식약처 품목기준코드 : 202007720
[의약품] 제비닉스정600밀리그램(에슬리카르바제핀아세테이트(미분화))
품목구분
의약품
제품명
제비닉스정600밀리그램(에슬리카르바제핀아세테이트(미분화))
업체명
환인제약(주)
품목구분
의약품
품목분류
[01130]항전간제
주성분
에슬리카르바제핀아세테이트(미분화)
첨가제
총량 : 1정700.0밀리그램|성분명 : 에슬리카르바제핀아세테이트(미분화)|분량 : 600.0|단위 : 밀리그램|규격 : 별규|성분정보 : |비고 :
효능효과
⦁ 새로 뇌전증으로 진단된 성인에서 2차성 전신발작을 동반하거나 동반하지 않은 부분발작 치료의 단독요법
⦁ 만 6세 이상의 소아 및 성인에서 2차성 전신발작을 동반하거나 동반하지 않은 부분발작 치료의 부가요법
⦁ 만 6세 이상의 소아 및 성인에서 2차성 전신발작을 동반하거나 동반하지 않은 부분발작 치료의 부가요법
용법용량
이 약은 음식과 관계없이 복용할 수 있다. 옥스카르바제핀을 투여 중인 환자의 경우 이 약을 부가요법으로 투여하지 않도록 한다.
1. 성인
이 약은 단독요법, 혹은 다른 뇌전증치료제의 부가요법으로 투여할 수 있다.
권장 초기 용량은 400 mg 1일 1회로, 1주 또는 2주 후에 800 mg 1일 1회로 증량한다. 일반적인 유지용량은 800 mg 1일 1회이며, 개인별 반응에 따라 용량을 1,200 mg 1일 1회로 증량할 수 있다. 단독요법을 받는 일부 환자에서는 1,600 mg 1일 1회 용량으로 유익성을 얻을 수 있다.
2. 소아(만 6세 이상)
체중 60kg 미만인 소아
권장 초기 용량은 1일 1회 10 mg/kg이다. 개인별 반응에 따라 1주 또는 2주에 1일 1회 10 mg/kg 씩 최대 30 mg/kg 까지 용량을 증량한다. 최대 용량은 1일 1회 1,200 mg 이다.
체중 60 kg 이상인 소아
체중이 60 kg 이상인 소아는 성인과 동일한 용량을 투여한다.
3. 고령자 (만 65세 이상)
신기능이 정상인 고령자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 고령자에 대한 1,600 mg 단독요법의 치료 경험이 매우 제한적이므로, 투여가 권장되지 않는다.
4. 신장애 환자
신장애가 있는 성인 및 만 6세 이상 소아 환자 치료 시 주의를 기울여야 하며, 크레아티닌 청소율 (CLCR)에 따라 다음과 같이 용량을 조절해야 한다:
- CLCR >60 ml/min: 용량 조절이 필요하지 않다.
- CLCR 30-60 ml/min: 초기 용량으로 1일 1회 200 mg (만 6세 이상 소아의 경우 5 mg/kg) 또는 400 mg (만 6세 이상 소아의 경우 10 mg/kg) 2일 1회를 2주 동안 투여한 후, 400 mg (만 6세 이상 소아의 경우 10 mg/kg)을 1일 1회 투여한다. 개인별 반응에 따라 용량을 조절할 수 있다.
- CLCR <30 ml/min: 중증 신장애 환자에서는 투여가 권장되지 않는다.
5. 간장애 환자
경증 내지 중등증 간장애 환자에서는 용량 조절이 필요하지 않다.
중증 간장애 환자에서는 평가되지 않았으므로 이러한 환자에서 이 약 투여는 권장되지 않는다.
6. 이 약 전체를 한번에 삼키기 어려운 환자의 경우, 복용하기 직전에 이 약을 부수어 전체를 부드러운 음식(애플소스 등)에 혼합하여 즉시 복용 후, 물을 마신다. 혼합물은 나중에 복용하기 위해 보관해서는 안 된다.
1. 성인
이 약은 단독요법, 혹은 다른 뇌전증치료제의 부가요법으로 투여할 수 있다.
권장 초기 용량은 400 mg 1일 1회로, 1주 또는 2주 후에 800 mg 1일 1회로 증량한다. 일반적인 유지용량은 800 mg 1일 1회이며, 개인별 반응에 따라 용량을 1,200 mg 1일 1회로 증량할 수 있다. 단독요법을 받는 일부 환자에서는 1,600 mg 1일 1회 용량으로 유익성을 얻을 수 있다.
2. 소아(만 6세 이상)
체중 60kg 미만인 소아
권장 초기 용량은 1일 1회 10 mg/kg이다. 개인별 반응에 따라 1주 또는 2주에 1일 1회 10 mg/kg 씩 최대 30 mg/kg 까지 용량을 증량한다. 최대 용량은 1일 1회 1,200 mg 이다.
체중 60 kg 이상인 소아
체중이 60 kg 이상인 소아는 성인과 동일한 용량을 투여한다.
3. 고령자 (만 65세 이상)
신기능이 정상인 고령자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 고령자에 대한 1,600 mg 단독요법의 치료 경험이 매우 제한적이므로, 투여가 권장되지 않는다.
4. 신장애 환자
신장애가 있는 성인 및 만 6세 이상 소아 환자 치료 시 주의를 기울여야 하며, 크레아티닌 청소율 (CLCR)에 따라 다음과 같이 용량을 조절해야 한다:
- CLCR >60 ml/min: 용량 조절이 필요하지 않다.
- CLCR 30-60 ml/min: 초기 용량으로 1일 1회 200 mg (만 6세 이상 소아의 경우 5 mg/kg) 또는 400 mg (만 6세 이상 소아의 경우 10 mg/kg) 2일 1회를 2주 동안 투여한 후, 400 mg (만 6세 이상 소아의 경우 10 mg/kg)을 1일 1회 투여한다. 개인별 반응에 따라 용량을 조절할 수 있다.
- CLCR <30 ml/min: 중증 신장애 환자에서는 투여가 권장되지 않는다.
5. 간장애 환자
경증 내지 중등증 간장애 환자에서는 용량 조절이 필요하지 않다.
중증 간장애 환자에서는 평가되지 않았으므로 이러한 환자에서 이 약 투여는 권장되지 않는다.
6. 이 약 전체를 한번에 삼키기 어려운 환자의 경우, 복용하기 직전에 이 약을 부수어 전체를 부드러운 음식(애플소스 등)에 혼합하여 즉시 복용 후, 물을 마신다. 혼합물은 나중에 복용하기 위해 보관해서는 안 된다.
사용상의주의사항
1. 경고
1) 자살충동과 자살행동
뇌전증치료제를 복용한 환자에서 자살충동 또는 자살행동을 보이는 위험성이 증가되므로 뇌전증치료제를 치료받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및 기분과 행동의 비정상적 변화에 대하여 모니터링 되어야 한다. 뇌전증치료제를 처방받는 뇌전증과 다른 많은 질병은 그 자체가 이환 및 사망, 치료기간 동안의 자살충동과 자살행동의 위험성증가와 관련된다. 따라서, 처방자는 뇌전증치료제 처방시 환자의 치료기간 동안 자살충동 또는 자살행동과 치료될 질병간의 연관성 유무 및 이 약의 유효성을 함께 고려한다.
2) 중대한 피부 반응
생명을 위협하거나 치명적일 수 있는 스티븐스-존슨 증후군(SJS)/독성표피괴사용해(TEN) 및 호산구 증가와 전신증상을 동반한 약물반응(DRESS)을 포함한 중증피부이상반응(SCARS)이 외국의 시판 후 사용에서 이 약 투여 시 보고되었다. 환자는 피부 반응에 대한 증상 및 징후에 대하여 교육받아야 하며 피부 반응에 대해 모니터링해야 한다. 이러한 반응을 암시하는 징후 및 증상이 나타나는 경우 이 약을 즉시 중단하고 (적절한 경우) 대체 치료가 고려되어야 한다. 해당 반응이 발생한 적이 있는 환자는, 이 약 투여를 재시작해서는 안 된다. 옥스카르바제핀, 카르바마제핀 또는 이 약에 이전 피부반응이 있는 환자는 이 약을 투여해서는 안 된다(‘5.일반적 주의’항 참조).
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약의 주성분이나 다른 카르복사마이드 유도체 (예, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀), 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자 (원료약품 및 그 분량 항 참조)
2) 2도 또는 3도 방실차단 환자
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 임부 또는 임신을 계획하는 여성 (‘7. 임부, 수유부, 가임기 여성 및 신생아에 대한 투여’항 참조)
2) 수유부 (‘7. 임부, 수유부, 가임기 여성 및 신생아에 대한 투여’항 참조)
3) 저나트륨혈증 환자 혹은 혈청 나트륨을 저하시킬 수 있는 약물을 투여중인 환자 (‘5. 일반적 주의’항 참조)
4) PR 간격 연장과 관련 있는 것으로 알려진 약물을 투여중인 환자 (‘5. 일반적 주의’항 참조)
4. 이상반응
1) 임상시험에서 보고된 이상반응
임상시험이 광범위하게 다양한 조건 하에서 수행되므로, 한 약물에 대한 임상시험에서 관찰된 이상반응 비율은 다른 약물에 대한 임상시험에서의 비율과 직접 비교될 수 없으며 실제로 관찰되는 비율을 반영하지 못할 수 있다.
(1) 성인 환자
• 단독요법으로 투여한 대조시험
새로 진단된 부분발작 환자를 대상으로 이 약을 단독요법으로 투여한 활성대조(서방형 카르바마제핀) 3상 임상시험에서 401명의 환자가 이 약을 1일 1회 800, 1200 또는 1600mg을 투여받았다. 이 약의 투여기간 중앙값은 548일이었다. 이 약 투여군에서 13.5%가 이상반응으로 투여 중단하였으며, 서방형 카르바마제핀 투여군에서 18%가 이상반응으로 투여 중단하였다. 이 약의 투여 중단을 초래한 가장 흔한 이상반응은 피로(1.7%), 오심(1.2%), 어지러움(1.0%), 발진(1.0%) 등이었다. 이 약 투여군에서 가장 흔한 이상반응은 어지러움, 두통, 졸음, 피로, 오심 등이었으며 두 군 차이 2% 이상인 이상반응으로 오심과 GGT 증가로 이는 서방형 카르바마제핀에서 이 약 투여군 보다 높았다. 저나트륨혈증은 이 약 투여군에서 더 높았다(4.5% 대 1.5%).
부분 발작 환자를 대상으로 이 약을 단독요법으로 투여한 임상시험에서, 1일 1회 1,200mg 및 1,600mg 투여 시 이 약에 무작위 배정된 환자의 13%가 이상반응으로 치료를 중단했다. 이 약의 투여 중단을 초래한 가장 흔한(≥1%) 이상반응은 저나트륨혈증이었다.
이들 시험에서 관찰된 이상반응은 이 약을 부가요법으로 투여한 위약-대조시험에서 관찰된 이상반응과 전반적으로 유사했다. 이들 시험은 위약 투여군을 포함하지 않았기 때문에 인과관계는 확립되지 않는다.
증량 기간에 비해 뇌전증치료제 중단 기간 및 단독요법 기간 동안 어지러움, 구역, 졸음 및 피로가 모두 낮은 발생 빈도로 보고되었다.
• 부가요법으로 투여한 대조시험
부분발작의 부가요법으로 이 약을 투여한 위약 대조시험에서 1021명의 환자가 이 약을 400mg, 800mg 또는 1200mg 투여받았다.
뇌전증 환자를 대상으로 이 약을 부가요법으로 투여한 대조시험에서, 이상반응에 따른 투여 중단율은 800mg 용량에서 14%, 1,200mg 용량에서 25% 그리고 위약으로 무작위 배정된 환자군에서 7% 였다. 투여 중단을 초래한 가장 흔한(이 약 투여군에서 위약군과 비교해 1% 이상 차이나는 이상반응) 이상반응은 발생 빈도가 낮아지는 순으로 어지러움, 구역, 구토, 운동실조, 복시, 졸음, 두통, 시야흐림, 현훈, 무력증, 피로, 발진, 말더듬증 및 진전이었다.
800mg 또는 1200mg의 용량으로 이 약을 투여받은 환자들에게서 가장 빈번하게 보고된 이상반응(위약과 비교해 4% 및 2% 이상 차이나는 이상반응)은 어지러움, 졸음, 구역, 두통, 복시, 구토, 피로, 현훈, 운동실조, 시야흐림 및 진전이었다.
표1 의 대조임상시험에서 이 약 투여군 부분발작 환자에게 나타난 이상반응의 빈도가 2% 이상이고 위약군보다 더 높은 이상반응의 발생 빈도를 나타낸다. 증량 기간 동안 초기투여량 800mg으로 치료를 시작한 환자들에 비해 초기투여량 400mg으로 1주 동안 치료를 시작했다가 이후 800mg으로 증량한 환자들에서 이상반응의 빈도가 더 낮았다.
표1 : 성인 환자에 부가요법으로 투여한 대조임상시험에서 발현된 이상반응 발생 빈도(800mg 또는 1,200mg의 이 약을 투여한 환자 중 적어도 2%에서 나타났으며 수치상 위약군보다 더 빈도가 높게 나타난 이상반응)
(2) 소아 환자
만 2-18세의 부분발작 환자를 대상으로 한 위약 대조 시험에서(이 약 투여군 238명, 위약군 189명), 이 약 치료를 받은 환자의 35.7% 및 위약 치료를 받은 환자의 19%가 이상반응을 경험하였다. 이 약 투여군에서 가장 흔한 이상반응은 복시(5.0%), 졸음(8.0%) 및 구토(4.6%)였다.
이 약의 이상반응 프로파일은 전 연령 군에 대체로 유사하다. 만 6-11세 연령 군에서, 이 약 투여군에서 2명 이상이 관찰된 가장 흔한 이상반응은 복시(9.5%), 졸음(7.4%), 어지러움(6.3%), 경련(6.3%) 및 오심(3.2%)이고, 만 12-18세 연령 군에서는 졸음(7.4%), 구토(4.2%), 복시(3.2%) 및 피로(3.2%)였다. 만 6세 미만의 소아에서 이 약의 안전성은 확립되지 않았다.
이 약의 안전성 프로파일은 성인 및 소아 환자 사이에 일반적으로 유사하였으나 초조(흔하게, 1.3%) 및 복통(흔하게, 2.1%)은 예외적으로 성인보다 소아에서 더 흔하게 나타났고 어지러움, 졸음, 현훈, 무력증, 보행장애, 떨림, 운동실조, 평형장애, 시야흐림, 설사 및 발진은 성인보다 소아에서 더 흔하지 않았다. 저나트륨혈증은 성인에서만 보고되었다. 알레르기피부염(흔하지 않게, 0.8%)은 소아에서만 보고되었다.
(3) 기타 이상반응
이 약 사용은 위약 대비 헤모글로빈 및 헤마토크리트 감소, 총콜레스테롤, 트리글리세리드 및 LDL 증가 그리고 크레아틴포스포키나제 미미한 증가를 보였다.
5. 일반적 주의
1) 신경계 장애
에슬리카르바제핀 아세테이트는 어지러움, 졸음, 평형장애, 운동실조, 보행장애 등과 같은 일부 중추 신경계 이상반응과 관련되어 있으며, 이는 사고로 인한 부상 발생을 증가시킬 수 있다.
2) 이 약을 중단하는 경우, 발작 빈도가 증가할 가능성을 최소화하기 위하여 점진적으로 중단하는 것이 권장된다.
3) 피부 반응
뇌전증 환자를 대상으로 한 임상시험에서 이 약 치료군 전체의 1.2%에서 이상반응으로 발진이 발생하였다. 이 약을 투여한 환자에서 두드러기 및 혈관부종 증례가 보고되었다. 후두 부종과 관련된 과민증/아나필락시스 반응에서 혈관부종은 치명적일 수 있다. 과민증의 징후 또는 증상이 발생하는 경우 이 약 투여를 즉시 중단해야 하며 다른 치료를 시작해야 한다.
이 약 치료와 관련되어 생명을 위협하거나 치명적일 수 있는 스티븐스-존슨 증후군(SJS)/독성표피괴사용해(TEN) 및 호산구 증가와 전신증상을 동반한 약물반응(DRESS)을 포함한 중증피부이상반응(SCARS)이 외국의 시판 후 사용에서 이 약 치료 시 보고되었다. 처방 시 환자는 피부 반응에 대한 증상 및 징후에 대하여 교육받아야 하며 피부 반응에 대해 모니터링해야 한다. 이러한 반응을 암시하는 징후 및 증상이 나타나는 경우 이 약을 즉시 중단하고 (적절한 경우) 대체 치료가 고려되어야 한다. 해당 반응이 발생한 적이 있는 환자는, 이 약 치료를 재시작해서는 안 된다. 옥스카르바제핀, 카르바마제핀 또는 이 약에 피부반응이 있는 환자는 이 약 치료를 해서는 안 된다.
- HLA-B* 1502 대립유전자 (한족, 태국인, 그 외 아시아인)
HLA-B* 1502를 보유한 한족과 태국인에서 카르바마제핀의 투여와 스티븐스-존슨 증후군(SJS)과 같은 심각한 피부 반응 발생 위험의 강한 연관성이 보고되었다. 에슬리카르바제핀 아세테이트는 카르바마제핀과 화학구조의 유사성 때문에 HLA-B*1502를 보유한 환자에서 에슬리카르바제핀 아세테이트 투여 시 스티븐슨-존슨 증후군(SJS)의 발생 위험이 있다. 한족과 태국인에서 HLA-B*1502 보유자의 발현율은 약 10%이다. 이들은 카르바마제핀 또는 화학구조적으로 유사한 약물을 투여하기 전에 HLA-B* 1502 선별검사를 실시해야 한다. 만약 이러한 민족의 환자가 HLA- B*1502를 보유한 환자라면, 에슬리카르바제핀 아세테이트 투여의 위험과 유익성이 고려되어야 한다.
다른 아시아인에서 HLA-B* 1502의 발현율 때문에(예, 필리핀, 말레이시아에서 >15%), 유전적으로 HLA-B*1502 발현의 위험이 있는 집단에서는 검사가 고려될 수 있다.
- HLA-A*3101 (유럽인혈통과 일본인)
카르바제핀으로 유발되는 스티븐슨-존슨 증후군(SJS), 독성표피괴사용해(TEN), 호산구 증가와 전신증상을 동반한 약물반응(DRESS), 덜 신한 급성전신발진 능포증(AGEP), 반구진발진과 같은 피부반응이 유럽인혈통 및 일본인 환자에서의 HLA-A*3101과 관련이 있다고 보고되었다.
HLA-A*3101의 발생빈도는 인종 간의 차이가 크며, 유럽인은 2-5%, 일본인은 약 10%의 발현율을 보였다.
HLA-A*3101 발현은 카르바마제핀-유도성 피부반응(대부분 덜 중증)의 위험률을 일반 환자에서 5.0%에서 유럽인혈통 시험대상자의 26.0%로 증가 시키고 반면 결여 시 5.0%에서 3.8%로 낮출 수 있다.
카르바마제핀 또는 화학구조적으로 유사한 약물 치료 시작 시 HLA-A*3101 선별검사를 권고할 만한 충분한 자료는 없다.
유럽인혈통 또는 일본인 환자가 HLA-A*3101 양성이라면 카르바마제핀 또는 화학구조적으로 유사한 약물 투여 시 위험과 유익성이 고려되어야 할 것이다.
4) 저나트륨혈증
이 약을 투여받은 환자의 1.5%에서 이상반응으로 저나트륨혈증이 보고되었다. 저나트륨혈증은 대부분의 경우 무증상이지만, 발작 악화, 혼돈, 의식 감소와 같은 임상 증상을 수반할 수 있다. 저나트륨혈증 빈도는 이 약의 용량에 따라 증가하였다. 이 약 치료 전 및 치료 중 정기적으로 혈청 나트륨 수치를 확인해야 한다. 특히 저나트륨혈증을 유발하는 기존 신장 질환이 있는 환자나 저나트륨혈증을 유발할 수 있는 의약품 (예, 이뇨제, 데스모프레신, 카르바마제핀)을 병용 투여 중인 환자에서는 이 약 치료개시 전과 도중 혈청 나트륨 수치를 검사해야 한다. 나아가, 저나트륨혈증의 임상 징후가 발생하는 경우 혈청 나트륨 수치를 확인해야 한다. 임상적으로 연관된 저나트륨혈증이 발생하는 경우 이 약 투여를 중단해야 한다.
5) 항이뇨 호르몬 분비 이상 증후군(SIADH)
이 약의 시판 후 사용 경험에서 기면, 오심, 어지러움, 혈청(혈액) 삼투질 농도 감소, 구토, 두통, 혼돈 상태 또는 기타 신경학적 징후 및 증상을 동반하는 항이뇨 호르몬 분비 이상 유사 증후군이 보고되었다.
6) PR 간격
이 약의 임상시험에서 PR 간격의 연장이 관찰되었다. 낮은 티록신 수치, 심전도 이상과 같은 의학적 상태의 환자이거나 PR 연장과 관련 있는 것으로 알려진 약물을 병용하는 환자에서는 주의를 기울여야 한다.
7) 약물 유래 간 손상
이 약을 복용한 환자에서 경증~중등도 수준 트랜스아미나제의 상승(정상 범위 상한치의 3배 초과)을 동반한 총 빌리루빈의 상승(정상 범위 상한치의 2배 초과) 사례가 드물게 보고된 바 있다. 베이스라인에서 간기능 검사의 기준에 따른 평가가 권장된다. 폐쇄에서 기인한 것이 아닌 트랜스아미나제의 상승 및 빌리루빈의 상승은 일반적으로 심각한 간 손상의 중요한 예측인자로 간주된다. 이 약은 황달 또는 중대한 간 손상의 다른 증거(예: 실험실적 결과)가 있는 환자에서는 중단되어야 한다.
8) 갑상선 기능 이상
이 약을 복용한 환자에서 혈청 T3 및 T4(단일 및 총) 값의 용량 의존적 감소가 관찰되었다. 이러한 변화는 갑상선 기능 저하증을 시사하는 다른 비정상적인 갑상선 기능 검사와는 관련이 없었다. 갑상선 기능 검사 이상은 임상적으로 평가되어야 한다.
9) 혈액학적 이상반응
이 약의 시판 후 사용경험에서 아주 드물게 범혈구감소증, 무과립구증, 백혈구감소증이 보고되었다. 이러한 증상이 있는 경우 이 약의 사용 중단이 고려되어야 한다.
10) 신장애 환자
신장애 환자 치료 시 주의를 기울여야 하며, 크레아티닌 청소율에 따라 용량을 조절해야 한다 (용법용량 항 참조). CLCR <30 ml/min인 환자에 대한 자료는 충분하지 않으므로 이 약 사용은 권장하지 않는다.
11) 간장애 환자
경증에서 중등도 간장애 환자에 대한 임상 자료가 제한적이고 중증 간장애 환자에서 약동학 및 임상 자료가 없으므로, 이 약은 경증에서 중등도 간장애 환자에서 신중히 사용해야 하며 중증 간장애 환자에서 권장하지 않는다.
12) 이 약은 특히 치료 시작 시 어지러움, 졸음, 운동실조, 평형장애, 보행장애, 눈떨림, 인지장애, 시각에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 증상이 나타나는 경우 운전을 하거나 도구 또는 기계 사용하지 않는 것을 권장한다.
6. 상호작용
상호작용 연구는 성인에서만 수행되었다.
1) 효소 유도 및 억제
에슬리카르바제핀 아세테이트는 에슬리카르바제핀으로 광범위하게 전환되고, 이는 글루쿠로니드화를 통해 주로 소실된다. in vitro에서 에슬리카르바제핀은 CYP3A4와 UDP-글루쿠로닐 전이효소의 약한 유도제이다. In vivo에서 에슬리카르바제핀은 CYP3A4를 통한 대사에 의해 주로 소실되는 약물(예, 심바스타틴)의 대사에 유도 효과를 나타냈다. 따라서 에슬리카르바제핀 아세테이트와 병용하는 경우, CYP3A4를 통해 주로 대사되는 약물의 용량 증량가 필요할 수 있다. In vivo에서 에슬리카르바제핀은 UDP-글루쿠로닐 전이효소를 통한 포합에 의해 주로 소실되는 약물의 대사에 유도 효과를 나타낼 수 있다. 이 약의 치료를 시작 또는 중단하거나 용량을 변경하는 경우, 새로운 효소 활성 수준에 도달하는 데 2-3주가 걸릴 수 있다. 이 약과 병용 투여 시 용량 조절이 필요한 약물을 투여하기 직전에 이 약을 복용하거나 이러한 의약품과 함께 이 약을 복용하는 경우 이러한 시간차를 고려해야 한다. 에슬리카르바제핀은 CYP2C19에 저해 특성을 갖는다. 따라서 고용량의 에슬리카르바제핀 아세테이트를 CYP2C19에 의해 주로 대사되는 약물(예, 페니토인)과 병용 투여하는 경우 상호작용이 발생할 수 있다.
2) 다른 뇌전증치료제
(1) 카르바마제핀 : 건강한 시험대상자 시험에서, 이 약 800 mg 1일 1회와 카르바마제핀 400 mg 1일 2회를 병용 투여 시 활성대사체 에슬리카르바제핀의 노출이 평균 32% 감소하였는데, 이는 글루쿠로니드화 유도에 의한 것일 가능성이 높다. 카르바마제핀 또는 이의 대사체 카르바마제핀-에폭시드의 노출에는 변화 없었다. 카르바마제핀과 병용하는 경우, 개인별 반응에 따라 이 약의 용량증량이 필요할 수 있다. 환자대상 시험의 결과, 병용 투여 시 다음과 같은 이상반응의 위험 증가를 보여주었다: 복시, 협조이상, 및 어지러움. 카르바마제핀과 이 약의 병용 투여에 의해 기타 특정 이상반응 증가의 위험을 배제할 수 없다.
(2) 페니토인 : 건강한 사람 대상 시험에서, 이 약 1,200 mg 1일 1회와 페니토인을 병용 투여 시 활성대사체 에슬리카르바제핀의 노출이 평균 31-33% 감소하였는데, 이는 글루쿠로니드화 유도에 의한 것일 가능성이 높다; 페니토인의 노출은 평균 31-35% 증가하였는데, 이는 CYP2C19 저해에 의한 것일 가능성이 높다. 개인별 반응에 따라 이 약의 용량증량이 필요할 수 있고 페니토인 용량의 감량이 필요할 수 있다.
(3) 라모트리진 : 글루쿠로니드화는 에슬리카르바제핀과 라모트리진의 주요 대사 경로이며, 이에 따라 상호작용이 예상될 수 있다. 이 약 1,200 mg 1일 1회를 투여한 건강한 사람 대상 시험에서, 이 약과 라모트리진 사이에 평균적으로 경미한 약동학적 상호작용이 나타났으므로 (라모트리진의 노출 15% 감소) 용량 조절이 필요하지 않다. 그러나 개인 간 편차가 있으므로 일부 환자에서는 영향이 임상적 관련성을 가질 수 있다.
(4) 토피라메이트 : 건강한 사람 대상 시험에서, 이 약 1,200 mg 1일 1회와 토피라메이트 병용 투여 시 에슬리카르바제핀의 노출에 유의한 변화가 없었지만 토피라메이트의 노출이 18% 감소하였는데, 이는 토피라메이트의 생체이용률 감소에 의한 것일 가능성이 높다. 용량 조절은 필요하지 않다.
(5) 발프로산 및 레비티라세탐 : 성인 뇌전증 환자를 대상으로 한 3상 시험의 집단 약동학 분석에서 발프로산 또는 레베티라세탐 병용 투여가 에슬리카르바제핀의 노출에 영향을 미치지 않는 것으로 제시되었으나, 약물상호작용시험으로서 약동학은 평가되지 않았다.
(6) 옥스카르바제핀 : 에슬리카르바제핀 아세테이트과 옥스카르바제핀의 병용은 활성대사체의 과다노출을 유발할 수 있다. 이 약과 병용투여하지 않는다(용법용량 참조).
3) 경구 피임약
복합 경구 피임약을 복용하는 여성 시험대상자에게 이 약 1,200 mg 1일 1회 투여 시 레보노르게스트렐 및 에티닐에스트라디올의 전신 노출이 각각 평균 37% 및 42% 감소하였으며, 이는 CYP3A4 유도에 기인한 것일 가능성이 높다. 따라서 가임 여성은 이 약의 치료 중과 치료 중단 후 해당 월경 주기가 끝날 때까지 적절한 피임법을 사용해야 한다(‘7. 임부, 수유부, 가임기 여성 및 신생아에 대한 투여’항 참조).
4) 심바스타틴
건강한 사람 대상 시험에서 이 약 800 mg 1일 1회와 병용 투여 시 심바스타틴의 전신 노출이 평균 50% 감소하는 것으로 나타났으며, 이는 CYP3A4 유도에 기인한 것일 가능성이 높다. 이 약 병용 시 심바스타틴 용량 증량이 필요할 수 있다.
5) 로수바스타틴
건강한 사람 대상 시험에서 이 약 1,200 mg 1일 1회 병용 투여 시 전신 노출이 평균 36-39% 감소하였다. 감소 기전은 알려져 있지 않지만, 로수바스타틴 수송체 활성 간섭에 의해 혹은 로수바스타틴의 대사 유도와 병합으로 기인되었을 수 있다. 노출 및 약물 활성 사이의 관계가 불분명하므로, 치료에 대한 반응(예, 콜레스테롤 수치)의 모니터링을 권장한다.
6) 와파린
이 약 1,200 mg 1일 1회와 와파린 병용 투여 시 S-와파린의 노출은 경미하지만 (23%) 통계적으로 유의하게 감소하는 것으로 나타났다. R-와파린의 약동학이나 응고에는 영향이 없었다. 그러나, 상호작용에 개인 간 편차가 있기 때문에 와파린과 이 약 병용 치료의 시작 혹은 종료 첫 주에는 INR 모니터링에 특별히 주의를 기울여야 한다.
7) 디곡신
건강한 사람 대상 시험에서 이 약 1,200 mg 1일 1회는 디곡신의 약동학에 영향이 없는 것으로 나타났으며, 이는 이 약이 수송체인 P-당단백질에 영향을 미치지 않는 것을 제시한다.
8) 모노아민 산화효소 저해제 (MAOI)
에슬리카르바제핀 아세테이트와 삼환계 항우울제의 구조적 연관성에 근거할 때, 에슬리카르바제핀 아세테이트과 MAO억제제 사이의 상호작용 가능성이 있다.
7. 임부, 수유부, 가임기 여성 및 신생아에 대한 투여
1) 임부
(1) 뇌전증 및 뇌전증치료제와 관련된 일반적인 위험
항뇌전증 요법을 사용하는 뇌전증 여성의 자녀에서 기형율은 일반 인구의 3%에 비해 2~3배 가량 높은 것으로 나타났다. 가장 빈번히 보고되는 기형은 구순열, 심혈관 기형 및 신경관 결함이다.
항뇌전증 요법을 받는 모든 가임기 여성, 특히 임신을 계획 중이거나 임신한 여성에게 뇌전증 및 항뇌전증 요법에 의한 태아의 잠재적인 위험성에 대해 전문의의 의학적 자문을 제공해야 한다.
뇌전증치료제 치료의 갑작스러운 중단은 여성과 태아 모두에게 중대한 해를 초래할 수 있는 발작을 유발할 수 있으므로 피해야 한다.
여러 항뇌전증제의 병용 치료는 관련 치료제에 따라 단독요법에 비해 선천성 기형의 위험을 높일 수 있으므로 임산부에서의 뇌전증 치료 시 가능한 단독요법이 선호된다.
항뇌전증 요법을 사용하는 뇌전증 산모의 자녀에서 신경발달 장애가 관찰되었다. 이 위험과 관련된 에슬리카르바제핀아세테이트에 대한 데이터는 입수되지 않았다.
(2) 에슬리카르바제핀아세테이트와 관련된 위험
임신한 여성에서 이 약의 사용에 관한 데이터가 제한적이다. 동물 시험에서 생식 독성이 나타났다(12. 전문가를 위한 정보 ‘4)독성시험 정보’ 항 참조). 사람에서 주요 선천성 기형, 신경발달 장애 및 기타 생식 독성에 대한 위험성은 알려져 있지 않다.
적정 대체 치료법에 대한 신중한 고려 후에 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되지 않는 한 임신 중 이 약을 사용하면 안 된다.
이 약을 복용 중인 여성이 임신을 하였거나 임신하기를 원하는 경우, 이 약의 사용을 신중히 재평가해야 한다. 최소 유효 용량이 투여되어야 하며, 가능한 한 임신 초기 3개월 동안 단독요법으로 선호되어야 한다. 환자에게 기형 유발 위험성 증가의 가능성에 대해 충분히 설명해야 하며, 출산 전 검사의 기회가 주어져야 한다.
(3) 모니터링 및 예방
뇌전증치료제는 엽산 결핍에 기여할 수 있는데, 엽산 결핍은 태아 기형에 원인이 될 가능성이 있다. 임신 전과 임신 기간 동안에 엽산 보충제의 공급을 권장한다. 보충의 유효성은 입증되지 않았으므로, 엽산 보충을 하는 여성이라도 출산 전 검사가 제공될 수 있다.
2) 가임기 여성
이 약을 치료하는 동안 가임기 여성은 효과적인 피임법을 사용해야 한다.
이 약은 경구피임제와 같은 호르몬 피임제의 효과를 감소시킬 수 있으므로 이 약 복용 시 및 투약 중단 후 해당 월경 주기가 끝날 때까지 다른 안전하고 효과적인 피임법을 사용해야 한다.
가임기 여성은 다른 효과적인 피임법의 사용에 관한 상담을 받아야 한다. 하나 이상의 효과적인 피임법 (예: 자궁 내 장치) 또는 차단 피임법을 포함한 두 가지의 보조피임법을 사용해야 한다. 피임법을 선택할때 환자와 논의해야 하며 각 증례에서 개별상황을 평가해야 한다.
3) 수태능
사람 수태능에 이 약이 미치는 영향에 대한 데이터는 없다. 동물 시험에서는 이 약의 투여 후 수태능 장애가 관찰되었다 (12. 전문가를 위한 정보 ‘4) 독성시험 정보’ 항 참조).
4) 신생아
신생아에서 뇌전증치료제에 의한 출혈 장애가 보고된 바 있다. 예방책으로서, 임신 마지막 몇 주와 신생아에게 비타민 K1을 투여해야 한다.
5) 수유부
에슬리카르바제핀은 사람의 모유로 분비된다. 동물 시험에서 에슬리카르바제핀이 유즙에 분비되었다. 모유 수유를 하는 신생아에 대한 위험성을 배제할 수 없으므로, 이 약 투여 중에는 모유 수유를 중단해야 한다.
8. 고령자에 대한 투여
고령 환자에서 부분 발작에 대한 부가요법으로서 이 약의 안전성 및 유효성이 72명의 고령자 (≥ 만 65세)를 대상으로 한 1건의 26주 비대조 시험에서 평가되었다. 등록된 72명의 시험대상자 중 총 50명이 26주 치료 기간을 완료하였다. 만 65세 이상 고령자에서 약물이상반응 발생률은 이중 눈가림 뇌전증 시험에 등록된 일반 집단과 유사하였다. 가장 빈번히 나타난 약물이상반응은 어지러움 (12.5%), 졸음 (9.7%), 피로, 경련 및 저나트륨혈증 (각 8.3%), 비인두염 (6.9%) 및 상기도 감염 (5.6%) 등이었다. 고령자 집단에서 단독요법에 대하여 이용 가능한 자료는 제한적이다.
9. 소아에 대한 투여
만 6세 미만의 소아에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
10. 과량투여시의 처치
에슬리카르바제핀 아세테이트의 우발적 과량투여 시 현훈, 보행불안정 및 반신불완전마비와 같은 중추 신경 증상이 관찰되었다. 특정 해독제는 알려져 있지 않다. 대증요법 및 보조요법을 적절히 실시해야 한다. 필요한 경우, 에슬리카르바제핀 아세테이트는 혈액투석을 통해 효과적으로 제거될 수 있다.
11. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손에 닿지 않는 곳에 보관하여야 한다.
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 주의하여야 한다.
1) 자살충동과 자살행동
뇌전증치료제를 복용한 환자에서 자살충동 또는 자살행동을 보이는 위험성이 증가되므로 뇌전증치료제를 치료받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및 기분과 행동의 비정상적 변화에 대하여 모니터링 되어야 한다. 뇌전증치료제를 처방받는 뇌전증과 다른 많은 질병은 그 자체가 이환 및 사망, 치료기간 동안의 자살충동과 자살행동의 위험성증가와 관련된다. 따라서, 처방자는 뇌전증치료제 처방시 환자의 치료기간 동안 자살충동 또는 자살행동과 치료될 질병간의 연관성 유무 및 이 약의 유효성을 함께 고려한다.
2) 중대한 피부 반응
생명을 위협하거나 치명적일 수 있는 스티븐스-존슨 증후군(SJS)/독성표피괴사용해(TEN) 및 호산구 증가와 전신증상을 동반한 약물반응(DRESS)을 포함한 중증피부이상반응(SCARS)이 외국의 시판 후 사용에서 이 약 투여 시 보고되었다. 환자는 피부 반응에 대한 증상 및 징후에 대하여 교육받아야 하며 피부 반응에 대해 모니터링해야 한다. 이러한 반응을 암시하는 징후 및 증상이 나타나는 경우 이 약을 즉시 중단하고 (적절한 경우) 대체 치료가 고려되어야 한다. 해당 반응이 발생한 적이 있는 환자는, 이 약 투여를 재시작해서는 안 된다. 옥스카르바제핀, 카르바마제핀 또는 이 약에 이전 피부반응이 있는 환자는 이 약을 투여해서는 안 된다(‘5.일반적 주의’항 참조).
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약의 주성분이나 다른 카르복사마이드 유도체 (예, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀), 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자 (원료약품 및 그 분량 항 참조)
2) 2도 또는 3도 방실차단 환자
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 임부 또는 임신을 계획하는 여성 (‘7. 임부, 수유부, 가임기 여성 및 신생아에 대한 투여’항 참조)
2) 수유부 (‘7. 임부, 수유부, 가임기 여성 및 신생아에 대한 투여’항 참조)
3) 저나트륨혈증 환자 혹은 혈청 나트륨을 저하시킬 수 있는 약물을 투여중인 환자 (‘5. 일반적 주의’항 참조)
4) PR 간격 연장과 관련 있는 것으로 알려진 약물을 투여중인 환자 (‘5. 일반적 주의’항 참조)
4. 이상반응
1) 임상시험에서 보고된 이상반응
임상시험이 광범위하게 다양한 조건 하에서 수행되므로, 한 약물에 대한 임상시험에서 관찰된 이상반응 비율은 다른 약물에 대한 임상시험에서의 비율과 직접 비교될 수 없으며 실제로 관찰되는 비율을 반영하지 못할 수 있다.
(1) 성인 환자
• 단독요법으로 투여한 대조시험
새로 진단된 부분발작 환자를 대상으로 이 약을 단독요법으로 투여한 활성대조(서방형 카르바마제핀) 3상 임상시험에서 401명의 환자가 이 약을 1일 1회 800, 1200 또는 1600mg을 투여받았다. 이 약의 투여기간 중앙값은 548일이었다. 이 약 투여군에서 13.5%가 이상반응으로 투여 중단하였으며, 서방형 카르바마제핀 투여군에서 18%가 이상반응으로 투여 중단하였다. 이 약의 투여 중단을 초래한 가장 흔한 이상반응은 피로(1.7%), 오심(1.2%), 어지러움(1.0%), 발진(1.0%) 등이었다. 이 약 투여군에서 가장 흔한 이상반응은 어지러움, 두통, 졸음, 피로, 오심 등이었으며 두 군 차이 2% 이상인 이상반응으로 오심과 GGT 증가로 이는 서방형 카르바마제핀에서 이 약 투여군 보다 높았다. 저나트륨혈증은 이 약 투여군에서 더 높았다(4.5% 대 1.5%).
부분 발작 환자를 대상으로 이 약을 단독요법으로 투여한 임상시험에서, 1일 1회 1,200mg 및 1,600mg 투여 시 이 약에 무작위 배정된 환자의 13%가 이상반응으로 치료를 중단했다. 이 약의 투여 중단을 초래한 가장 흔한(≥1%) 이상반응은 저나트륨혈증이었다.
이들 시험에서 관찰된 이상반응은 이 약을 부가요법으로 투여한 위약-대조시험에서 관찰된 이상반응과 전반적으로 유사했다. 이들 시험은 위약 투여군을 포함하지 않았기 때문에 인과관계는 확립되지 않는다.
증량 기간에 비해 뇌전증치료제 중단 기간 및 단독요법 기간 동안 어지러움, 구역, 졸음 및 피로가 모두 낮은 발생 빈도로 보고되었다.
• 부가요법으로 투여한 대조시험
부분발작의 부가요법으로 이 약을 투여한 위약 대조시험에서 1021명의 환자가 이 약을 400mg, 800mg 또는 1200mg 투여받았다.
뇌전증 환자를 대상으로 이 약을 부가요법으로 투여한 대조시험에서, 이상반응에 따른 투여 중단율은 800mg 용량에서 14%, 1,200mg 용량에서 25% 그리고 위약으로 무작위 배정된 환자군에서 7% 였다. 투여 중단을 초래한 가장 흔한(이 약 투여군에서 위약군과 비교해 1% 이상 차이나는 이상반응) 이상반응은 발생 빈도가 낮아지는 순으로 어지러움, 구역, 구토, 운동실조, 복시, 졸음, 두통, 시야흐림, 현훈, 무력증, 피로, 발진, 말더듬증 및 진전이었다.
800mg 또는 1200mg의 용량으로 이 약을 투여받은 환자들에게서 가장 빈번하게 보고된 이상반응(위약과 비교해 4% 및 2% 이상 차이나는 이상반응)은 어지러움, 졸음, 구역, 두통, 복시, 구토, 피로, 현훈, 운동실조, 시야흐림 및 진전이었다.
표1 의 대조임상시험에서 이 약 투여군 부분발작 환자에게 나타난 이상반응의 빈도가 2% 이상이고 위약군보다 더 높은 이상반응의 발생 빈도를 나타낸다. 증량 기간 동안 초기투여량 800mg으로 치료를 시작한 환자들에 비해 초기투여량 400mg으로 1주 동안 치료를 시작했다가 이후 800mg으로 증량한 환자들에서 이상반응의 빈도가 더 낮았다.
표1 : 성인 환자에 부가요법으로 투여한 대조임상시험에서 발현된 이상반응 발생 빈도(800mg 또는 1,200mg의 이 약을 투여한 환자 중 적어도 2%에서 나타났으며 수치상 위약군보다 더 빈도가 높게 나타난 이상반응)
|
|
위약 |
이 약 |
|
| 800mg |
1,200mg |
||
| (N=426) % |
(N=415) % |
(N=410) % |
|
| 귀 및 미로 장애 현훈 |
< 1 |
2 |
6 |
| 눈 장애 복시 시야흐림 시각장애 |
2 1 1 |
9 6 2 |
11 5 1 |
| 위장관 장애 구역 구토 설사 변비 복통 위염 |
5 3 3 1 1 < 1 |
10 6 4 2 2 2 |
16 10 2 2 2 < 1 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 피로 무력증 보행장애 말초부종 |
4 2 < 1 1 |
4 2 2 2 |
7 3 2 1 |
| 감염 및 감염증 요로 감염 |
1 |
2 |
2 |
| 부상, 중독 및 시술 후 합병증 낙상 |
1 |
3 |
1 |
| 대사 및 영양 장애 저나트륨혈증 |
< 1 |
2 |
2 |
| 신경계 장애 어지러움 졸음 두통 운동실조 평형장애 진전 말더듬증 기억력장애 눈떨림 |
9 8 9 2 < 1 1 0 < 1 < 1 |
20 11 13 4 3 2 1 1 1 |
28 18 15 6 3 4 2 2 2 |
| 정신 장애 우울증 불면증 |
2 1 |
1 2 |
3 2 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 기침 |
1 |
2 |
1 |
| 피부 및 피하조직 장애 발진 |
1 |
1 |
3 |
| 혈관 장애 고혈압 |
1 |
1 |
2 |
(2) 소아 환자
만 2-18세의 부분발작 환자를 대상으로 한 위약 대조 시험에서(이 약 투여군 238명, 위약군 189명), 이 약 치료를 받은 환자의 35.7% 및 위약 치료를 받은 환자의 19%가 이상반응을 경험하였다. 이 약 투여군에서 가장 흔한 이상반응은 복시(5.0%), 졸음(8.0%) 및 구토(4.6%)였다.
이 약의 이상반응 프로파일은 전 연령 군에 대체로 유사하다. 만 6-11세 연령 군에서, 이 약 투여군에서 2명 이상이 관찰된 가장 흔한 이상반응은 복시(9.5%), 졸음(7.4%), 어지러움(6.3%), 경련(6.3%) 및 오심(3.2%)이고, 만 12-18세 연령 군에서는 졸음(7.4%), 구토(4.2%), 복시(3.2%) 및 피로(3.2%)였다. 만 6세 미만의 소아에서 이 약의 안전성은 확립되지 않았다.
이 약의 안전성 프로파일은 성인 및 소아 환자 사이에 일반적으로 유사하였으나 초조(흔하게, 1.3%) 및 복통(흔하게, 2.1%)은 예외적으로 성인보다 소아에서 더 흔하게 나타났고 어지러움, 졸음, 현훈, 무력증, 보행장애, 떨림, 운동실조, 평형장애, 시야흐림, 설사 및 발진은 성인보다 소아에서 더 흔하지 않았다. 저나트륨혈증은 성인에서만 보고되었다. 알레르기피부염(흔하지 않게, 0.8%)은 소아에서만 보고되었다.
(3) 기타 이상반응
이 약 사용은 위약 대비 헤모글로빈 및 헤마토크리트 감소, 총콜레스테롤, 트리글리세리드 및 LDL 증가 그리고 크레아틴포스포키나제 미미한 증가를 보였다.
5. 일반적 주의
1) 신경계 장애
에슬리카르바제핀 아세테이트는 어지러움, 졸음, 평형장애, 운동실조, 보행장애 등과 같은 일부 중추 신경계 이상반응과 관련되어 있으며, 이는 사고로 인한 부상 발생을 증가시킬 수 있다.
2) 이 약을 중단하는 경우, 발작 빈도가 증가할 가능성을 최소화하기 위하여 점진적으로 중단하는 것이 권장된다.
3) 피부 반응
뇌전증 환자를 대상으로 한 임상시험에서 이 약 치료군 전체의 1.2%에서 이상반응으로 발진이 발생하였다. 이 약을 투여한 환자에서 두드러기 및 혈관부종 증례가 보고되었다. 후두 부종과 관련된 과민증/아나필락시스 반응에서 혈관부종은 치명적일 수 있다. 과민증의 징후 또는 증상이 발생하는 경우 이 약 투여를 즉시 중단해야 하며 다른 치료를 시작해야 한다.
이 약 치료와 관련되어 생명을 위협하거나 치명적일 수 있는 스티븐스-존슨 증후군(SJS)/독성표피괴사용해(TEN) 및 호산구 증가와 전신증상을 동반한 약물반응(DRESS)을 포함한 중증피부이상반응(SCARS)이 외국의 시판 후 사용에서 이 약 치료 시 보고되었다. 처방 시 환자는 피부 반응에 대한 증상 및 징후에 대하여 교육받아야 하며 피부 반응에 대해 모니터링해야 한다. 이러한 반응을 암시하는 징후 및 증상이 나타나는 경우 이 약을 즉시 중단하고 (적절한 경우) 대체 치료가 고려되어야 한다. 해당 반응이 발생한 적이 있는 환자는, 이 약 치료를 재시작해서는 안 된다. 옥스카르바제핀, 카르바마제핀 또는 이 약에 피부반응이 있는 환자는 이 약 치료를 해서는 안 된다.
- HLA-B* 1502 대립유전자 (한족, 태국인, 그 외 아시아인)
HLA-B* 1502를 보유한 한족과 태국인에서 카르바마제핀의 투여와 스티븐스-존슨 증후군(SJS)과 같은 심각한 피부 반응 발생 위험의 강한 연관성이 보고되었다. 에슬리카르바제핀 아세테이트는 카르바마제핀과 화학구조의 유사성 때문에 HLA-B*1502를 보유한 환자에서 에슬리카르바제핀 아세테이트 투여 시 스티븐슨-존슨 증후군(SJS)의 발생 위험이 있다. 한족과 태국인에서 HLA-B*1502 보유자의 발현율은 약 10%이다. 이들은 카르바마제핀 또는 화학구조적으로 유사한 약물을 투여하기 전에 HLA-B* 1502 선별검사를 실시해야 한다. 만약 이러한 민족의 환자가 HLA- B*1502를 보유한 환자라면, 에슬리카르바제핀 아세테이트 투여의 위험과 유익성이 고려되어야 한다.
다른 아시아인에서 HLA-B* 1502의 발현율 때문에(예, 필리핀, 말레이시아에서 >15%), 유전적으로 HLA-B*1502 발현의 위험이 있는 집단에서는 검사가 고려될 수 있다.
- HLA-A*3101 (유럽인혈통과 일본인)
카르바제핀으로 유발되는 스티븐슨-존슨 증후군(SJS), 독성표피괴사용해(TEN), 호산구 증가와 전신증상을 동반한 약물반응(DRESS), 덜 신한 급성전신발진 능포증(AGEP), 반구진발진과 같은 피부반응이 유럽인혈통 및 일본인 환자에서의 HLA-A*3101과 관련이 있다고 보고되었다.
HLA-A*3101의 발생빈도는 인종 간의 차이가 크며, 유럽인은 2-5%, 일본인은 약 10%의 발현율을 보였다.
HLA-A*3101 발현은 카르바마제핀-유도성 피부반응(대부분 덜 중증)의 위험률을 일반 환자에서 5.0%에서 유럽인혈통 시험대상자의 26.0%로 증가 시키고 반면 결여 시 5.0%에서 3.8%로 낮출 수 있다.
카르바마제핀 또는 화학구조적으로 유사한 약물 치료 시작 시 HLA-A*3101 선별검사를 권고할 만한 충분한 자료는 없다.
유럽인혈통 또는 일본인 환자가 HLA-A*3101 양성이라면 카르바마제핀 또는 화학구조적으로 유사한 약물 투여 시 위험과 유익성이 고려되어야 할 것이다.
4) 저나트륨혈증
이 약을 투여받은 환자의 1.5%에서 이상반응으로 저나트륨혈증이 보고되었다. 저나트륨혈증은 대부분의 경우 무증상이지만, 발작 악화, 혼돈, 의식 감소와 같은 임상 증상을 수반할 수 있다. 저나트륨혈증 빈도는 이 약의 용량에 따라 증가하였다. 이 약 치료 전 및 치료 중 정기적으로 혈청 나트륨 수치를 확인해야 한다. 특히 저나트륨혈증을 유발하는 기존 신장 질환이 있는 환자나 저나트륨혈증을 유발할 수 있는 의약품 (예, 이뇨제, 데스모프레신, 카르바마제핀)을 병용 투여 중인 환자에서는 이 약 치료개시 전과 도중 혈청 나트륨 수치를 검사해야 한다. 나아가, 저나트륨혈증의 임상 징후가 발생하는 경우 혈청 나트륨 수치를 확인해야 한다. 임상적으로 연관된 저나트륨혈증이 발생하는 경우 이 약 투여를 중단해야 한다.
5) 항이뇨 호르몬 분비 이상 증후군(SIADH)
이 약의 시판 후 사용 경험에서 기면, 오심, 어지러움, 혈청(혈액) 삼투질 농도 감소, 구토, 두통, 혼돈 상태 또는 기타 신경학적 징후 및 증상을 동반하는 항이뇨 호르몬 분비 이상 유사 증후군이 보고되었다.
6) PR 간격
이 약의 임상시험에서 PR 간격의 연장이 관찰되었다. 낮은 티록신 수치, 심전도 이상과 같은 의학적 상태의 환자이거나 PR 연장과 관련 있는 것으로 알려진 약물을 병용하는 환자에서는 주의를 기울여야 한다.
7) 약물 유래 간 손상
이 약을 복용한 환자에서 경증~중등도 수준 트랜스아미나제의 상승(정상 범위 상한치의 3배 초과)을 동반한 총 빌리루빈의 상승(정상 범위 상한치의 2배 초과) 사례가 드물게 보고된 바 있다. 베이스라인에서 간기능 검사의 기준에 따른 평가가 권장된다. 폐쇄에서 기인한 것이 아닌 트랜스아미나제의 상승 및 빌리루빈의 상승은 일반적으로 심각한 간 손상의 중요한 예측인자로 간주된다. 이 약은 황달 또는 중대한 간 손상의 다른 증거(예: 실험실적 결과)가 있는 환자에서는 중단되어야 한다.
8) 갑상선 기능 이상
이 약을 복용한 환자에서 혈청 T3 및 T4(단일 및 총) 값의 용량 의존적 감소가 관찰되었다. 이러한 변화는 갑상선 기능 저하증을 시사하는 다른 비정상적인 갑상선 기능 검사와는 관련이 없었다. 갑상선 기능 검사 이상은 임상적으로 평가되어야 한다.
9) 혈액학적 이상반응
이 약의 시판 후 사용경험에서 아주 드물게 범혈구감소증, 무과립구증, 백혈구감소증이 보고되었다. 이러한 증상이 있는 경우 이 약의 사용 중단이 고려되어야 한다.
10) 신장애 환자
신장애 환자 치료 시 주의를 기울여야 하며, 크레아티닌 청소율에 따라 용량을 조절해야 한다 (용법용량 항 참조). CLCR <30 ml/min인 환자에 대한 자료는 충분하지 않으므로 이 약 사용은 권장하지 않는다.
11) 간장애 환자
경증에서 중등도 간장애 환자에 대한 임상 자료가 제한적이고 중증 간장애 환자에서 약동학 및 임상 자료가 없으므로, 이 약은 경증에서 중등도 간장애 환자에서 신중히 사용해야 하며 중증 간장애 환자에서 권장하지 않는다.
12) 이 약은 특히 치료 시작 시 어지러움, 졸음, 운동실조, 평형장애, 보행장애, 눈떨림, 인지장애, 시각에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 증상이 나타나는 경우 운전을 하거나 도구 또는 기계 사용하지 않는 것을 권장한다.
6. 상호작용
상호작용 연구는 성인에서만 수행되었다.
1) 효소 유도 및 억제
에슬리카르바제핀 아세테이트는 에슬리카르바제핀으로 광범위하게 전환되고, 이는 글루쿠로니드화를 통해 주로 소실된다. in vitro에서 에슬리카르바제핀은 CYP3A4와 UDP-글루쿠로닐 전이효소의 약한 유도제이다. In vivo에서 에슬리카르바제핀은 CYP3A4를 통한 대사에 의해 주로 소실되는 약물(예, 심바스타틴)의 대사에 유도 효과를 나타냈다. 따라서 에슬리카르바제핀 아세테이트와 병용하는 경우, CYP3A4를 통해 주로 대사되는 약물의 용량 증량가 필요할 수 있다. In vivo에서 에슬리카르바제핀은 UDP-글루쿠로닐 전이효소를 통한 포합에 의해 주로 소실되는 약물의 대사에 유도 효과를 나타낼 수 있다. 이 약의 치료를 시작 또는 중단하거나 용량을 변경하는 경우, 새로운 효소 활성 수준에 도달하는 데 2-3주가 걸릴 수 있다. 이 약과 병용 투여 시 용량 조절이 필요한 약물을 투여하기 직전에 이 약을 복용하거나 이러한 의약품과 함께 이 약을 복용하는 경우 이러한 시간차를 고려해야 한다. 에슬리카르바제핀은 CYP2C19에 저해 특성을 갖는다. 따라서 고용량의 에슬리카르바제핀 아세테이트를 CYP2C19에 의해 주로 대사되는 약물(예, 페니토인)과 병용 투여하는 경우 상호작용이 발생할 수 있다.
2) 다른 뇌전증치료제
(1) 카르바마제핀 : 건강한 시험대상자 시험에서, 이 약 800 mg 1일 1회와 카르바마제핀 400 mg 1일 2회를 병용 투여 시 활성대사체 에슬리카르바제핀의 노출이 평균 32% 감소하였는데, 이는 글루쿠로니드화 유도에 의한 것일 가능성이 높다. 카르바마제핀 또는 이의 대사체 카르바마제핀-에폭시드의 노출에는 변화 없었다. 카르바마제핀과 병용하는 경우, 개인별 반응에 따라 이 약의 용량증량이 필요할 수 있다. 환자대상 시험의 결과, 병용 투여 시 다음과 같은 이상반응의 위험 증가를 보여주었다: 복시, 협조이상, 및 어지러움. 카르바마제핀과 이 약의 병용 투여에 의해 기타 특정 이상반응 증가의 위험을 배제할 수 없다.
(2) 페니토인 : 건강한 사람 대상 시험에서, 이 약 1,200 mg 1일 1회와 페니토인을 병용 투여 시 활성대사체 에슬리카르바제핀의 노출이 평균 31-33% 감소하였는데, 이는 글루쿠로니드화 유도에 의한 것일 가능성이 높다; 페니토인의 노출은 평균 31-35% 증가하였는데, 이는 CYP2C19 저해에 의한 것일 가능성이 높다. 개인별 반응에 따라 이 약의 용량증량이 필요할 수 있고 페니토인 용량의 감량이 필요할 수 있다.
(3) 라모트리진 : 글루쿠로니드화는 에슬리카르바제핀과 라모트리진의 주요 대사 경로이며, 이에 따라 상호작용이 예상될 수 있다. 이 약 1,200 mg 1일 1회를 투여한 건강한 사람 대상 시험에서, 이 약과 라모트리진 사이에 평균적으로 경미한 약동학적 상호작용이 나타났으므로 (라모트리진의 노출 15% 감소) 용량 조절이 필요하지 않다. 그러나 개인 간 편차가 있으므로 일부 환자에서는 영향이 임상적 관련성을 가질 수 있다.
(4) 토피라메이트 : 건강한 사람 대상 시험에서, 이 약 1,200 mg 1일 1회와 토피라메이트 병용 투여 시 에슬리카르바제핀의 노출에 유의한 변화가 없었지만 토피라메이트의 노출이 18% 감소하였는데, 이는 토피라메이트의 생체이용률 감소에 의한 것일 가능성이 높다. 용량 조절은 필요하지 않다.
(5) 발프로산 및 레비티라세탐 : 성인 뇌전증 환자를 대상으로 한 3상 시험의 집단 약동학 분석에서 발프로산 또는 레베티라세탐 병용 투여가 에슬리카르바제핀의 노출에 영향을 미치지 않는 것으로 제시되었으나, 약물상호작용시험으로서 약동학은 평가되지 않았다.
(6) 옥스카르바제핀 : 에슬리카르바제핀 아세테이트과 옥스카르바제핀의 병용은 활성대사체의 과다노출을 유발할 수 있다. 이 약과 병용투여하지 않는다(용법용량 참조).
3) 경구 피임약
복합 경구 피임약을 복용하는 여성 시험대상자에게 이 약 1,200 mg 1일 1회 투여 시 레보노르게스트렐 및 에티닐에스트라디올의 전신 노출이 각각 평균 37% 및 42% 감소하였으며, 이는 CYP3A4 유도에 기인한 것일 가능성이 높다. 따라서 가임 여성은 이 약의 치료 중과 치료 중단 후 해당 월경 주기가 끝날 때까지 적절한 피임법을 사용해야 한다(‘7. 임부, 수유부, 가임기 여성 및 신생아에 대한 투여’항 참조).
4) 심바스타틴
건강한 사람 대상 시험에서 이 약 800 mg 1일 1회와 병용 투여 시 심바스타틴의 전신 노출이 평균 50% 감소하는 것으로 나타났으며, 이는 CYP3A4 유도에 기인한 것일 가능성이 높다. 이 약 병용 시 심바스타틴 용량 증량이 필요할 수 있다.
5) 로수바스타틴
건강한 사람 대상 시험에서 이 약 1,200 mg 1일 1회 병용 투여 시 전신 노출이 평균 36-39% 감소하였다. 감소 기전은 알려져 있지 않지만, 로수바스타틴 수송체 활성 간섭에 의해 혹은 로수바스타틴의 대사 유도와 병합으로 기인되었을 수 있다. 노출 및 약물 활성 사이의 관계가 불분명하므로, 치료에 대한 반응(예, 콜레스테롤 수치)의 모니터링을 권장한다.
6) 와파린
이 약 1,200 mg 1일 1회와 와파린 병용 투여 시 S-와파린의 노출은 경미하지만 (23%) 통계적으로 유의하게 감소하는 것으로 나타났다. R-와파린의 약동학이나 응고에는 영향이 없었다. 그러나, 상호작용에 개인 간 편차가 있기 때문에 와파린과 이 약 병용 치료의 시작 혹은 종료 첫 주에는 INR 모니터링에 특별히 주의를 기울여야 한다.
7) 디곡신
건강한 사람 대상 시험에서 이 약 1,200 mg 1일 1회는 디곡신의 약동학에 영향이 없는 것으로 나타났으며, 이는 이 약이 수송체인 P-당단백질에 영향을 미치지 않는 것을 제시한다.
8) 모노아민 산화효소 저해제 (MAOI)
에슬리카르바제핀 아세테이트와 삼환계 항우울제의 구조적 연관성에 근거할 때, 에슬리카르바제핀 아세테이트과 MAO억제제 사이의 상호작용 가능성이 있다.
7. 임부, 수유부, 가임기 여성 및 신생아에 대한 투여
1) 임부
(1) 뇌전증 및 뇌전증치료제와 관련된 일반적인 위험
항뇌전증 요법을 사용하는 뇌전증 여성의 자녀에서 기형율은 일반 인구의 3%에 비해 2~3배 가량 높은 것으로 나타났다. 가장 빈번히 보고되는 기형은 구순열, 심혈관 기형 및 신경관 결함이다.
항뇌전증 요법을 받는 모든 가임기 여성, 특히 임신을 계획 중이거나 임신한 여성에게 뇌전증 및 항뇌전증 요법에 의한 태아의 잠재적인 위험성에 대해 전문의의 의학적 자문을 제공해야 한다.
뇌전증치료제 치료의 갑작스러운 중단은 여성과 태아 모두에게 중대한 해를 초래할 수 있는 발작을 유발할 수 있으므로 피해야 한다.
여러 항뇌전증제의 병용 치료는 관련 치료제에 따라 단독요법에 비해 선천성 기형의 위험을 높일 수 있으므로 임산부에서의 뇌전증 치료 시 가능한 단독요법이 선호된다.
항뇌전증 요법을 사용하는 뇌전증 산모의 자녀에서 신경발달 장애가 관찰되었다. 이 위험과 관련된 에슬리카르바제핀아세테이트에 대한 데이터는 입수되지 않았다.
(2) 에슬리카르바제핀아세테이트와 관련된 위험
임신한 여성에서 이 약의 사용에 관한 데이터가 제한적이다. 동물 시험에서 생식 독성이 나타났다(12. 전문가를 위한 정보 ‘4)독성시험 정보’ 항 참조). 사람에서 주요 선천성 기형, 신경발달 장애 및 기타 생식 독성에 대한 위험성은 알려져 있지 않다.
적정 대체 치료법에 대한 신중한 고려 후에 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되지 않는 한 임신 중 이 약을 사용하면 안 된다.
이 약을 복용 중인 여성이 임신을 하였거나 임신하기를 원하는 경우, 이 약의 사용을 신중히 재평가해야 한다. 최소 유효 용량이 투여되어야 하며, 가능한 한 임신 초기 3개월 동안 단독요법으로 선호되어야 한다. 환자에게 기형 유발 위험성 증가의 가능성에 대해 충분히 설명해야 하며, 출산 전 검사의 기회가 주어져야 한다.
(3) 모니터링 및 예방
뇌전증치료제는 엽산 결핍에 기여할 수 있는데, 엽산 결핍은 태아 기형에 원인이 될 가능성이 있다. 임신 전과 임신 기간 동안에 엽산 보충제의 공급을 권장한다. 보충의 유효성은 입증되지 않았으므로, 엽산 보충을 하는 여성이라도 출산 전 검사가 제공될 수 있다.
2) 가임기 여성
이 약을 치료하는 동안 가임기 여성은 효과적인 피임법을 사용해야 한다.
이 약은 경구피임제와 같은 호르몬 피임제의 효과를 감소시킬 수 있으므로 이 약 복용 시 및 투약 중단 후 해당 월경 주기가 끝날 때까지 다른 안전하고 효과적인 피임법을 사용해야 한다.
가임기 여성은 다른 효과적인 피임법의 사용에 관한 상담을 받아야 한다. 하나 이상의 효과적인 피임법 (예: 자궁 내 장치) 또는 차단 피임법을 포함한 두 가지의 보조피임법을 사용해야 한다. 피임법을 선택할때 환자와 논의해야 하며 각 증례에서 개별상황을 평가해야 한다.
3) 수태능
사람 수태능에 이 약이 미치는 영향에 대한 데이터는 없다. 동물 시험에서는 이 약의 투여 후 수태능 장애가 관찰되었다 (12. 전문가를 위한 정보 ‘4) 독성시험 정보’ 항 참조).
4) 신생아
신생아에서 뇌전증치료제에 의한 출혈 장애가 보고된 바 있다. 예방책으로서, 임신 마지막 몇 주와 신생아에게 비타민 K1을 투여해야 한다.
5) 수유부
에슬리카르바제핀은 사람의 모유로 분비된다. 동물 시험에서 에슬리카르바제핀이 유즙에 분비되었다. 모유 수유를 하는 신생아에 대한 위험성을 배제할 수 없으므로, 이 약 투여 중에는 모유 수유를 중단해야 한다.
8. 고령자에 대한 투여
고령 환자에서 부분 발작에 대한 부가요법으로서 이 약의 안전성 및 유효성이 72명의 고령자 (≥ 만 65세)를 대상으로 한 1건의 26주 비대조 시험에서 평가되었다. 등록된 72명의 시험대상자 중 총 50명이 26주 치료 기간을 완료하였다. 만 65세 이상 고령자에서 약물이상반응 발생률은 이중 눈가림 뇌전증 시험에 등록된 일반 집단과 유사하였다. 가장 빈번히 나타난 약물이상반응은 어지러움 (12.5%), 졸음 (9.7%), 피로, 경련 및 저나트륨혈증 (각 8.3%), 비인두염 (6.9%) 및 상기도 감염 (5.6%) 등이었다. 고령자 집단에서 단독요법에 대하여 이용 가능한 자료는 제한적이다.
9. 소아에 대한 투여
만 6세 미만의 소아에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
10. 과량투여시의 처치
에슬리카르바제핀 아세테이트의 우발적 과량투여 시 현훈, 보행불안정 및 반신불완전마비와 같은 중추 신경 증상이 관찰되었다. 특정 해독제는 알려져 있지 않다. 대증요법 및 보조요법을 적절히 실시해야 한다. 필요한 경우, 에슬리카르바제핀 아세테이트는 혈액투석을 통해 효과적으로 제거될 수 있다.
11. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손에 닿지 않는 곳에 보관하여야 한다.
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 주의하여야 한다.
도움닥 등록일 : 2023-06-30 03:40:04
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