식약처 품목기준코드 : 202107595
[의약품] 시빈코정100밀리그램(아브로시티닙)
품목구분
의약품
제품명
시빈코정100밀리그램(아브로시티닙)
업체명
한국화이자제약(주)
품목구분
의약품 및 의약외품 수입업
품목분류
[01420]자격요법제(비특이성면역억제제를 포함)
주성분
아브로시티닙
첨가제
총량 : 1정338.00밀리그램|성분명 : 아브로시티닙|분량 : 100.00|단위 : 밀리그램|규격 : 별규|성분정보 : |비고 :
효능효과
다음의 환자에서는 기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한하여 이 약을 사용하여야 한다.
- 다 음 -
가. 65세 이상 환자
나. 심혈관계 고위험군 환자
다. 악성 종양 위험이 있는 환자
전신요법 대상 성인 및 만 12세 이상 청소년의 중등증에서 중증 아토피피부염의 치료
- 다 음 -
가. 65세 이상 환자
나. 심혈관계 고위험군 환자
다. 악성 종양 위험이 있는 환자
전신요법 대상 성인 및 만 12세 이상 청소년의 중등증에서 중증 아토피피부염의 치료
용법용량
아토피피부염의 진단 및 치료에 경험이 있는 의료전문가에 의해 투여가 시작되고 감독되어야 한다.
1. 권장용량
이 약의 권장 시작용량은 개별 환자 특성에 따라 1일 1회 100 mg 또는 200 mg이다.
• 시작용량으로 1일 1회 100 mg은 정맥혈전색전증(VTE), 주요 심혈관계 이상반응(MACE), 악성종양의 위험이 높은 환자를 포함한 이 약의 이상반응 발생 위험인자가 있거나 내약성이 낮은 환자에게 권장된다('1. 경고', ‘3. 이상반응’, ‘4. 일반적 주의’ 항 참조). 환자가 1일 1회 100 mg에 적절히 반응하지 않는 경우, 용량을 1일 1회 200 mg으로 증량할 수 있다.
• 대부분의 환자에서 권장 시작용량은 1일 1회 200 mg이며 질환 조절이 되는 경우, 용량을 1일 1회 100 mg으로 줄여야 한다. 용량감소 후 질환 조절이 유지되지 않는 경우, 1일 1회 200 mg으로 재투여를 고려할 수 있다.
일부 환자는 용량감소 후 질환 악화(disease flare)를 경험할 수 있다. 감량 후 질환 악화가 발생할 위험도의 증가는 아토피피부염의 전신치료 병력 및 체표면적(BSA) 50% 초과의 광범위한 질환과 관련이 있다. 이 약의 지속 투여 용량은 가장 낮은 유효한 용량이 고려되어야 한다.
이 약은 국소 코르티코스테로이드와 관계없이 사용할 수 있다. 얼굴, 목, 간찰진(intertriginous) 부위 및 생식기 부위 등 민감한 부위에는 국소 칼시뉴린 억제제를 사용할 수 있다.
12주 후 효과가 없는 환자는 투여중단을 고려해야 한다. 초기에 부분적인 반응을 보인 일부 환자는 12주 이상의 지속적인 투여로 개선될 수 있다.
1) 투여의 시작
혈소판 수 150 × 103/mm3 미만, 절대림프구수(ALC) 0.5 × 103/mm3 미만 절대호중구수(ANC) 1 × 103/mm3 미만 또는 헤모글로빈 수치 8 g/dL미만인 환자는 이 약 투여를 시작해서는 안 된다.
2) 복용을 잊은 경우
투여를 잊은 경우, 다음 투여까지 남은 시간이 12시간 이상이면 가능한 빨리 복용하고, 12시간 미만이면 복용하지 않는다. 이후에는, 예정된 시간에 투여를 재개한다.
3) 투여의 중단
만약 환자에게 중대한감염, 패혈증 또는 기회감염이 발생하면, 감염이 통제될 때까지 이 약 투여중단을 고려해야 한다.
실험실검사 이상치 관리를 위해, 표 2에서와 같이 투여중단이 필요할 수 있다.
4) 약물상호작용
시토크롬 P450(CYP) 2C19의 강력한 억제제(예: 플루복사민, 플루코나졸, 플루옥세틴, 티클로피딘)를 투여중인 환자는, 이 약의 권장 시작용량을 절반인 1일 1회 100 mg 또는 50 mg으로 줄여야 한다.
중등증 또는 강력한 CYP2C19/CYP2C9효소 유도제(예: 리팜피신, 아팔루타마이드, 에파비렌즈, 엔잘루타마이드, 페니토인)와 이 약의 병용은 권장되지 않는다.
2. 투여방법
1) 이 약은 음식물 섭취와 상관없이 매일 거의 같은 시간에 1일 1회 경구투여 한다.
2) 구역을 경험하는 환자의 경우, 음식물과 함께 투여하면 구역이 개선될 수 있다.
3) 정제는 통째로 물과 함께 삼켜야 하며, 쪼개거나 으깨거나 씹지 않는다. 이러한 방법의 투여는 임상시험에서 연구되지 않았다.
3. 특수 모집단
1) 신장애
경증 신장애 환자에서 용량조절은 필요하지 않다(예: 추정 사구체여과율(eGFR) 60 mL/min 이상 90 mL/min 미만). 중등증(eGFR 30 mL/min 이상 60 mL/min 미만)신장애 환자의 경우, 이 약의 권장용량은 절반으로 줄여 1일 1회 100 mg 또는 50 mg이다.
중증(eGFR 30mL/min 미만) 신장애 환자의 경우, 이 약의 권장 시작용량은 1일 1회 50 mg이며, 일일 최대용량은 100 mg이다.
이 약은 신대체요법의 말기 신질환(ESRD) 환자에서 연구되지 않았다.
2) 간장애
경증(Child Pugh A) 또는 중등증(Child Pugh B) 간장애 환자에서 용량조절은 필요하지 않다. 이 약은 중증(Child Pugh C) 간장애 환자에 사용해서는 안된다.
1. 권장용량
이 약의 권장 시작용량은 개별 환자 특성에 따라 1일 1회 100 mg 또는 200 mg이다.
• 시작용량으로 1일 1회 100 mg은 정맥혈전색전증(VTE), 주요 심혈관계 이상반응(MACE), 악성종양의 위험이 높은 환자를 포함한 이 약의 이상반응 발생 위험인자가 있거나 내약성이 낮은 환자에게 권장된다('1. 경고', ‘3. 이상반응’, ‘4. 일반적 주의’ 항 참조). 환자가 1일 1회 100 mg에 적절히 반응하지 않는 경우, 용량을 1일 1회 200 mg으로 증량할 수 있다.
• 대부분의 환자에서 권장 시작용량은 1일 1회 200 mg이며 질환 조절이 되는 경우, 용량을 1일 1회 100 mg으로 줄여야 한다. 용량감소 후 질환 조절이 유지되지 않는 경우, 1일 1회 200 mg으로 재투여를 고려할 수 있다.
일부 환자는 용량감소 후 질환 악화(disease flare)를 경험할 수 있다. 감량 후 질환 악화가 발생할 위험도의 증가는 아토피피부염의 전신치료 병력 및 체표면적(BSA) 50% 초과의 광범위한 질환과 관련이 있다. 이 약의 지속 투여 용량은 가장 낮은 유효한 용량이 고려되어야 한다.
이 약은 국소 코르티코스테로이드와 관계없이 사용할 수 있다. 얼굴, 목, 간찰진(intertriginous) 부위 및 생식기 부위 등 민감한 부위에는 국소 칼시뉴린 억제제를 사용할 수 있다.
12주 후 효과가 없는 환자는 투여중단을 고려해야 한다. 초기에 부분적인 반응을 보인 일부 환자는 12주 이상의 지속적인 투여로 개선될 수 있다.
1) 투여의 시작
혈소판 수 150 × 103/mm3 미만, 절대림프구수(ALC) 0.5 × 103/mm3 미만 절대호중구수(ANC) 1 × 103/mm3 미만 또는 헤모글로빈 수치 8 g/dL미만인 환자는 이 약 투여를 시작해서는 안 된다.
2) 복용을 잊은 경우
투여를 잊은 경우, 다음 투여까지 남은 시간이 12시간 이상이면 가능한 빨리 복용하고, 12시간 미만이면 복용하지 않는다. 이후에는, 예정된 시간에 투여를 재개한다.
3) 투여의 중단
만약 환자에게 중대한감염, 패혈증 또는 기회감염이 발생하면, 감염이 통제될 때까지 이 약 투여중단을 고려해야 한다.
실험실검사 이상치 관리를 위해, 표 2에서와 같이 투여중단이 필요할 수 있다.
4) 약물상호작용
시토크롬 P450(CYP) 2C19의 강력한 억제제(예: 플루복사민, 플루코나졸, 플루옥세틴, 티클로피딘)를 투여중인 환자는, 이 약의 권장 시작용량을 절반인 1일 1회 100 mg 또는 50 mg으로 줄여야 한다.
중등증 또는 강력한 CYP2C19/CYP2C9효소 유도제(예: 리팜피신, 아팔루타마이드, 에파비렌즈, 엔잘루타마이드, 페니토인)와 이 약의 병용은 권장되지 않는다.
2. 투여방법
1) 이 약은 음식물 섭취와 상관없이 매일 거의 같은 시간에 1일 1회 경구투여 한다.
2) 구역을 경험하는 환자의 경우, 음식물과 함께 투여하면 구역이 개선될 수 있다.
3) 정제는 통째로 물과 함께 삼켜야 하며, 쪼개거나 으깨거나 씹지 않는다. 이러한 방법의 투여는 임상시험에서 연구되지 않았다.
3. 특수 모집단
1) 신장애
경증 신장애 환자에서 용량조절은 필요하지 않다(예: 추정 사구체여과율(eGFR) 60 mL/min 이상 90 mL/min 미만). 중등증(eGFR 30 mL/min 이상 60 mL/min 미만)신장애 환자의 경우, 이 약의 권장용량은 절반으로 줄여 1일 1회 100 mg 또는 50 mg이다.
중증(eGFR 30mL/min 미만) 신장애 환자의 경우, 이 약의 권장 시작용량은 1일 1회 50 mg이며, 일일 최대용량은 100 mg이다.
이 약은 신대체요법의 말기 신질환(ESRD) 환자에서 연구되지 않았다.
2) 간장애
경증(Child Pugh A) 또는 중등증(Child Pugh B) 간장애 환자에서 용량조절은 필요하지 않다. 이 약은 중증(Child Pugh C) 간장애 환자에 사용해서는 안된다.
사용상의주의사항
1. 경고
1) 감염/중대한 감염
이 약 투여 환자에서 중대한 감염이 보고되었다. 임상시험에서 가장 빈번한 중대한 감염은 단순포진, 대상포진 및 폐렴이었다. 활동성, 중대한 전신감염 환자의 경우 투여를 시작해서는 안된다. 다음의 환자에서, 이 약 투여를 시작하기 전에 치료의 위험성 및 유익성을 고려해야한다.
∙ 만성 또는 재발성 감염 환자
∙ 결핵(TB)에 노출된 환자
∙ 중대한 감염 또는 기회감염의 병력이 있는 환자
∙ 풍토병성 결핵(TB) 또는 풍토병성 진균증이 있는 지역에 거주하거나 여행한 적이 있는 환자
∙ 감염이 발생할 수 있는 기저질환이 있는 환자
이 약 투여 중 또는 투여 후에 환자들에게 감염의 징후와 증상을 면밀하게 모니터링해야 한다. 투여 중 새로운 감염이 발생한 환자는 즉시 진단검사를 완료하고 적절한 항균요법을 시작해야 한다. 환자를 면밀히 모니터링하며, 환자가 표준요법에 반응하지 않는 경우, 이 약 투여를 일시중단해야 한다.
65세 이상의 환자에서 기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한하여 이 약을 사용하여야 한다.
2) 사망률
최소 한가지 이상의 심혈관계 위험요인이 있는 만 50세 이상의 류마티스 관절염 환자 대상으로 다른 JAK 억제제(토파시티닙)를 대상으로 진행된 대규모 무작위 시판 후 안전성 연구에서, TNF 억제제 대비 다른 JAK 억제제(토파시티닙)로 치료 받은 환자에서 갑작스러운 심혈관계 사망 등 모든 원인으로 인한 사망률이 더 높게 관찰되었다.
3) 악성 종양(비흑색종피부암(NMSC) 제외)
이 약을 포함한 JAK억제제를 투여받은 환자에서 림프종 및 다른 악성종양이 보고되었다. 아브로시티닙 100mg 보다 200mg에서 악성종양(비흑색종 피부암 제외)이 더 높은 비율로 관찰되었다.
최소 한가지 이상의 심혈관계 위험요인이 있는 만 50세 이상의 류마티스 관절염 환자 대상으로 다른 JAK 억제제(토파시티닙)를 대상으로 진행된 대규모 무작위 시판 후 안전성 연구에서, TNF 억제제 대비 다른 JAK 억제제(토파시티닙)로 치료받은 환자에서 악성종양(비흑색종 피부암 제외)의 발생률이 높았다.
류마티스 관절염 환자에서 림프종 및 폐암의 발생률이 TNF 억제제에 비해 다른 JAK 억제제(토파시티닙) 투여 환자에서 높았다. 현재 또는 과거 흡연자의 경우 추가적인 위험성이 증가한다.
65세 이상 환자, 현재 또는 과거 흡연자, 다른 악성종양 위험요인(예: 성공적으로 치료된 비흑색종 피부암을 제외하고 악성종양이 현재 있거나 병력이 있는 경우)이 있는 환자들의 경우 기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한하여 이 약을 사용하여야 한다.
4) 비흑색종피부암
이 약을 투여 받은 환자에서 비흑색종피부암이 보고되었다. 모든 환자, 특히 피부암 위험이 높은 환자에게는 주기적인 피부검사가 권장된다.
5) 주요 심혈관계 이상반응(MACE)
이 약을 투여받은 환자에서 주요 심혈관계 이상반응 사례가 관찰되었다.
최소 한가지 이상의 심혈관계 위험요인이 있는 만 50세 이상의 류마티스 관절염 환자 대상으로 다른 JAK 억제제(토파시티닙)를 대상으로 진행된 대규모 무작위 시판 후 안전성 연구에서, TNF 억제제 대비 다른 JAK 억제제(토파시티닙)로 치료받은 환자에서 주요 심혈관계 이상반응(심혈관계 사망, 심근경색 및 뇌졸중으로 정의됨)의 발생률이 높았다.
65세 이상의 환자, 현재 또는 과거 흡연자, 다른 심혈관 위험 요인이 있는 환자는 기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한하여 이 약을 사용하여야 한다.
6) 폐 색전증을 포함한 혈전증
이 약을 포함하여 JAK억제제를 투여받은 환자에서 심부정맥혈전증(DVT) 및 폐색전증(PE)이 보고되었다. 아브로시티닙 100mg보다 200mg에서 정맥혈전색전증이 더 높은 비율로 관찰되었다.
이 약은 DVT/PE 위험이 있는 환자에게 주의해서 사용해야한다. 환자에서 DVT/PE 위험성을 결정하는데 고려해야 할 위험요소는 만 65세 이상, DVT/PE 병력, 혈전성 장애, 복합호르몬피임제 또는 호르몬대체요법 사용, 주요수술을 받거나 장기간의 거동제한 등이 있다.
정맥혈전색전증 위험의 변화를 평가하기 위해 이 약 투여 중 환자를 주기적으로 재평가해야 한다. 정맥혈전색전증의 징후 및 증상이 있는 환자를 즉시 평가하고, 용량에 관계없이 정맥혈전색전증이 의심되는 환자의 경우 이 약을 중단해야 한다.
최소 한가지 이상의 심혈관계 위험요인이 있는 만 50세 이상의 류마티스 관절염 환자 대상으로 다른 JAK 억제제(토파시티닙)를 대상으로 진행된 대규모 무작위 시판 후 안전성 연구에서, TNF 억제제 대비 다른 JAK 억제제(토파시티닙)로 치료받은 환자에서 폐색전증, 심부정맥 혈전증, 동맥 혈전증 등 발생률이 높았다.
이러한 위험이 있는 환자에서 이 약의 사용을 피해야 한다. 환자가 혈전증 증상이 있는 경우 이 약의 사용을 중단하고 신속하게 환자의 상태를 평가해야 한다.
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약의 주성분이나 구성성분에 과민증이 있는 환자
2) 결핵(TB)을 포함한 활동성의 중대한 전신감염 환자
3) 중증 간장애 환자
4) 임부 및 수유부
5) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
3. 이상반응
1) 안전성 프로파일
위약대조 시험에서 이 약 200 mg 투여환자의 2% 이상에서 발생한 가장 흔한 이상반응은 구역(15.1%), 두통(7.9%), 여드름(4.8%), 단순포진(4.2%), 구토(3.5%), 어지러움(3.4%), 혈액 크레아틴인산활성효소 증가(3.1%) 및 상복부 통증(2.2%)이다. 가장 빈번한 중대한 이상반응은 감염(0.3%)이다.
2) 이상반응 표
아토피피부염 임상시험에서 총 3,802명의 환자가 이 약을 투여 받았다. 이 중 3,004명의 환자(3,680명의 환자-년 노출)에 대한 통합 안전성 분석을 실시하였으며, 최소 48주 동안 노출된 환자는 1,549명이었다. 통합 안전성 분석에는 이 약 200 mg을 지속적으로 투여 받은 환자 1,981명과 이 약 100 mg을 지속적으로 투여 받은 환자 1,023명이 포함되었다. 이 약의 안전성 평가를 위해 위약과 최대 16주간 비교한 5개의 위약대조 임상시험을 통합하였다 (1일1회 100 mg 투여 703명, 1일1회200 mg 투여 684명, 위약투여 438명).
표1은 아토피피부염 임상시험에서 관찰된 이상반응을 기관계 및 빈도에 따라 기재하였다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100-<1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000- <1/100), 드물게(≥1/10,000-<1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000). 각 빈도내에서 이상반응은 중증도가 감소하는 순서로 나열하였다.
a. 단순포진은 구강 헤르페스, 눈 단순포진, 생식기 헤르페스 및 헤르페스 피부염을 포함한다.
b. 대상포진은 눈 대상포진을 포함한다.
c. 고지질혈증은 이상지질혈증 및 고콜레스테롤혈증을 포함한다.
d. 정맥혈전색전증은 폐색전증과 심부정맥혈전증을 포함한다.
e. 실험실 모니터링 중 검출된 변경사항을 포함한다.
3) 특정 이상반응에 대한 설명
(1) 감염
최대 16주간의 위약대조 시험에서 위약투여군의 27.4%와 이 약 100 mg 및 200 mg투여군의 34.9% 및 34.8%에서 감염이 보고되었다. 대부분의 감염은 경증 또는 중등증이었다.
위약군 대비 200 mg 및 100 mg 투여군에서 감염관련 이상반응을 보고한 환자의 비율은 단순포진(4.2% 및 2.8% vs 1.4%), 대상포진(1.2% 및 0.6% vs 0%), 폐렴(0.1% 및 0.1% vs 0%)이었다. 단순포진은 단순포진 또는 헤르페스 습진의 기왕력이 있는 환자에서 더 빈도가 높았다. 대부분의 대상포진 사례는 단일피부절(single dermatome)에 나타났으며 중대하지 않았다.
장기 연장 시험을 포함한 임상시험에서 이 약 100 mg 또는 200 mg을 일관되게 투여한 모든 환자 중, 대상포진 발생률은 이 약 200 mg투여군(100환자-년 당 4.70)에서 이 약100 mg투여군(100환자-년 당 2.11)보다 더 높았다. 또한 대상포진 발생률은 만 65세 이상 환자(위험비(HR) 3.83), 대상포진 병력이 있는 환자(위험비 3.53), 베이스라인에서 중증 아토피피부염 환자(위험비 1.16) 및 대상포진 발생 전 확인된 ALC 가 1.0 × 103/mm3 미만인 환자(위험비 2.04)에서 더 높았다(‘4. 일반적 주의’ 항 참조).
최대 16주간의 위약대조 시험에서 중대한 감염 발생률은 위약군에서 100환자-년 당 1.81, 100 mg투여군에서 100환자-년 당 3.32, 200 mg 투여군에서 100환자년당 1.12였다. 장기 연장 시험을 포함한 임상시험에서 이 약 100 mg 또는 200 mg을 일관되게 투여한 모든 환자 중, 중대한 감염 발생률은 100 mg투여 시 100환자-년 당 2.20이었고 200 mg투여 시에는 100환자-년 당 2.69이었다. 가장 흔하게 보고된 중대한 감염은 단순포진, 대상포진 및 폐렴이었다.
(2) 기회감염
대부분의 기회감염은 중대하지 않은 다중피부절(multidermatomal) 피부대상포진 사례였다. 장기 연장 시험을 포함한 임상시험에서 이 약 100 mg 또는 200 mg을 일관되게 투여 받은 모든 환자 중, 기회감염 발생률은 이 약 100 mg 투여군에서 100환자-년당 0.58명, 200 mg 투여군에서 100환자-년당 1.17명이었다. 기회감염 대상포진의 대부분은 경증 또는 중등증이었다.
(3) 정맥혈전색전증
장기 연장시험을 포함한 임상시험에서 이 약 100 mg 또는 200 mg을 일관되게 투여한 모든 환자에서 폐색전증 발생률은 이 약 100 mg 투여군에서 100환자-년 당 0.06, 이 약 200 mg투여군에서 100환자-년 당 0.13이었다. 심부정맥혈전증(DVT) 발생률은 이 약 100 mg 투여군에서 100환자-년 당 0.13, 이 약 200 mg 투여군에서 100환자-년 당 0.09이었다.
(4) 혈소판감소증
최대 16주간의 위약대조 시험에서, 이 약의 투여는 용량-관련 혈소판 수 감소와 관련이 있었다. 혈소판에 대한 최대 영향은 4주 이내에 관찰되었으며, 이 후 지속적인 투여에도 불구하고 혈소판수치는 베이스라인으로 회복되었다. 이 약 200 mg에 노출된 환자의 0.1%에서 혈소판 수 50 × 103/mm3미만이 보고되었으며, 100 mg 또는 위약투여 환자에서는 보고되지 않았다. 장기연장 시험을 포함한 임상시험에서 이 약 100 mg 또는 200 mg을 일관되게 투여한 모든 환자들 중, 혈소판 수 50 × 103/mm3 미만의 발생률은 200 mg투여군에서100 환자-년 당 0.22, 100 mg 투여군에서 100환자-년 당 0이었으며, 대부분 4주차에 발생하였다. 혈소판 수 75 × 103/mm3 미만은 만 65세 이상의 환자에서 더 많이 나타났다. 혈소판 수 75 × 103/mm3 미만인 청소년은 없었다.
(5) 림프구감소증
최대 16주간의 위약대조 시험에서, 이 약 200 mg투여 환자 중 2명 (0.3%)에서 ALC 0.5 × 103/mm3미만이 발생했으며, 100 mg 또는 위약투여군에서는 발생하지 않았다. 두 사례 모두 노출 후 처음 4주 동안 발생했다. 장기연장시험을 포함한 임상시험에서 이 약 100 mg 또는 200 mg을 일관되게 투여한 모든 환자들 중, ALC 0.5 × 103/mm3미만의 발생률은 200 mg 투여군에서 100 환자-년 당 0.40, 100 mg 투여군에서 100 환자-년 당 0이었고, 만 65세 이상의 환자에서 가장 높은 발생률이 관찰되었다. ALC 0.5 × 103/mm3미만인 청소년은 없었다.
(6) 지질 상승
최대 16주간의 위약대조 시험에서 제4주차에 위약 대비 저밀도지질단백 콜레스테롤(LDL-C), 총콜레스테롤 및 고밀도지질단백콜레스테롤(HDL-C)의 용량관련 증가가 있었다. 이러한 증가는 투여기간의 최종방문시점까지 유지되었다. 제4주차에 LDL-C의 중앙값(%) 변화는 200 mg, 100 mg 및 위약 노출군에서 각각 9.1%, 4.9% 및 -2.8%였다. 12개월째에 중앙값(%) 변화는 200 mg 및 100 mg 군에서 각각 22.8% 및 13.7%였다. 제4주차에 HDL-C의 중앙값(%) 변화는 200 mg, 100 mg 및 위약 노출군에서 각각 20.0%, 12.1% 및 0%였다. 200 mg 및 100 mg 군에서 12개월째에 중앙값(%) 변화는 각각 17.1% 및 8.9%였다. 고지혈증 관련사례는 이 약 100 mg노출군의 0.4%, 200 mg 노출군의 0.6%, 위약 노출군의 0%에서 발생했다.
(7) 크레아틴인산활성효소 상승(CPK)
최대 16주간의 위약대조 시험에서는 위약투여군의 1.8%, 이 약100 mg 투여군의 1.8%, 200 mg 투여군의 3.8%에서 유의한 CPK 치(5 × ULN 초과) 증가가 보고되었다. 대부분의 상승은 일시적이었으며 모든 사례가 약물 투여중단으로 이어지지 않았다.
(8) 구역
최대 16주간의 위약대조 시험에서 구역은 위약투여군의 1.8%와 이 약 100 mg 및 200 mg 투여군의 6.3% 및 15.1%에서 각각 보고되었다. 구역으로 인한 투여중단은 이 약을 투여한 환자의 0.4%에서 발생했다. 구역 환자 중 63.5%에서 치료 첫 주에 구역이 시작되었다. 구역 지속기간의 중앙값은 15일이었다. 대부분의 사례는 경증에서 중등증이었다.
(9) 여드름
최대 16주간의 위약대조 시험에서 위약 투여군의 0.2%, 이 약100 mg 및 200 mg 투여군의 1.8% 및 4.8%에서 여드름이 보고되었다. 여드름으로 인해 투여를 중단한 피험자는 없었다. 모든 사례의 중증도는 경증에서 중등증이었다.
4) 소아 모집단
아토피피부염 환자를 대상으로 한 임상시험에서 총 635명의 청소년(만 12세-만 18세 미만)이 이 약을 투여 받았으며, 이는 851.5환자-년 노출을 나타낸다. 아토피피부염 임상시험에서 관찰된 소아의 안전성 프로파일은 성인 모집단과 유사했다.
4. 일반적 주의
1) 결핵
이 약을 투여한 임상시험에서 결핵이 관찰되었다. 환자는 이 약 투여를 시작하기 전에 결핵(TB) 선별검사를 받아야 하며, 결핵 발병률이 높은 지역의 환자에서는 연간 선별검사를 고려해야한다. 이 약은 활동성결핵 환자에 투여하면 안된다. 새로 잠복성 결핵을 진단받았거나 치료되지 않은 이전 잠복성 결핵환자의 경우, 이 약 투여를 시작하기 전에 잠복성 결핵에 대한 예방요법을 시작해야한다.
2) 바이러스 재활성화
헤르페스 바이러스 재활성(예: 대상포진, 단순포진)을 포함한 바이러스 재활성이 임상시험에서 보고되었다. 대상포진 감염률은 이 약 200 mg을 투여받은 환자, 만 65세 이상의 환자, 대상포진 병력이 있는 환자, 이전에 확인된 ALC가 1 × 103/mm3 미만인 환자 및 베이스라인에서 중증 아토피피부염이었던 환자에서 더 높았다. 만약 환자에게 대상포진이 발생하면, 에피소드가 해소될 때까지 일시적으로 투여 중단을 고려해야한다.
이 약의 임상시험에서 헤르페스 습진(대부분 단순포진 바이러스로 인한 전파성 바이러스 감염)이 보고되었다. 이는 아토피피부염 환자에서 수포성 및 미란성 병변의 급속한 확산, 발열 및 권태감이 특징이며 항바이러스제를 이용한 즉각적인 치료가 필요하다. 헤르페스 습진 감염이 해소될 때까지 사례의 중증도에 따라 이 약의 투여중단 또는 일시중단을 고려해야 한다.
이 약 투여를 시작하기 전 및 투여 중에는 임상지침에 따라 바이러스성 간염 선별검사를 수행해야 한다. 활동성 B형간염 또는 C형간염(C형간염 PCR양성) 감염의 증거가 있는 환자는 임상시험에서 제외되었다. B형간염 표면항원 음성, B형간염 핵심항체 양성, B형간염 표면항체 양성 환자는 B형간염 바이러스(HBV) DNA검사를 받았다. HBV DNA가 정량하한(LLQ) 이상인 환자는 제외되었다. HBV DNA가 음성이거나 LLQ 미만인 환자에게 이 약 투여를 시작할 수 있었으며, 이런 환자에서는 HBV DNA 모니터링이 진행되었다. HBV DNA가 검출되면 간 전문의와 상담해야 한다.
3) 예방접종
이 약 투여환자 중 백신접종 반응에 대해 사용가능한 자료는 없다. 이 약 투여 중 또는 투여직전에는 약독화 생백신 사용을 피해야 한다. 이 약 투여를 시작하기 전에 최신 예방접종지침에 따라 환자에게 대상포진 예방접종을 포함한 모든 예방접종을 제공하는 것이 권장된다.
4) 혈액학적 이상
임상시험의 0.5% 미만의 환자에서 ALC 0.5 × 103/mm3 미만 및 혈소판수 50 × 103/mm3미만이 관찰되었다. 혈소판수 150 × 103/mm3 미만, ALC 0.5 × 103/mm3 미만, ANC 1 × 103/mm3 미만 또는 헤모글로빈수치가 8 g/dL미만인 환자에게 이 약 투여를 시작해서는 안 된다(용법·용량 참조). 이 약 투여시작의 4주 후에는 전체 혈구수를 모니터링해야 하며, 이후에는 일상적인 환자관리에 따른다(표2 참조).
5) 지질
혈액 지질 지표의 용량-의존적 증가가 위약 대비 이 약을 투여받은 환자에서 보고되었다. 이 약 투여시작의 약 4주 후에 지질 지표를 평가해야 하며 이후 심혈관계질환 위험성에 따라 평가되어야 한다. 이러한 지질 지표의 상승이 심혈관 이환율 및 사망률에 미치는 영향은 확인되지 않았다. 지질 지표가 비정상적인 환자는, 고지혈증과 관련 알려진 심혈관위험으로 인해 임상지침에 따라 추가로 모니터링되고 관리되어야 한다. 이 약을 선택한 경우, 임상지침에 따라 지질농도 관리를 수행해야 한다.
6) 실험실검사 모니터링
7) 운전 및 기계사용능력에 미치는 영향
이 약은 진정효과가 없거나 무시할 만하다. 다만, 이 약 복용 후 어지러움을 경험한 환자는 어지러움이 사라질 때까지 운전이나 기계사용을 삼가야 한다.
5. 상호작용
1) 다른 약물이 이 약의 약동학에 미치는 영향
이 약은 주로 CYP2C19 및 CYP2C9 효소로 대사되고 CYP3A4 및 CYP2B6 효소로는 덜 대사되며, 활성 대사체는 유기음이온수송체3(OAT3)의 기질로 신장으로 배설된다. 따라서, 이 약 및/또는 활성 대사체의 노출은 CYP2C19 또는 CYP2C9을 강력하게 억제 또는 유도하거나 OAT3 수송체를 억제하는 약물에 의해 영향을 받을 수 있다. 이러한 결과에 따른 적절한 용량조절은 ‘용법·용량’에 요약되어있다.
2) CYP2C19/CYP2C9 억제제와 병용투여
이 약100 mg을 플루복사민(강력한 CYP2C19 및 중등증의 CYP3A억제제) 또는 플루코나졸(강력한 CYP2C19, 중등증의 CYP2C9 및 CYP3A억제제)과 병용 투여시, 이 약 활성성분의 노출정도는 단독투여에 비해 각각 91% 및 155% 증가했다.
3) CYP2C19/CYP2C9 유도제와 병용투여
CYP효소의 강력한 유도제인 리팜피신을 다회투여한 후 이 약 200 mg을 투여했을 때, 이 약 활성성분 노출이 약 56%감소했다. 생리학기반 약동학 모델 분석결과에 따르면, CYP 효소의 중등도 유도시에는 이 약 활성성분 노출이 약 44% 감소한다.
4) OAT3 억제제와 병용투여
이 약 200 mg을 OAT3 억제제인 프로베네시드와 병용투여 시, 이 약 활성성분 노출이 약 66%증가했다. 이는 임상적으로 유의하지 않으며, 용량조절이 필요하지 않다.
5) MAO 억제제와 병용투여
시험관 내(In-vitro)에서, 이 약은 MAO-A를 가역적으로 억제하는 것으로 나타났다. 사람을 대상으로 이 약과 셀레길린 또는 이소카복사지드와 같은 MAO 억제제의 병용투여는 연구되지 않았다. 이 약과 MAO 억제제를 병용투여 할 경우 주의해야한다.
6) 위 pH를 증가시키는 약물과의 병용투여
이 약 활성성분 노출에 대한 위 pH 상승효과는 임상적으로 유의미하지 않으며 용량조절이 필요치 않다.
H2-수용체 길항제인 파모티딘 40 mg과 이 약 200 mg을 병용투여 시, 이 약 활성성분의 Cmax 및 AUCinf는 각각 약 82% 및 20% 감소했다. 제산제 또는 프로톤펌프 억제제(오메프라졸)에 의한 위 pH 증가가 이 약의 약동학에 미치는 영향은 연구되지 않았고, 파모티딘에서 관찰된 것과 유사하게 이 약의 흡수를 감소시킬 수 있다.
7) 이 약이 다른 약물의 약동학에 미치는 영향
경구 피임약(예: 에티닐 에스트라디올/레보노르게스트렐) 또는 BCRP 및 OAT3 (예: 로수바스타틴), MATE1/2K (예: 메트포르민), CYP3A4 (예: 미다졸람), CYP1A2(예: 카페인) 및 CYP2B6(예: 에파비렌즈)의 기질과의 약물-상호작용 시험에서 임상적으로 유의한 이 약의 영향은 관찰되지 않았다.
시험관 내에서 이 약은 P-gp의 억제제이다. 다비가트란에텍실레이트(P-gp 기질)와 이 약 200 mg 단회 병용투여 시, 다비가트란의 AUCinf 및 Cmax가 단독투여에 비해 각각 약 53% 및 40% 증가했다. 이 약과 다비가트란을 병용투여하는 경우 주의가 필요하다. 다른 P-gp기질의 약동학에 대한 이 약의 영향은 평가되지 않았다. 디곡신, 시클로스포린과 같이 치료역이 좁은 P-gp 기질의 농도가 증가할 수 있으므로 주의해야 한다.
시험관 내에서, 이 약은 CYP2C19 효소의 억제제이다. 오메프라졸 10 mg 단회용량과 이 약 200 mg 1일 1회를 병용투여시, 오메프라졸의 AUCinf 및 Cmax가 각각 약 189% 및 134% 증가했고, 이는 이 약이 CYP2C19 효소의 중등도 억제제임을 나타낸다. 주로 CYP2C19 효소에 의해 대사되는 좁은 치료역의 약물(예: S-메페니토인, 클로피도그렐)과 이 약을 병용투여 시 주의해야 한다.
6. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
임신 중 이 약의 사용은 금기이다. 임부에 대한 이 약의 자료는 없거나 제한적이다. 동물시험에서 생식독성이 나타났다. 이 약은 임신한 랫드와 토끼의 태자에서 골격변형을 일으키고, 랫드의 분만 및 출생 전/후 발달에 영향을 미치는 것으로 나타났다.
2) 수유부
신생아/영아에 대한 위험성을 배제할 수 없으며, 모유수유 중 이 약의 사용은 금기이다. 모유내 이 약의 존재, 모유수유한 영아에 미치는 영향 또는 모유생성에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 이 약은 수유 중인 랫드의 모유로 분비되었다.
3) 가임여성 및 수태능
가임여성은 이 약 투여 중 그리고 최종투여 후 1개월간 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 가임여성에서 임신 계획 및 예방을 권장한다.
랫드 연구결과에 따르면, 이 약의 경구투여는 암컷의 수태능을 일시적으로 감소시킬 수 있다. 암컷 랫드 수태능에 대한 이러한 영향은 이 약의 경구투여 중단 1개월 후 가역적이었다.
7. 소아에 대한 투여
청소년(만 12 - 17세)의 권장 시작용량은 1일 1회 100 mg이다. 만 12세 미만 소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
8. 고령자에 대한 투여
만 65세 이상 환자의 권장 시작용량은 1일 1회 100mg이다.
만 65세 이상 총 176명의 환자가 이 약의 임상시험에 등록되었다. 고령자에서 관찰된 안전성프로파일은 다음을 제외하고 성인 모집단과 유사했다: 젊은 환자 대비 만 65세이상의 환자에서 임상시험중단 비율이 더 높았고, 중대한 이상반응이 더 있었다. 만 65세이상 환자에서 낮은 혈소판 및 ALC 값이 발생할 가능성이 더 높았고, 젊은 환자보다 대상포진 발생률이 더 높았다. 만 75세이상 환자에 대한 자료는 제한적이다.
<만 65세 이상 환자에서의 사용>
토파시티닙(다른 JAK 억제제)의 대규모 무작위 연구에서 관찰된 바와 같이, 만 65세 이상 환자에서 주요 심혈관계 이상반응, 악성종양, 중대한 감염 및 모든 원인으로 인한 사망의 위험증가를 고려하여, 기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한하여 주의해서 사용하여야 한다.
9. 과량투여 시의 처치
이 약은 단회경구투여로 800 mg까지 및 28일 동안 매일 400 mg까지 임상시험에서 투여되었다. 이상반응은 저용량에서 나타난 것과 유사했으며 특정 독성은 확인되지 않았다. 이 약 과량투여시 별도의 해독제는 없다. 과량 투여한 경우, 환자에서 이상반응의 징후와 증상에 대해 모니터링하는 것이 권장된다. 치료는 대증적이고 보조적이어야 한다.
건강한 성인 자원자에서 800 mg까지 단회-경구투여한 약동학자료에 따르면 투여량의 90%이상이 48시간내에 소실될 것으로 예상된다.
10. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관한다.
3) 모든 미사용 약물 또는 폐기물은 국내규정에 따라 폐기한다.
1) 감염/중대한 감염
이 약 투여 환자에서 중대한 감염이 보고되었다. 임상시험에서 가장 빈번한 중대한 감염은 단순포진, 대상포진 및 폐렴이었다. 활동성, 중대한 전신감염 환자의 경우 투여를 시작해서는 안된다. 다음의 환자에서, 이 약 투여를 시작하기 전에 치료의 위험성 및 유익성을 고려해야한다.
∙ 만성 또는 재발성 감염 환자
∙ 결핵(TB)에 노출된 환자
∙ 중대한 감염 또는 기회감염의 병력이 있는 환자
∙ 풍토병성 결핵(TB) 또는 풍토병성 진균증이 있는 지역에 거주하거나 여행한 적이 있는 환자
∙ 감염이 발생할 수 있는 기저질환이 있는 환자
이 약 투여 중 또는 투여 후에 환자들에게 감염의 징후와 증상을 면밀하게 모니터링해야 한다. 투여 중 새로운 감염이 발생한 환자는 즉시 진단검사를 완료하고 적절한 항균요법을 시작해야 한다. 환자를 면밀히 모니터링하며, 환자가 표준요법에 반응하지 않는 경우, 이 약 투여를 일시중단해야 한다.
65세 이상의 환자에서 기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한하여 이 약을 사용하여야 한다.
2) 사망률
최소 한가지 이상의 심혈관계 위험요인이 있는 만 50세 이상의 류마티스 관절염 환자 대상으로 다른 JAK 억제제(토파시티닙)를 대상으로 진행된 대규모 무작위 시판 후 안전성 연구에서, TNF 억제제 대비 다른 JAK 억제제(토파시티닙)로 치료 받은 환자에서 갑작스러운 심혈관계 사망 등 모든 원인으로 인한 사망률이 더 높게 관찰되었다.
3) 악성 종양(비흑색종피부암(NMSC) 제외)
이 약을 포함한 JAK억제제를 투여받은 환자에서 림프종 및 다른 악성종양이 보고되었다. 아브로시티닙 100mg 보다 200mg에서 악성종양(비흑색종 피부암 제외)이 더 높은 비율로 관찰되었다.
최소 한가지 이상의 심혈관계 위험요인이 있는 만 50세 이상의 류마티스 관절염 환자 대상으로 다른 JAK 억제제(토파시티닙)를 대상으로 진행된 대규모 무작위 시판 후 안전성 연구에서, TNF 억제제 대비 다른 JAK 억제제(토파시티닙)로 치료받은 환자에서 악성종양(비흑색종 피부암 제외)의 발생률이 높았다.
류마티스 관절염 환자에서 림프종 및 폐암의 발생률이 TNF 억제제에 비해 다른 JAK 억제제(토파시티닙) 투여 환자에서 높았다. 현재 또는 과거 흡연자의 경우 추가적인 위험성이 증가한다.
65세 이상 환자, 현재 또는 과거 흡연자, 다른 악성종양 위험요인(예: 성공적으로 치료된 비흑색종 피부암을 제외하고 악성종양이 현재 있거나 병력이 있는 경우)이 있는 환자들의 경우 기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한하여 이 약을 사용하여야 한다.
4) 비흑색종피부암
이 약을 투여 받은 환자에서 비흑색종피부암이 보고되었다. 모든 환자, 특히 피부암 위험이 높은 환자에게는 주기적인 피부검사가 권장된다.
5) 주요 심혈관계 이상반응(MACE)
이 약을 투여받은 환자에서 주요 심혈관계 이상반응 사례가 관찰되었다.
최소 한가지 이상의 심혈관계 위험요인이 있는 만 50세 이상의 류마티스 관절염 환자 대상으로 다른 JAK 억제제(토파시티닙)를 대상으로 진행된 대규모 무작위 시판 후 안전성 연구에서, TNF 억제제 대비 다른 JAK 억제제(토파시티닙)로 치료받은 환자에서 주요 심혈관계 이상반응(심혈관계 사망, 심근경색 및 뇌졸중으로 정의됨)의 발생률이 높았다.
65세 이상의 환자, 현재 또는 과거 흡연자, 다른 심혈관 위험 요인이 있는 환자는 기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한하여 이 약을 사용하여야 한다.
6) 폐 색전증을 포함한 혈전증
이 약을 포함하여 JAK억제제를 투여받은 환자에서 심부정맥혈전증(DVT) 및 폐색전증(PE)이 보고되었다. 아브로시티닙 100mg보다 200mg에서 정맥혈전색전증이 더 높은 비율로 관찰되었다.
이 약은 DVT/PE 위험이 있는 환자에게 주의해서 사용해야한다. 환자에서 DVT/PE 위험성을 결정하는데 고려해야 할 위험요소는 만 65세 이상, DVT/PE 병력, 혈전성 장애, 복합호르몬피임제 또는 호르몬대체요법 사용, 주요수술을 받거나 장기간의 거동제한 등이 있다.
정맥혈전색전증 위험의 변화를 평가하기 위해 이 약 투여 중 환자를 주기적으로 재평가해야 한다. 정맥혈전색전증의 징후 및 증상이 있는 환자를 즉시 평가하고, 용량에 관계없이 정맥혈전색전증이 의심되는 환자의 경우 이 약을 중단해야 한다.
최소 한가지 이상의 심혈관계 위험요인이 있는 만 50세 이상의 류마티스 관절염 환자 대상으로 다른 JAK 억제제(토파시티닙)를 대상으로 진행된 대규모 무작위 시판 후 안전성 연구에서, TNF 억제제 대비 다른 JAK 억제제(토파시티닙)로 치료받은 환자에서 폐색전증, 심부정맥 혈전증, 동맥 혈전증 등 발생률이 높았다.
이러한 위험이 있는 환자에서 이 약의 사용을 피해야 한다. 환자가 혈전증 증상이 있는 경우 이 약의 사용을 중단하고 신속하게 환자의 상태를 평가해야 한다.
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약의 주성분이나 구성성분에 과민증이 있는 환자
2) 결핵(TB)을 포함한 활동성의 중대한 전신감염 환자
3) 중증 간장애 환자
4) 임부 및 수유부
5) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
3. 이상반응
1) 안전성 프로파일
위약대조 시험에서 이 약 200 mg 투여환자의 2% 이상에서 발생한 가장 흔한 이상반응은 구역(15.1%), 두통(7.9%), 여드름(4.8%), 단순포진(4.2%), 구토(3.5%), 어지러움(3.4%), 혈액 크레아틴인산활성효소 증가(3.1%) 및 상복부 통증(2.2%)이다. 가장 빈번한 중대한 이상반응은 감염(0.3%)이다.
2) 이상반응 표
아토피피부염 임상시험에서 총 3,802명의 환자가 이 약을 투여 받았다. 이 중 3,004명의 환자(3,680명의 환자-년 노출)에 대한 통합 안전성 분석을 실시하였으며, 최소 48주 동안 노출된 환자는 1,549명이었다. 통합 안전성 분석에는 이 약 200 mg을 지속적으로 투여 받은 환자 1,981명과 이 약 100 mg을 지속적으로 투여 받은 환자 1,023명이 포함되었다. 이 약의 안전성 평가를 위해 위약과 최대 16주간 비교한 5개의 위약대조 임상시험을 통합하였다 (1일1회 100 mg 투여 703명, 1일1회200 mg 투여 684명, 위약투여 438명).
표1은 아토피피부염 임상시험에서 관찰된 이상반응을 기관계 및 빈도에 따라 기재하였다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100-<1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000- <1/100), 드물게(≥1/10,000-<1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000). 각 빈도내에서 이상반응은 중증도가 감소하는 순서로 나열하였다.
| 표 1. 이상반응 |
|||
| 기관계 |
매우 흔하게 (≥1/10) |
흔하게 (≥1/100-<1/10) |
흔하지 않게 (≥1/1,000- <1/100) |
| 감염 |
|
단순포진a, 대상포진b |
폐렴 |
| 혈액 및 림프계 |
|
혈소판감소증
|
림프구감소증 |
| 대사 및 영양 |
|
|
고지혈증c |
| 신경계 |
|
두통, 어지러움 |
|
| 혈관 |
|
|
정맥혈전색전증d |
| 위장관 |
구역 |
구토, 상복부 통증 |
|
| 피부 및 피하조직 |
|
여드름 |
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| 검사 |
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크레아틴인산활성효소증가 ˃ 5 × ULNe |
|
a. 단순포진은 구강 헤르페스, 눈 단순포진, 생식기 헤르페스 및 헤르페스 피부염을 포함한다.
b. 대상포진은 눈 대상포진을 포함한다.
c. 고지질혈증은 이상지질혈증 및 고콜레스테롤혈증을 포함한다.
d. 정맥혈전색전증은 폐색전증과 심부정맥혈전증을 포함한다.
e. 실험실 모니터링 중 검출된 변경사항을 포함한다.
3) 특정 이상반응에 대한 설명
(1) 감염
최대 16주간의 위약대조 시험에서 위약투여군의 27.4%와 이 약 100 mg 및 200 mg투여군의 34.9% 및 34.8%에서 감염이 보고되었다. 대부분의 감염은 경증 또는 중등증이었다.
위약군 대비 200 mg 및 100 mg 투여군에서 감염관련 이상반응을 보고한 환자의 비율은 단순포진(4.2% 및 2.8% vs 1.4%), 대상포진(1.2% 및 0.6% vs 0%), 폐렴(0.1% 및 0.1% vs 0%)이었다. 단순포진은 단순포진 또는 헤르페스 습진의 기왕력이 있는 환자에서 더 빈도가 높았다. 대부분의 대상포진 사례는 단일피부절(single dermatome)에 나타났으며 중대하지 않았다.
장기 연장 시험을 포함한 임상시험에서 이 약 100 mg 또는 200 mg을 일관되게 투여한 모든 환자 중, 대상포진 발생률은 이 약 200 mg투여군(100환자-년 당 4.70)에서 이 약100 mg투여군(100환자-년 당 2.11)보다 더 높았다. 또한 대상포진 발생률은 만 65세 이상 환자(위험비(HR) 3.83), 대상포진 병력이 있는 환자(위험비 3.53), 베이스라인에서 중증 아토피피부염 환자(위험비 1.16) 및 대상포진 발생 전 확인된 ALC 가 1.0 × 103/mm3 미만인 환자(위험비 2.04)에서 더 높았다(‘4. 일반적 주의’ 항 참조).
최대 16주간의 위약대조 시험에서 중대한 감염 발생률은 위약군에서 100환자-년 당 1.81, 100 mg투여군에서 100환자-년 당 3.32, 200 mg 투여군에서 100환자년당 1.12였다. 장기 연장 시험을 포함한 임상시험에서 이 약 100 mg 또는 200 mg을 일관되게 투여한 모든 환자 중, 중대한 감염 발생률은 100 mg투여 시 100환자-년 당 2.20이었고 200 mg투여 시에는 100환자-년 당 2.69이었다. 가장 흔하게 보고된 중대한 감염은 단순포진, 대상포진 및 폐렴이었다.
(2) 기회감염
대부분의 기회감염은 중대하지 않은 다중피부절(multidermatomal) 피부대상포진 사례였다. 장기 연장 시험을 포함한 임상시험에서 이 약 100 mg 또는 200 mg을 일관되게 투여 받은 모든 환자 중, 기회감염 발생률은 이 약 100 mg 투여군에서 100환자-년당 0.58명, 200 mg 투여군에서 100환자-년당 1.17명이었다. 기회감염 대상포진의 대부분은 경증 또는 중등증이었다.
(3) 정맥혈전색전증
장기 연장시험을 포함한 임상시험에서 이 약 100 mg 또는 200 mg을 일관되게 투여한 모든 환자에서 폐색전증 발생률은 이 약 100 mg 투여군에서 100환자-년 당 0.06, 이 약 200 mg투여군에서 100환자-년 당 0.13이었다. 심부정맥혈전증(DVT) 발생률은 이 약 100 mg 투여군에서 100환자-년 당 0.13, 이 약 200 mg 투여군에서 100환자-년 당 0.09이었다.
(4) 혈소판감소증
최대 16주간의 위약대조 시험에서, 이 약의 투여는 용량-관련 혈소판 수 감소와 관련이 있었다. 혈소판에 대한 최대 영향은 4주 이내에 관찰되었으며, 이 후 지속적인 투여에도 불구하고 혈소판수치는 베이스라인으로 회복되었다. 이 약 200 mg에 노출된 환자의 0.1%에서 혈소판 수 50 × 103/mm3미만이 보고되었으며, 100 mg 또는 위약투여 환자에서는 보고되지 않았다. 장기연장 시험을 포함한 임상시험에서 이 약 100 mg 또는 200 mg을 일관되게 투여한 모든 환자들 중, 혈소판 수 50 × 103/mm3 미만의 발생률은 200 mg투여군에서100 환자-년 당 0.22, 100 mg 투여군에서 100환자-년 당 0이었으며, 대부분 4주차에 발생하였다. 혈소판 수 75 × 103/mm3 미만은 만 65세 이상의 환자에서 더 많이 나타났다. 혈소판 수 75 × 103/mm3 미만인 청소년은 없었다.
(5) 림프구감소증
최대 16주간의 위약대조 시험에서, 이 약 200 mg투여 환자 중 2명 (0.3%)에서 ALC 0.5 × 103/mm3미만이 발생했으며, 100 mg 또는 위약투여군에서는 발생하지 않았다. 두 사례 모두 노출 후 처음 4주 동안 발생했다. 장기연장시험을 포함한 임상시험에서 이 약 100 mg 또는 200 mg을 일관되게 투여한 모든 환자들 중, ALC 0.5 × 103/mm3미만의 발생률은 200 mg 투여군에서 100 환자-년 당 0.40, 100 mg 투여군에서 100 환자-년 당 0이었고, 만 65세 이상의 환자에서 가장 높은 발생률이 관찰되었다. ALC 0.5 × 103/mm3미만인 청소년은 없었다.
(6) 지질 상승
최대 16주간의 위약대조 시험에서 제4주차에 위약 대비 저밀도지질단백 콜레스테롤(LDL-C), 총콜레스테롤 및 고밀도지질단백콜레스테롤(HDL-C)의 용량관련 증가가 있었다. 이러한 증가는 투여기간의 최종방문시점까지 유지되었다. 제4주차에 LDL-C의 중앙값(%) 변화는 200 mg, 100 mg 및 위약 노출군에서 각각 9.1%, 4.9% 및 -2.8%였다. 12개월째에 중앙값(%) 변화는 200 mg 및 100 mg 군에서 각각 22.8% 및 13.7%였다. 제4주차에 HDL-C의 중앙값(%) 변화는 200 mg, 100 mg 및 위약 노출군에서 각각 20.0%, 12.1% 및 0%였다. 200 mg 및 100 mg 군에서 12개월째에 중앙값(%) 변화는 각각 17.1% 및 8.9%였다. 고지혈증 관련사례는 이 약 100 mg노출군의 0.4%, 200 mg 노출군의 0.6%, 위약 노출군의 0%에서 발생했다.
(7) 크레아틴인산활성효소 상승(CPK)
최대 16주간의 위약대조 시험에서는 위약투여군의 1.8%, 이 약100 mg 투여군의 1.8%, 200 mg 투여군의 3.8%에서 유의한 CPK 치(5 × ULN 초과) 증가가 보고되었다. 대부분의 상승은 일시적이었으며 모든 사례가 약물 투여중단으로 이어지지 않았다.
(8) 구역
최대 16주간의 위약대조 시험에서 구역은 위약투여군의 1.8%와 이 약 100 mg 및 200 mg 투여군의 6.3% 및 15.1%에서 각각 보고되었다. 구역으로 인한 투여중단은 이 약을 투여한 환자의 0.4%에서 발생했다. 구역 환자 중 63.5%에서 치료 첫 주에 구역이 시작되었다. 구역 지속기간의 중앙값은 15일이었다. 대부분의 사례는 경증에서 중등증이었다.
(9) 여드름
최대 16주간의 위약대조 시험에서 위약 투여군의 0.2%, 이 약100 mg 및 200 mg 투여군의 1.8% 및 4.8%에서 여드름이 보고되었다. 여드름으로 인해 투여를 중단한 피험자는 없었다. 모든 사례의 중증도는 경증에서 중등증이었다.
4) 소아 모집단
아토피피부염 환자를 대상으로 한 임상시험에서 총 635명의 청소년(만 12세-만 18세 미만)이 이 약을 투여 받았으며, 이는 851.5환자-년 노출을 나타낸다. 아토피피부염 임상시험에서 관찰된 소아의 안전성 프로파일은 성인 모집단과 유사했다.
4. 일반적 주의
1) 결핵
이 약을 투여한 임상시험에서 결핵이 관찰되었다. 환자는 이 약 투여를 시작하기 전에 결핵(TB) 선별검사를 받아야 하며, 결핵 발병률이 높은 지역의 환자에서는 연간 선별검사를 고려해야한다. 이 약은 활동성결핵 환자에 투여하면 안된다. 새로 잠복성 결핵을 진단받았거나 치료되지 않은 이전 잠복성 결핵환자의 경우, 이 약 투여를 시작하기 전에 잠복성 결핵에 대한 예방요법을 시작해야한다.
2) 바이러스 재활성화
헤르페스 바이러스 재활성(예: 대상포진, 단순포진)을 포함한 바이러스 재활성이 임상시험에서 보고되었다. 대상포진 감염률은 이 약 200 mg을 투여받은 환자, 만 65세 이상의 환자, 대상포진 병력이 있는 환자, 이전에 확인된 ALC가 1 × 103/mm3 미만인 환자 및 베이스라인에서 중증 아토피피부염이었던 환자에서 더 높았다. 만약 환자에게 대상포진이 발생하면, 에피소드가 해소될 때까지 일시적으로 투여 중단을 고려해야한다.
이 약의 임상시험에서 헤르페스 습진(대부분 단순포진 바이러스로 인한 전파성 바이러스 감염)이 보고되었다. 이는 아토피피부염 환자에서 수포성 및 미란성 병변의 급속한 확산, 발열 및 권태감이 특징이며 항바이러스제를 이용한 즉각적인 치료가 필요하다. 헤르페스 습진 감염이 해소될 때까지 사례의 중증도에 따라 이 약의 투여중단 또는 일시중단을 고려해야 한다.
이 약 투여를 시작하기 전 및 투여 중에는 임상지침에 따라 바이러스성 간염 선별검사를 수행해야 한다. 활동성 B형간염 또는 C형간염(C형간염 PCR양성) 감염의 증거가 있는 환자는 임상시험에서 제외되었다. B형간염 표면항원 음성, B형간염 핵심항체 양성, B형간염 표면항체 양성 환자는 B형간염 바이러스(HBV) DNA검사를 받았다. HBV DNA가 정량하한(LLQ) 이상인 환자는 제외되었다. HBV DNA가 음성이거나 LLQ 미만인 환자에게 이 약 투여를 시작할 수 있었으며, 이런 환자에서는 HBV DNA 모니터링이 진행되었다. HBV DNA가 검출되면 간 전문의와 상담해야 한다.
3) 예방접종
이 약 투여환자 중 백신접종 반응에 대해 사용가능한 자료는 없다. 이 약 투여 중 또는 투여직전에는 약독화 생백신 사용을 피해야 한다. 이 약 투여를 시작하기 전에 최신 예방접종지침에 따라 환자에게 대상포진 예방접종을 포함한 모든 예방접종을 제공하는 것이 권장된다.
4) 혈액학적 이상
임상시험의 0.5% 미만의 환자에서 ALC 0.5 × 103/mm3 미만 및 혈소판수 50 × 103/mm3미만이 관찰되었다. 혈소판수 150 × 103/mm3 미만, ALC 0.5 × 103/mm3 미만, ANC 1 × 103/mm3 미만 또는 헤모글로빈수치가 8 g/dL미만인 환자에게 이 약 투여를 시작해서는 안 된다(용법·용량 참조). 이 약 투여시작의 4주 후에는 전체 혈구수를 모니터링해야 하며, 이후에는 일상적인 환자관리에 따른다(표2 참조).
5) 지질
혈액 지질 지표의 용량-의존적 증가가 위약 대비 이 약을 투여받은 환자에서 보고되었다. 이 약 투여시작의 약 4주 후에 지질 지표를 평가해야 하며 이후 심혈관계질환 위험성에 따라 평가되어야 한다. 이러한 지질 지표의 상승이 심혈관 이환율 및 사망률에 미치는 영향은 확인되지 않았다. 지질 지표가 비정상적인 환자는, 고지혈증과 관련 알려진 심혈관위험으로 인해 임상지침에 따라 추가로 모니터링되고 관리되어야 한다. 이 약을 선택한 경우, 임상지침에 따라 지질농도 관리를 수행해야 한다.
6) 실험실검사 모니터링
| 표 2. 실험실 검사 및 모니터링 지침 |
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| 실험실 검사 |
모니터링 지침 |
조치 |
| 혈소판 수를 포함한 전혈구수, 절대림프구수(ALC), 절대호중구수(ANC), 및 헤모글로빈(HB) |
투여시작 전, 시작 4주 후, 그리고 이후에는 일상적인 환자관리에 따름 |
혈소판: 혈소판 수가 50 × 103/mm3 미만이면 투여를 중단한다. |
| ALC: ALC가 0.5 × 103/mm3 미만이면 투여를 일시중단해야 하며, ALC가 이 수치 이상으로 회복되면 투여를 재개할 수 있다. |
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| ANC: ANC가 1 × 103/mm3 미만이면 투여를 일시중단해야 하며, ANC가 이 수치 이상으로 회복되면 투여를 재개할 수 있다. |
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| Hb: Hb가 8 g/dL 미만이면 투여를 일시중단해야 하며, Hb가 이 수치 이상으로 회복되면 투여를 재개할 수 있다. |
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| 지질 지표 |
투여시작 전, 시작 4주 후, 그리고 이후에는 고지혈증 임상지침에 따름 |
환자는 고지혈증 임상지침에 따라 모니터링되어야 한다. |
7) 운전 및 기계사용능력에 미치는 영향
이 약은 진정효과가 없거나 무시할 만하다. 다만, 이 약 복용 후 어지러움을 경험한 환자는 어지러움이 사라질 때까지 운전이나 기계사용을 삼가야 한다.
5. 상호작용
1) 다른 약물이 이 약의 약동학에 미치는 영향
이 약은 주로 CYP2C19 및 CYP2C9 효소로 대사되고 CYP3A4 및 CYP2B6 효소로는 덜 대사되며, 활성 대사체는 유기음이온수송체3(OAT3)의 기질로 신장으로 배설된다. 따라서, 이 약 및/또는 활성 대사체의 노출은 CYP2C19 또는 CYP2C9을 강력하게 억제 또는 유도하거나 OAT3 수송체를 억제하는 약물에 의해 영향을 받을 수 있다. 이러한 결과에 따른 적절한 용량조절은 ‘용법·용량’에 요약되어있다.
2) CYP2C19/CYP2C9 억제제와 병용투여
이 약100 mg을 플루복사민(강력한 CYP2C19 및 중등증의 CYP3A억제제) 또는 플루코나졸(강력한 CYP2C19, 중등증의 CYP2C9 및 CYP3A억제제)과 병용 투여시, 이 약 활성성분의 노출정도는 단독투여에 비해 각각 91% 및 155% 증가했다.
3) CYP2C19/CYP2C9 유도제와 병용투여
CYP효소의 강력한 유도제인 리팜피신을 다회투여한 후 이 약 200 mg을 투여했을 때, 이 약 활성성분 노출이 약 56%감소했다. 생리학기반 약동학 모델 분석결과에 따르면, CYP 효소의 중등도 유도시에는 이 약 활성성분 노출이 약 44% 감소한다.
4) OAT3 억제제와 병용투여
이 약 200 mg을 OAT3 억제제인 프로베네시드와 병용투여 시, 이 약 활성성분 노출이 약 66%증가했다. 이는 임상적으로 유의하지 않으며, 용량조절이 필요하지 않다.
5) MAO 억제제와 병용투여
시험관 내(In-vitro)에서, 이 약은 MAO-A를 가역적으로 억제하는 것으로 나타났다. 사람을 대상으로 이 약과 셀레길린 또는 이소카복사지드와 같은 MAO 억제제의 병용투여는 연구되지 않았다. 이 약과 MAO 억제제를 병용투여 할 경우 주의해야한다.
6) 위 pH를 증가시키는 약물과의 병용투여
이 약 활성성분 노출에 대한 위 pH 상승효과는 임상적으로 유의미하지 않으며 용량조절이 필요치 않다.
H2-수용체 길항제인 파모티딘 40 mg과 이 약 200 mg을 병용투여 시, 이 약 활성성분의 Cmax 및 AUCinf는 각각 약 82% 및 20% 감소했다. 제산제 또는 프로톤펌프 억제제(오메프라졸)에 의한 위 pH 증가가 이 약의 약동학에 미치는 영향은 연구되지 않았고, 파모티딘에서 관찰된 것과 유사하게 이 약의 흡수를 감소시킬 수 있다.
7) 이 약이 다른 약물의 약동학에 미치는 영향
경구 피임약(예: 에티닐 에스트라디올/레보노르게스트렐) 또는 BCRP 및 OAT3 (예: 로수바스타틴), MATE1/2K (예: 메트포르민), CYP3A4 (예: 미다졸람), CYP1A2(예: 카페인) 및 CYP2B6(예: 에파비렌즈)의 기질과의 약물-상호작용 시험에서 임상적으로 유의한 이 약의 영향은 관찰되지 않았다.
시험관 내에서 이 약은 P-gp의 억제제이다. 다비가트란에텍실레이트(P-gp 기질)와 이 약 200 mg 단회 병용투여 시, 다비가트란의 AUCinf 및 Cmax가 단독투여에 비해 각각 약 53% 및 40% 증가했다. 이 약과 다비가트란을 병용투여하는 경우 주의가 필요하다. 다른 P-gp기질의 약동학에 대한 이 약의 영향은 평가되지 않았다. 디곡신, 시클로스포린과 같이 치료역이 좁은 P-gp 기질의 농도가 증가할 수 있으므로 주의해야 한다.
시험관 내에서, 이 약은 CYP2C19 효소의 억제제이다. 오메프라졸 10 mg 단회용량과 이 약 200 mg 1일 1회를 병용투여시, 오메프라졸의 AUCinf 및 Cmax가 각각 약 189% 및 134% 증가했고, 이는 이 약이 CYP2C19 효소의 중등도 억제제임을 나타낸다. 주로 CYP2C19 효소에 의해 대사되는 좁은 치료역의 약물(예: S-메페니토인, 클로피도그렐)과 이 약을 병용투여 시 주의해야 한다.
6. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
임신 중 이 약의 사용은 금기이다. 임부에 대한 이 약의 자료는 없거나 제한적이다. 동물시험에서 생식독성이 나타났다. 이 약은 임신한 랫드와 토끼의 태자에서 골격변형을 일으키고, 랫드의 분만 및 출생 전/후 발달에 영향을 미치는 것으로 나타났다.
2) 수유부
신생아/영아에 대한 위험성을 배제할 수 없으며, 모유수유 중 이 약의 사용은 금기이다. 모유내 이 약의 존재, 모유수유한 영아에 미치는 영향 또는 모유생성에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 이 약은 수유 중인 랫드의 모유로 분비되었다.
3) 가임여성 및 수태능
가임여성은 이 약 투여 중 그리고 최종투여 후 1개월간 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 가임여성에서 임신 계획 및 예방을 권장한다.
랫드 연구결과에 따르면, 이 약의 경구투여는 암컷의 수태능을 일시적으로 감소시킬 수 있다. 암컷 랫드 수태능에 대한 이러한 영향은 이 약의 경구투여 중단 1개월 후 가역적이었다.
7. 소아에 대한 투여
청소년(만 12 - 17세)의 권장 시작용량은 1일 1회 100 mg이다. 만 12세 미만 소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
8. 고령자에 대한 투여
만 65세 이상 환자의 권장 시작용량은 1일 1회 100mg이다.
만 65세 이상 총 176명의 환자가 이 약의 임상시험에 등록되었다. 고령자에서 관찰된 안전성프로파일은 다음을 제외하고 성인 모집단과 유사했다: 젊은 환자 대비 만 65세이상의 환자에서 임상시험중단 비율이 더 높았고, 중대한 이상반응이 더 있었다. 만 65세이상 환자에서 낮은 혈소판 및 ALC 값이 발생할 가능성이 더 높았고, 젊은 환자보다 대상포진 발생률이 더 높았다. 만 75세이상 환자에 대한 자료는 제한적이다.
<만 65세 이상 환자에서의 사용>
토파시티닙(다른 JAK 억제제)의 대규모 무작위 연구에서 관찰된 바와 같이, 만 65세 이상 환자에서 주요 심혈관계 이상반응, 악성종양, 중대한 감염 및 모든 원인으로 인한 사망의 위험증가를 고려하여, 기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한하여 주의해서 사용하여야 한다.
9. 과량투여 시의 처치
이 약은 단회경구투여로 800 mg까지 및 28일 동안 매일 400 mg까지 임상시험에서 투여되었다. 이상반응은 저용량에서 나타난 것과 유사했으며 특정 독성은 확인되지 않았다. 이 약 과량투여시 별도의 해독제는 없다. 과량 투여한 경우, 환자에서 이상반응의 징후와 증상에 대해 모니터링하는 것이 권장된다. 치료는 대증적이고 보조적이어야 한다.
건강한 성인 자원자에서 800 mg까지 단회-경구투여한 약동학자료에 따르면 투여량의 90%이상이 48시간내에 소실될 것으로 예상된다.
10. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관한다.
3) 모든 미사용 약물 또는 폐기물은 국내규정에 따라 폐기한다.
도움닥 등록일 : 2023-06-30 05:25:02
자료 제공처 : 식품의약품안전처
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