 어지러움을 포함한다.

  해당 코호트에서 이 약을 투여받은 환자의 10% 미만에서 발생한 임상적으로 유의한 이상반응에는 COVID-19 (9%), 부종(8%), 상복부 통증(8%), 요로감염(7%) 및 심방세동 또는 조동(3.3%) 이 있었다.
  표10은 이 코호트에서 발생한 실험실 검사치의 이상을 요약하였다.
  표 10. BGB-3111-304(SEQUOIA) 에서17p결손이 없고 이전에 치료받지 않은 CLL/SLL 환자에서 베이스라인 대비 악화된 특정 실험실적 검사치의 이상 (≥20%)

실험실 이상^a	이 약		벤다무스틴 및 리툭시맙
실험실 이상^a	모든 등급 (%)	3등급 또는 4등급 (%)	모든 등급 (%)	3등급 또는 4등급 (%)
혈액학적 이상
호중구 감소	37	15	80	53
헤모글로빈 감소	29	2.5	66	8
혈소판 감소	27	1.7	61	11
백혈구 증가	21^b	21	0.4	0.4
화학검사 이상
포도당 증가^c	55	7	67	10
크레아티닌 증가	22	0.8	18	0.4
마그네슘증가	22	0	14	0.4
알라닌 아미노전이효소 증가	21	2.1	23	2.2
^a 비율 계산에 사용된 분모는 베이스라인 값 및 적어도 하나의 치료 후 값이 있는 환자 수를 기준으로 이 약 투여군에서 239, 벤다무스틴 및 리툭시맙 군에서 227 이었다. 등급은 NCI CTCAE 기준을 근거로 했다. ^b15%에서 림프구가 증가함 ^c 비 공복 상태

  단일군 코호트: 17p결손이 있고 이전에 치료받지 않은 CLL/SLL
  이전에 치료 받지 않은 17p del CLL/SLL 환자 111명의 연령 중앙값은 70세 였으며, 남성 71%, 백인은 95%, 아시아인은 1%이었다. 대부분의 환자(87%)는 ECOG 전신수행상태 점수가 0에서 1사이였다. 이 약의 노출 기간 중앙값은 30개월이었다.
  치명적인 이상반응이 3명의 환자(2.7%)에서 발생하였으며 각각 폐렴, 신부전, 대동맥 박리 1명씩이었다. 이 약을 투여받은 환자의 41%에서 중대한 이상반응이 발생하였다. 환자의 5% 이상에서 보고된 중대한 이상반응은 폐렴(8%) 및 2차 원발성 악성종양(7%) 이었다.
  이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단은 환자의 5%에서 발생하였고, 용량 감량은 환자의 5%에서, 일시중지는 환자의 51%에서 발생하였다. 용량 변경의 주요 원인(모든 환자의5% 이상)은 폐렴, 호중구소증, 2차 원발성 악성종양 및 설사였다.
  표11에 이 코호트에서 발생한 이상반응을 요약하였다.
  표11. BGB-3111-304(SEQUOIA) 17p 결손이 있고, 이전에 치료받지 않은 CLL/SLL 환자에서 발생한 이상반응 (≥ 10%)

		17p결손이 있는 CLL/SLL
		이 약 (N=111)
신체 기관계	이상반응	모든 등급 (%)	3등급 또는 4등급 (%)
감염 및 기생충 감염	상기도 감염^a	38	0
감염 및 기생충 감염	폐렴^b	20*	8
근골격 및 결합 조직 장애	근골격통증^c	38	2.7
피부 및 피하 조직 장애	발진^d	28	0
피부 및 피하 조직 장애	멍^e	26	0.9
혈관 장애	출혈^f	28	4.5
혈관 장애	고혈압^g	11	5.4
신생물	2차 원발성 악성종양^h	22^†	6
위장관 장애	설사	18	0.9
	구토	16	0
	변비	15	0
	상복부통증^g	12	1.8
호흡기, 흉곽 및 종격 장애	기침^g	18	0
호흡기, 흉곽 및 종격 장애	호흡곤란^g	13	0
전신 장애 및 투여 부위 상태	피로ⁱ	14	0.9
신경계 장애	두통	11	1.8
* 1개의 치명적인 결과 포함 ^† 13%의 비흑색종피부암 포함 ^a 상기도 감염은 상기도 감염, 비인두염, 부비동염, 비염, 인두염, 상기도 충혈, 상기도 염증, 바이러스성 상기도 감염 및 관련 용어를 포함한다. ^b 폐렴은 폐렴, COVID-19폐렴, 하기도 감염 및 특정 유형의 감염을 포함한 관련 용어를 포함한다. ^c 근골격계 통증은 근골격계 통증, 관절통, 허리 통증, 사진 통증, 근육통, 목 톡증, 골 통증을 포함한다. ^d 발진은 발진, 피부염, 독성 피부 발진 및 관련 용어를 포함한다. ^e 멍은 멍, 타박상 또는 반상출혈을 포함하는 모든 용어를 포함한다. ^f 출혈은 혈종, 출혈, 출혈성 및 출혈을 나타내는 관련 모든 용어를 포함한다. ^g 유사한 이산반응 용어를 여러 개 포함한다. ^h 2차 원발성 악성종양은 비흑색종 피부암, 악성 고형 종양(방광, 폐, 신장, 유방, 전립성, 난소, 골반 및 요관 포함) 및 악성 흑색종을 포함한다 ⁱ피로는 피로, 무기력, 무력증을 포함한다.

  해당 코호트에서 이 약을 투여받은 환자의 10% 미만에서 발생한 임상적으로 유의한 이상반응에는 요로감염(8%), 부종(7%), 심방세동 또는 조동(4.5%), COVID-19 (3.6%) 가 있었다.
  표12은 이 코호트에서 발생한 실험실 검사치의 이상을 요약하였다.
  표12. BGB-3111-304(SEQUOIA)에서17p결손이 있고 이전에 치료받지 않은 CLL/SLL 환자에서 베이스라인 대비 악화된 특정 실험실적 검사치의 이상 (≥20%)

실험실 이상^a	이 약
실험실 이상^a	모든 등급(%)	3등급 또는 4등급 (%)
혈액학적 이상
호중구 감소	42	19^b
헤모글로빈 감소	26	3.6
혈소판 감소	23	0.9
화학검사 이상
포도당 증가^c	52	6
마그네슘 증가	31	0
크레아티닌 증가	27	0.9
^a 비율 계산에 사용된 분모는 베이스라인 값 및 적어도 하나의 치료 후 값이 있는 환자 수를 기준으로 110에서 111까지 다양했다. 등급은 NCI CTCAE 기준을 근거로 하였다. ^b4등급, 9% ^c비 공복 상태

  BGB-3111-305 (ALPINE)
  이전에 치료받은 CLL/SLL 환자에 대한 이 약의 단독요법의 안전성이 무작위, 다기관, 공개, 활성대조시험를 통해 평가되었다[임상시험 정보 참조 14.4]. ALPINE 시험에서, 질병의 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 324명의 환자는 이 약 단독요법으로 1일 2회160mg 경구투여 받았으며, 324명의 환자는 이브루티닙 단독요법으로 420mg 경구투여 받았다. ALPINE 연구에서, 이 약에 대한 노출기간 중앙값은 24개월이었다. 이 약 투여군에서 사망으로 이어진 이상반응이 24명의 환자(7%)에서 발생하였다. 1% 이상의 환자에서 발생한 사망으로 이어진 이상반응은 폐렴 (2.8%) 와 COVID-19 감염 (1.9%) 이었다.
  이 약 투여군 104명의 환자(32%)가 1건 이상의 중대한 이상반응을 보고하였다. 환자의 5% 이상에서 발생한 중대한 이상반응은 폐렴(10%), COVID-19 (7%) 및 2차 원발성 악성종양(5%) 이었다.
  이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단은 환자의 13%에서 발생하였고, 용량 감량은 환자의 11%에서, 일시중지는 환자의 42%에서 발생하였다. 치료 중단의 주요 원인은 폐렴이었다. 용량 변경의 주요 원인(모든 환자의 5% 이상)은 호흡기 감염(COVID-19, 폐렴) 및 호중구 감소증이었다.
  표13에 ALPINE시험에서 발생한 이상반응을 요약하였다.
  표13. BGB-3111-305(ALPINE) 에서 이 약을 투여받은 재발성/불응성 CLL/SLL 환자에서 발생한 이상반응 (≥ 10%)

신체기관계		이 약 (N=324)		이브루티닙 (N=324)
신체기관계	이상반응	모든 등급 (%)	3등급 또는 4등급 (%)	모든 등급 (%)	3등급 또는 4등급 (%)
감염 및 기생충 감염	상기도 감염^a	27	1.2	22	1.2
	폐렴^b	18*	9	19^†	11
	COVID-19^c	14*	7	10^†	4.6
근골격 및 결합 조직 장애	근골격통증^d	26	0.6	28	0.6
혈관장애	출혈^e	24*	2.5	26^†	3.7
혈관장애	고혈압^f	19	13	20	13
피부 및 피하조직 장애	발진^g	20	1.2	21	0.9
피부 및 피하조직 장애	멍^h	16	0	14	0
위장관 장애	설사	14	1.5	22	0.9
전신 장애	피로ⁱ	13	0.9	14	0.9
호흡기, 흉곽 및 종격 장애	기침^f	11	0.3	11	0
신경계 장애	어지러움^f	10	0	7	0
* 치명적인 결과 포함 : 폐렴(9명), COVID-19(8명), 출혈 (1명) ^† 치명적인 결과 포함 : 폐렴(10명), COVID-19(9명), 출혈 (2명) ^a 상기도 감염은 상기도 감염, 부비동염, 인두염, 비염, 비인두염, 후두염, 편도염 및 관련 용어를 포함한다. ^b 폐렴은 폐렴, COVID-19 폐렴, 하기도 감염, 폐 침윤 및 특정 유형의 감염을 포함한 관련 용어를 포함한다. ^cCOVID-19은 COVID-19, COVID-19 폐렴, 급성 COVID-19 후 증후군, SARS-CoV-2 검사 결과 양성을 포함한다. ^d 근골격계 통증은 근골격계 통증, 관절통, 허리 통증, 사지 통증, 근육통, 목 통증, 척추 통증, 뼈 통증 및 근골격계 불편함을 포함한다. ^e 출혈은 혈종, 출혈, 출혈성 및 출혈을 나타내는 관련 모든 용어를 포함한다. ^f다수의 유사한 이상반응 용어를 포함한다. ^g 발진은 발진, 피부염 및 관련 용어를 포함한다. ^h 멍은 멍, 타박상 또는 반상출혈을 포함하는 모든 용어를 포함한다. ⁱ 피로는 무력증, 피로, 무기력을 포함한다.

  이 약을 투여받은 환자의 10% 미만에서 발생한 임상적으로 관련된 이상반응에는 요로감염(9%), 심방 세동 또는 조동(4.6%)을 포함한 심실 위 부정맥(9%), 상복부 통증(8%), 두통(8%), 가려움증(6.2%), 변비 (5.9%) 및 부종(4.6%)이 있었다.
  표14은 ALPINE 시험 에서 발생한 실험실 검사치의 이상을 요약하였다.
  표14. BGB-3111-305(ALPINE)에서 이 약을 투여받은 환자에서 베이스라인 대비 악화된 특정 실험실적 검사치의 이상 (≥20%)

실험실 이상^a	이 약		이브루티닙
실험실 이상^a	모든 등급 (%)	3등급 또는 4등급 (%)	모든 등급(%)	3등급 또는 4등급 (%)
혈액학적 이상
호중구 감소	43	15	33	16
헤모글로빈 감소	28	4	32	3.7
림프구 증가	24	19	26	19
혈소판 감소	22	4	24	3.4
화학검사 이상
포도당 증가	52	5	29	2.8
크레아티닌 증가	26	0	23	0
인산 감소	21	2.5	13	2.2
칼슘 감소	21	0.6	29	0
^a비율을 계산하는 데 사용된 분모는 베이스라인 값 및 적어도 하나의 치료 후 값이 있는 환자 수를 기준으로 이 약 투여군에서 321이었고 이브루티닙군에서 320에서 321까지 다양했다. 등급은 NCI CTCAE 기준을 기반으로 하였다.

  7) 소포성 림프종(FL)
  이 약과 오비누투주맙 병용요법의 안전성은 무작위, 다기관, 공개 라벨 시험인 BGB-3111-212(ROSEWOOD) 연구에서 재발성 또는 불응성 소포성 림프종(FL) 성인 환자 143명을 대상으로 평가되었다[임상시험정보 참조 14.5]. 이 연구에서는 절대 호중구 수 ≥1×10⁹/L, 혈소판 수 ≥50×10⁹/L, CLcr ≥30/min의 기준이 요구되었으며 강력한 CYP3A 억제제 또는 유도제가 필요한 환자는 제외했다.
  환자들은 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 이 약 160mg을 오비누투주맙과 병용하여 1일 2회 투여받거나(n=143), 오비누투주맙 단독요법(n=71)을 투여받도록 2:1로 무작위 배정되었다. 오비누투주맙 1000mg을 1주기의 1일, 8일, 15일; 2-6주기의 1일; 이후 매 8주마다 최대 20회 투여하였다. 연구자의 재량에 따라 1주기 1일차에 오비누투주맙 1000mg 대신 1주기 1일차(100mg)과 2일차(900mg)에 정맥투여했다.
  이 약과 오비누투주맙을 병용투여받은 환자의 연령 중앙값은 63세였으며, 49%는 여성, 63%는 백인, 21%는 아시아인이었다. 대부분의 환자(97%)는 ECOG 수행도평가가 0~1였다. 이 약 치료기간의 중앙값은 12개월이었으며, 환자의 24%는 최소 2년동안 치료를 받았다. 중대한 이상반응은 이 약과 오비누투주맙을 병용투여한 환자의 35%에서 발생했다. 환자의 5% 이상에서 나타난 중대한 이상반응은 폐렴(11%)과 COVID-19(10%)를 포함하였다. 치명적인 이상반응은 환자의 4.2%에서 발생했으며, 주요 사망 원인은 COVID-19(2.1%)였다.
  이상반응으로 인해 환자의 17%가 이 약의 영구중단, 9%는 용량 감소, 40%는 일시 중단으로 이어졌다. 환자의 2% 이상에서 영구중단으로 이어진 이상반응은 폐렴, COVID-19 및 2차 원발성 악성종양이었다. 이 약 용량 조절의 주요 원인(전체 환자의 42%)는 폐렴, COVID-19, 혈소판 감소증, 호중구감소증이었다.
  표 15에는 BGB-3111-212 연구에서 발생한 이상반응을 요약하였다.
  표 15. BGB-3111-212 연구에서 이 약을 투여받은 재발성 또는 불응성 FL 환자에서 발생한 이상반응(≥ 10%)

신체 기관계	BGB-3111-212
	이 약 + 오비누투주맙 N=143		오비누투주맙 N=71
	모든 등급 (%)	3등급 또는 4등급 (%)	모든 등급 (%)	3등급 또는 4등급 (%)
전신 장애 및 투여부위 이상
피로^a,b	27	1.4	25	1.4
발열	13	0	20	0
근골격 및 결합 조직 장애
근골격 통증^a,c	22	3.5	23	1.4
혈관장애
출혈^a,d	20	1.4	10	1.4
위장관장애
설사	18	2.8	17	1.4
변비	13	0	9	0
복부통증^a	11	2.1	11	0
감염 및 기생충 감염
상기도 감염^a,e	17	2.8	10	0
폐렴^a,f,*	15	13	11	7
COVID- 19^a,*	13	9	11	4.2
헤르페스바이러스 감염^g	11	2.1	1.4	0
요로 감염^h	10	1.4	7	0
호흡기, 흉곽 및 중격장애
기침^a	14	0	14	0
호흡 곤란^a,*	11	2.1	13	0
피부 및 피하조직 장애
발진^a,i	11	0	14	0
* 치명적인 결과를 포함한다: COVID-19 (3명), 폐렴(2명), 호흡 곤란(1명). a 다수의 관련 용어를 포함한다. b 피로: 피로, 무력증 및 기면 c 근골격 통증: 요통, 근골격통계 통증, 근골격계 불편감, 비심장성 흉통, 목 통증, 사지 통증, 근육통, 척추통, 골통증, 관절통, 및 관련용어 d 출혈: 혈종, 출혈, 출혈성 및 출혈을 나타내는 관련 모든 용어를 포함 e 상기도감염: 상기도감염, 부비동염, 인두염, 후두염, 비염, 비인두염, 후두인두염, 세균성 편도선염, 및 관련용어 f 폐렴: 폐렴, COVID-19 폐렴, 폐 침윤, 폐 경화, 및 특정 유형의 감염을 포함한 관련 용어 g 헤르페스 바이러스 감염: 헤르페스 바이러스 감염, 대상포진, 단순포진, 단순포진 재활성화, 수두, 및 엡스타인-바바이러스혈증 h 요로감염: 요로감염, 방광염, 신우신염, 및 관련 용어 i 발진: 발진, 홍반, 피부염, 약물발진, 피부반응, 및 관련용어

  이 약과 오비누투주맙을 병용투여한 환자 중 10% 미만에서 발생한 임상적으로 유의한 이상반응은 멍, 부종, 가려움증, 점상출혈, 구토, 두통, 관절통, 고혈압, 패혈증, 심부정맥, 신부전, 발열성 호중구 감소증, 아미노전이효소 상승, 및 폐렴을 포함한다.
  표16. BGB-3111-212 연구에서 이 약을 투여받은 환자에서 베이스라인 대비 악화된 특정 실험실적 검사치의 이상(≥10%)

실험실 이상^a	BGB-3111-212
	이 약 + 오비누투주맙		오비누투주맙
	모든 등급 (%)	3등급 또는 4등급 (%)	모든 등급 (%)	3등급 또는 4등급 (%)
혈액학적 이상
혈소판 감소	65	11	43	11
호중구 감소	47	17	42	14
헤모글로빈 감소	31	0.8	23	0
백혈구 감소	30	11	51	25
화학검사 이상
포도당 증가^b	53	8	41	9
알라닌 아미노전이효소 증가	23	0	28	0
인산염 감소	21	0.8	14	0
a 비율 계산에 사용된 분모는 베이스라인 값 및 적어도 하나의 치료 후 값이 있는 환자 수를 기준으로 이 약 + 오비누투주맙 병용군에서 122, 오비누투주맙 단독군에서 56~58으로 다양하였다. 등급은 NCI CTCAE 기준을 기반으로 하였다. b 비공복 상태

4. 일반적 주의
  1) 출혈
  이 약으로 치료받은 혈액암 환자에서 중대하고 치명적인 출혈성 사례가 보고되었다. 두개내 출혈 및 위장관 출혈, 혈뇨 및 혈흉을 포함한 3등급 이상의 출혈 사례가 보고되었고, 자반증 및 점상출혈을 포함한 모든 등급의 출혈 사례가 보고되었다. 출혈 사례의 기전은 잘 밝혀져 있지 않다.
  이 약을 항응고제나 항혈소판제와 병용투여하는 경우 출혈 위험이 증가할 수 있다. 병용투여시의 유익성 및 위해성을 고려하여 투여하고, 병용투여시 출혈에 대한 증상이나 징후를 면밀히 모니터링한다.
  또한, 수술적 중재가 과다 출혈을 야기할 수 있으므로, 수술이나 침습적 절차를 받는 환자의 경우에는 수술 전후 3~7일간 이 약의 일시중단하는 것에 대한 유익성 및 위해성을 고려한다.
  2) 감염
  이 약으로 치료받은 혈액암 환자에서 치명적 및 비치명적 감염(박테리아성 감염, 바이러스성 감염, 진균성 감염 또는 패혈증을 포함)과 기회감염(예: 각종 헤르페스 바이러스 감염, 크립토콕쿠스 감염, 아스페르길루스 감염 및 사람폐포자충 감염)이 발생하였다. 가장 빈번하게 발생한 3등급 이상의 감염은 폐렴이었고, B형 간염 바이러스 재활성화로 인한 감염도 보고되었다.
  이 약으로 치료를 시작하기 전에 B형 간염 바이러스(HBV) 상태를 평가하여야 한다. HBV 감염 검사 또는 B형 간염 혈청 검사에서 양성인 경우, 치료를 시작하기 전에 간 질환 전문가와 상담하고, B형 간염 재활성화를 막기 위한 모니터링 및 관리가 필요하다.
  기회 감염의 위험이 높은 환자에 대한 예방을 고려하도록 하며, 감염의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링하고 적절한 의학적 치료를 한다.
  3) 혈구감소증
  이 약으로 치료받은 혈액암 환자에서 호중구감소증, 혈소판 감소증 및 빈혈을 포함한 3등급 또는 4등급의 혈구감소증이 보고되었다.
  치료기간 중 전체 혈구수를 정기적으로 모니터링하고 필요시 용법용량에 따라 감량, 일시 중단 또는 투여 중단한다.
  4) 2차 원발성 악성종양
  이 약으로 치료받은 혈액암 환자에서 비피부암을 포함하는 2차 원발성 악성종양이 발생하였고, 피부암(기저세포암 및 편평세포암)이 가장 흔하게 보고되었다.
  치료기간 중 환자를 주의깊게 모니터링하고, 자외선 차단제를 사용하는 등 환자에게 햇빛을 차단하도록 한다.
  5) 심방세동 및 심방조동
  이 약으로 치료받은 혈액암 환자에서 심방세동 및 심방조동이 보고되었다. 특히 심장위험인자, 고혈압 및 급성감염이 있는 환자에서 심장 관련 사건의 위험이 증가할 수 있다. 심방세동 및 심방조동의 징후 및 증상에 대한 모니터링을 하고 적절하게 관리한다.
  6) 종양용해증후군
  이 약으로 치료시, 특히 만성림프구성백혈병(CLL) 치료를 받은 환자에서 종양용해증후군이 드물게 보고되었다. 베이스라인 위험도(예. 높은 종양 부담) 를 평가하고, 적절한 예방 조치를 취한다. 환자를 주의깊게 모니터링하고 적절하게 치료한다.
5. 상호작용
  이 약은 주로 CYP3A에 의해 대사된다.
  1) 이 약의 혈중 농도를 증가시킬 수 있는 약물
  중등도 이상의 CYP3A 억제제와의 병용투여는 이 약의 노출을 높여 이상반응을 증가시킬 수 있다. CYP3A 억제제와 병용을 피할 수 없는 경우에는 이 약의 용량을 줄이고(용법용량 참조), 환자 상태와 이상반응 발생 여부를 주의깊게 관찰한다.
  (1) 이트라코나졸: 강한 CYP3A 억제제(이트라코나졸 200 mg을 1일 1회 투여)와 이 약 20 mg을 병용 투여하였을 때, 이 약의 Cmax 및 AUC는 단독 투여시의 2.6배 및 3.8배로 증가되었다.
  2) 이 약의 혈중 농도를 감소시킬 수 있는 약물
  중등도 이상의 CYP3A 유도제와의 병용투여는 이 약의 노출을 낮추어 유효성을 감소시킬 수 있다. 강한 CYP3A 유도제 및 중등도 CYP3A 유도제와 이 약을 병용투여하는 것은 피한다. 중등도 CYP3A 유도제 투여가 불가피한 경우, 이 약의 용량을 최대 320mg 1일 2회 투여로 증량한다.
  (1) 리팜피신: 강한 CYP3A 유도제(리팜피신 600 mg을 1일 1회 투여)와 이 약 320 mg을 병용 투여하였을 때, 이 약의 Cmax 및 AUC는 단독 투여시의 약 92% 및 93% 감소되었다.
  (2) 리파부틴: 중등도 CYP3A 유도제(리파부틴 300mg을 1일 1회 투여)와 이 약 320mg을 병용투여하였을 때, 이 약의 Cmax 및 AUC는 단독 투여시의 약 48% 및 44% 감소되었다..
  3) 이 약으로 인하여 혈중 농도가 변화할 수 있는 약물
  (1) CYP3A 기질: 이 약과의 병용투여시 미다졸람의 Cmax 및 AUC가 각각 30% 및 47% 감소되었다.
  (2) CYP2C19 기질: 이 약과의 병용투여시 오메프라졸의 Cmax 및 AUC가 각각 20% 및 36% 감소되었다.
  (3) P-gp 기질: 이 약과의 반복 병용투여시 디곡신의 Cmax 및 AUC가 각각 34% 및 11% 증가되었다.
6. 임부, 가임여성 및 수유부에 대한 투여
  1) 임부 및 가임여성
  임부에게 이 약을 투여하는 것은 권장되지 않는다. 여성은 이 약을 투여하는 동안 임신은 피하도록 한다.
  가임여성은 이 약 복용 중 및 투여 종료 후 최소 1주일 동안은 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 이 약이 임신기간 동안 투여되었거나, 환자가 이 약을 복용하는 동안 임신한 경우에는 태아에 대한 위해성을 평가하여야 한다.
  가임여성이 성파트너로 있는 남성은 이 약으로 치료하는 동안 및 이 약 투여 종료 후 최소 1주일 동안은 임신을 하지 않거나 효과적인 피임방법을 사용하도록 권고한다.
  이 약을 임부에게 사용한 자료는 없다.
  동물 실험에서 이 약을 임신한 랫드의 기관형성기에 투여하였을 때 임상용량의 약 5배의 노출에서 치명적인 심장 기형이 관찰되었고, 임신한 토끼에게 투여하였을 때 임상 권장용량의 약 32배 노출에서 착상 후 태자소실이 관찰되었다. 가임여성에게는 이 약 투여 시작 이전에 임신 검사를 권장한다.
  2) 수유부
  이 약 또는 대사체가 사람에서 모유로 분비되거나, 모유 생성에 영향을 미치거나 또는 수유 중인 영아에게 영향을 미치는지 여부는 확인되지 않았다.
  영아에게 미칠 수 있는 이 약의 중대한 이상반응 가능성을 고려하여 이 약 투여 중 및 투여 후 2주 동안은 수유가 권장되지 않는다.
7. 소아에 대한 투여
  소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
8. 고령자에 대한 투여
  이 약으로 치료받은 1729명의 MCL, MZL, WM, CLL/SLL, FL 환자 중 65세 이상의 고령자는 59%였고, 75세 이상의 고령자는 21%였다. 3등급 이상의 이상반응 및 중대한 이상반응 발생률은 65세 이상 환자(각각 57% 및 38%)가 65세 미만 환자에 비해(각각 51% 및 29%) 수치적으로 더 높았다. 전반적으로 고령자와 비고령자에서 관찰된 효과차이는 없었다.
9. 간장애 환자에 대한 투여
  간장애 환자에 대한 약동학 평가 결과, 경증(Child-Pugh A), 중등증(Child-Pugh B) 및 중증(Child-Pugh C) 간장애 환자에서 이 약의 AUC는 건강인에 비하여 각각 11%, 21% 및 60% 증가하였고, 비결합 AUC는 각각 23%, 43% 및 194% 증가하였다.
10. 신장애 환자에 대한 투여
  신장애 환자를 대상으로 하는 약동학 평가는 수행되지 않았으나, 이 약의 신배설율은 낮다. 집단 약동학 분석에서 경증 또는 중등증 신장애는 이 약의 노출에 영향을 미치지 않았다. 중증 신장애(CrCl < 30 mL/min) 또는 투석이 필요한 환자에 대한 약동학 자료는 제한적이다.
11. 운전 및 기계 사용시 주의사항
  이 약 치료가 운전이나 기계 조작 능력에 미치는 영향을 평가한 연구는 수행되지 않았다.
  이 약을 복용한 일부 환자에서 피로, 어지러움, 및 무력증이 보고된 바 있으므로 환자의 운전이나 기계 사용 가능성을고려하여야 한다.
12. 과량 투여시의 처치
  이 약에 대한 해독제는 확인된 바 없다. 이 약을 과량 투여한 경우, 환자의 임상적 상태를 모니터링하면서 일반적인 지지요법을 실시한다.
13. 보관 및 취급상의 주의사항
  1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
  2) 유효기간이 지난 제품은 사용하지 않는다.
  3) 사용하지 않은 의약품이나 폐기물질은 규정에 따라 폐기해야 한다.
  4) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 원래의 용기에 넣어 보관해야 한다.

[의약품] 브루킨사캡슐80밀리그램(자누브루티닙)

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