브롤루시주맙

총량 : 1프리필드시린지0.165밀리리터|성분명 : 브롤루시주맙|분량 : 19.8|단위 : 밀리그램|규격 : 별규|성분정보 : |비고 : (숙주 : E. coli BL21(DE3), 벡터 : pGMP ESBA1008)

신생혈관성 (습성) 연령관련 황반변성의 치료
당뇨병성 황반부종의 치료

이 약은 유리체내 주사로 투여되어야 하며 1개의 프리필드시린지는 한쪽 눈의 치료를 위해서만 사용되어야 한다. 이 약은 자격을 갖춘 의사에 의해 투여되어야 한다.
- 신생혈관성 (습성) 연령관련 황반변성의 치료
이 약은 6 mg(0.05 mL)을 첫 3회 투여 시 4주(1개월)마다  한 번씩 투여하여, 이 후 12주(3개월)마다 한 번씩 투여한다.
시력 및/또는 해부학적 기준으로 평가한 질병 활성에 근거하여 투여 간격을 개별화할 수 있다.
질병 활성이 있는 환자의 경우 8주(2개월)마다 한 번씩 투여할 수 있다.
- 당뇨병성 황반부종의 치료
이 약은 6 mg(0.05 mL)을 첫 5회 투여 시 6주마다 한 번씩 투여하여, 이 후 12주(3개월)마다 한 번씩 투여한다.
투여 간격은 시력 및/또는 해부학적 기준으로 평가한 질병 활성에 근거하여 결정되어야 한다.
질병 활성이 있는 환자의 경우 8주(2개월)마다 한 번씩 투여할 수 있다.
치료시작 12개월 후에 질병 활성이 없는 환자의 경우 16주(4개월)마다 한 번씩 투여할 수 있다.
시력과 해부학적 평가 결과, 이 약의 지속 투여를 통한 잇점이 없다면 투약 중단을 고려해야 한다.
이 약을 양쪽 눈에 동시에 투여하는 경우에 대한 안전성 및 유효성은 연구된 바 없다.

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
  1) 이 약의 주성분 및 첨가제에 과민반응이 있는 환자
  2) 안구 또는 안구 주변의 감염이 있거나 감염이 의심되는 환자
  3) 안구 내 염증이 있는 환자
2. 이상사례
  1-1) 신생혈관성 (습성) 연령관련 황반변성
  2개의 3상 임상시험(HAWK 및 HARRIER)에 참여하여 최대 96주 동안 이 약에 노출된 환자 중 안전성군은 총 1,088명이며, 이중 730명이 6 mg을 투여 받았다. 이 약 6 mg를 투여 받은 환자 중 5%를 초과하여 발생한 가장 흔한 약물이상반응은 시력감소 (7.3%), 백내장 (7.0%), 결막출혈 (6.3%), 및 유리체 부유물(vitreous floaters) (5.1%)이었다. 이 약 6 mg를 투여 받은 환자 중 1%를 초과하여 발생한 덜 흔한 중대한 약물이상반응은 안내염, 실명, 망막동맥폐쇄 및 망막박리였다.
  1-2) 당뇨병성 황반부종
  이 약의 안전성은 당뇨병성 황반부종으로 인해 시력이 손상된 환자 368명을 대상으로 각각 실시한 2개의 3상 활성 대조 임상시험(KESTREL 및 KITE)에서 평가되었으며, 환자들은 100주 동안 이 약 6 mg을 투여 받았다.
  KESTREL 및 KITE 임상시험에서 보고된 안구 및 비안구적 이상사례는 그 빈도와 중증도가 신생혈관성 연령관련 황반변성 임상시험에서 관찰된 것과 유사하였다. 망막혈관폐색은 이 약을 투여한 환자 4명(1.1%)과 애플리버셉트 2 mg을 투여한 환자 2명(0.5%)에서 보고되었다. 망막 혈관염은 이 약을 투여한 환자 1명(0.3%)에서 보고되었으며, 애플리버셉트 2 mg을 투여한 환자에서는 보고되지 않았다. 홍채섬모체염과 유리체출혈 같은 약물이상반응은 통합된 nAMD 3상 연구(빈도 : 흔하지 않게)와 비교하여 통합된 DME 3상 연구(빈도 : 흔하게)에서 더 높은 빈도로 관찰되었다. 또한 망막혈관폐색의 약물이상반응은 통합된 DME 3상 연구에서 흔한 빈도로 관찰되었다.
  2) 임상시험에서 나타난 약물이상반응 요약
  이 약의 임상시험에서 다음과 같은 약물이상반응이 보고되었으며, 빈도는 다음 기준에 의해 정의하였다.: 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100에서 <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000에서 <1/100), 드물게 (≥1/10,000에서 <1/1,000), 및 매우 드물게 (<1/10,000). 각각의 빈도 그룹 내에서, 약물이상반응은 중증도가 감소하는 순으로 나타낸다.
  

기관	약물이상반응
안과계	흔하게 : 시력감소, 망막출혈, 포도막염, 홍채염, 유리체 박리, 망막열공, 백내장, 결막출혈, 유리체 부유물, 안구 통증, 안압증가, 결막염, 망막 색소 상피 열공, 시야흐림, 각막 찰과상, 점상 각막염 흔하지 않게 : 안내염, 실명, 망막동맥폐쇄, 망막박리, 결막충혈, 눈물증가, 안구의 비정상적 감각, 망막 색소 상피 박리, 유리체염, 전방 염증, 홍채섬모체염, 전방흐림, 각막부종, 유리체출혈
면역계	흔하게 : 과민반응*

  *: 두드러기, 발진, 가려움, 홍반 포함
  3) 자발적 보고 및 문헌 사례에서의 약물이상반응 (빈도는 알 수 없음)
  다음과 같은 부작용은 자발적인 사례 보고와 문헌 사례를 통한 이 약의 시판 후 경험에서 비롯되었다. 이러한 부작용은 불확실한 규모의 집단으로부터 자발적으로 보고되었기 때문에, 그 빈도를 확실하게 추정 할 수 없으며, 따라서 그 빈도는 알 수 없음으로 분류된다. 약물이상반응은 MedDRA의 기관계 분류에 따라 나열되고, 각 기관계에서 약물이상반응은 중증도가 감소하는 순서대로 나타내었다.
  

기관	자발적 보고 및 문헌 사례에서의 약물 이상 반응
안과계 (알 수 없음)	망막혈관폐색, 망막 혈관염 공막염

  4) 안구 내 염증
  임상시험에서, 망막 혈관염 및 망막혈관폐색을 포함하는 안구 내 염증과 관련된 이상반응은 남성 환자에서보다 여성 환자에서 더 빈번히 보고되었다.(3상 임상시험 HAWK 및 HARRIER 통합분석 결과, 여성 5.3% vs 남성 3.2%)
  5) 면역원성
  모든 치료용 단백질과 마찬가지로, 이 약은 잠재적인 면역원성이 있다. 이 약의 면역원성을 혈청 샘플에서 평가하였다. 면역원성 자료는 면역분석에서 이 약에 대한 항체 검사 결과가 양성인 환자의 백분율을 반영한다. 면역 반응의 검출은 사용된 분석의 민감도와 특이성, 샘플 취급 방법, 샘플 수집 시점, 병용 약품 및 기저 질병에 크게 의존한다. 이러한 이유로, 이 약에 대한 항체 발생률과 다른 제품에 대한 항체 발생률을 비교하는 것은 잘못된 결과를 도출할 수 있다.
  이 약을 투여 받은 적이 없는 시험대상자에서 치료 전 항체가 검출되었다. 신생혈관성 (습성) 연령관련 황반변성에서, 항-브롤루시주맙 항체의 치료 전(pre-treatment) 발생률은 35-52%였다. 이 약을 88주 동안 투여한 이후, 치료 시 발생한 (treatment-emergent) 항-브롤루시주맙 항체는 환자의 23-25%에서 검출되었다. 당뇨병성 황반부종에서, 항-브롤루시주맙 항체의 치료 전(pre-treatment) 발생률은 64%였다. 이 약을 96주 동안 투여한 이후, 치료 시 발생한(treatment-emergent) 항-브롤루시주맙 항체는 환자의 16-23%에서 검출되었다.
  신생혈관성 연령관련 황반변성 및 당뇨병성 황반부종에서, 임상적 유효성에 대한 항-브롤루시주맙 항체의 연관성은 없었다. 치료 시 발생한 항체를 보이는 환자에서, 더 많은 수의 안구 내 염증이 관찰되었다. 일반적으로 안구 내 염증이 있는 환자에게서 보이는 망막 혈관염 및/또는 망막혈관폐색은 이 약의 대한 노출과 관련된 면역매개 이상반응이다. 이러한 치료 시 발생한 항체반응은 이 약의 첫 번째 유리체내 주사 후에 발생할 수 있다.
3. 일반적 주의
  1) 안내염, 망막 박리, 망막 혈관염 및/또는 망막혈관폐색
  이 약을 포함하여, 유리체내 주사는 안내염 및 망막 박리와 관련되어있다. 이 약을 투여 시에는 항상 적절한 무균 주사법을 이용해야 한다.
  일반적으로 안구 내 염증이 있는 환자에서 이 약 투여 시에 망막 혈관염 및/또는 망막혈관폐색이 보고 된 바 있다. 이러한 면역 매개 이상반응은 이 약의 첫 번째 유리체내 주사 후에 발생할 수 있으며, 이러한 이상반응이 발생한 환자는 이 약의 치료를 중단하여야 한다. 이 약으로 치료 중 안구 내 염증이 발생한 환자는 망막 혈관염 및/또는 망막혈관폐색이 발전할 위험이 있을 수 있으므로 면밀히 모니터링 해야 한다.
  환자는 상기 언급된 반응을 암시하는 증상이 있을 시 지체 없이 보고하도록 환자를 교육해야 한다.
  이 약을 투여받은 신생혈관성 연령관련 황반변성(nAMD) 환자에서 유지 치료기간 동안 매 8주 또는 12주마다 이 약을 투여받은 환자에 비해 매 4주마다 투여받은 환자에서 안구 내 염증(망막 혈관염 포함) 및 망막혈관폐색 발생률이 더 높았다. 따라서 유지 치료기간 동안 이 약의 투여 간격은 8주보다 짧아서는 안 된다.
  이 약 투여 전 1년 이내 안구 내 염증 및/또는 망막혈관폐 색의 과거 병력이 있는 신생혈관성 연령관련 황반변성(nAMD) 환자에서 이러한 병력이 없는 환자에 비해 이 약의 투여 후 안구 내 염증 및/또는 망막혈관폐색이 나타날 가능성이 더 높았다.
  2) 안압 증가
  다른 VEGF 억제제의 유리체내 투여에서 관찰되는 경우와 마찬가지로, 이 약 투여 후 안압의 일시적 증가가 30분 이내에 관찰되었다(2. 이상사례 참조). 또한 지속적인 안압 증가도 보고된 바 있다. 안압 및 시신경 관류 모두 적절하게 모니터링 하고 관리되어야 한다.
  3) 혈전색전증
  이 약의 임상시험에서 관찰된 동맥 혈전색전증(ATE)이 낮은 발생률을 보였음에도 불구하고, VEGF 저해제를 유리체내로 투여하는 경우 동맥혈전색전증의 잠재적인 위해성이 있다. 동맥혈전색전증은 치명적이지 않은 뇌졸중, 치명적이지 않은 심근 경색 또는 심혈관 관련 사망(알려지지 않은 사망을 포함)으로 정의된다.
  두 건의 신생혈관성 (습성) 연령관련 황반변성(AMD) 임상시험(HAWK, HARRIER)에서 첫 96주간 통합 애플리버셉트 투여군 4.7%(34명/729명)에 비해 통합한 이 약 투여군의 ATE 발생률은 4.5%(33명/730명)이었다.
  4) 운전 및 기계 조작
  이 약의 유리체내 주사 및 관련된 눈 검진 후 일시적인 시력 장애를 경험할 수 있다. 따라서 시력이 충분히 회복될 때까지 운전이나 기계 조작을 해서는 안 된다.
4. 상호작용
  이 약에 대한 상호작용 시험은 공식적으로 실시되지 않았다.
5. 가임여성, 임부 및 수유부에 대한 투여
  1) 임부 : 이 약을 임부에게 투여한 연구는 없다.
  임신한 사이노몰거스 원숭이를 대상으로 한 시험에서 혈청 Cmax에 기초한 인체 노출의 약 6배에서 출생전후 발달과 관련한 어떤 유해한 영향도 나타나지 않았다. 그러나 이 약의 기전을 고려했을 때 이 약은 잠재적으로 최기형성 및 배자/태자 독성이 있는 것으로 여겨진다. 따라서 잠재적 유익성이 태아에 대한 잠재적 위험을 상회하는 경우가 아니면 임신 동안 이 약을 투여하여서는 안 된다.
  VEGF 억제는 난포 발달, 황체 기능 및 출산력에 영향을 미치는 것으로 나타났다. VEGF 억제제의 작용 기전을 고려했을 때, 여성의 생식 및 배아-태아 발달에 대한 잠재적 위험성이 존재한다.
  2) 수유부 : 이 약이 모유로 분비되는지 여부는 알려지지 않았다. 모유수유 아동 및 모유생산에 이 약이 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 강화된 출생 전후 발달(ePPND, Enhanced pre- and post-natal development) 독성시험에서 이 약은 사이노몰거스 원숭이의 모유나 자손 혈청에서 검출되지 않았다.  모유수유아동에게 영향을 미칠 수 있으므로 치료 기간 및 이 약을 마지막으로 투여한 뒤 최소 1개월 까지 이 약은 권고되지 않는다.
  3) 가임여성 : 임신 가능성이 있는 여성은 치료 기간 및 이 약을 마지막으로 투여한 뒤 최소 1개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다.
6. 고령자에 대한 투여
  고령자(만 65세 이상)에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.
7. 간 장애 및 신 장애 환자에 대한 투여
  간 장애 및 신 장애 환자에 대한 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.
8. 소아에 대한 투여
  이 약의 소아에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
9. 과량 투여시 처치
  권장 용량을 초과하는 과량투여는 안압을 증가시킬 수 있다. 따라서 과량 투여된 경우 안압을 모니터링하고 필요하다고 생각될 경우 적절한 치료를 시작해야 한다.
10. 적용상의 주의
  1) 이 약을 다른 의약품과 혼합해서는 안 된다.
  2) 블리스터 팩의 개봉 이후의 단계는 무균상태 하에서 실시되어야 하며 용량은 0.05 mL로 설정되어야 한다.
  3) 투여 전에 주사용액을 육안으로 검사한다. 미립자가 있거나 용액이 흐리게 보이는 경우, 그 프리필드시린지는 사용하지 않고 적절한 교체 절차를 따라야 한다.
  4) 프리필드시린지의 내용물은 무균 상태이고 1회용이다. 포장 또는 프리필드시린지가 손상되거나 사용기한이 지난 경우 사용하지 않는다.
  5) 유리체내 주사 과정은 무균 상태 하에서 실시되어야 하며, 이는 시술시 손의 소독, 무균 장갑, 무균 천, 무균 개검기(또는 이와 동등한) 및 무균 천자술 도구(필요시)를 포함한다. 주사 전 적절한 마취제와 안구주변의 피부, 눈꺼풀, 안구 표면을 소독하기 위한 광범위 살균제가 투여되어야 한다.
  6) 이 약의 유리체내 주사를 위해 30 G x ½” 무균 주사바늘을 사용해야 한다. 주사바늘은 포장 안에 포함되어 있지 않다.
  7) 주사 절차
  

(1)		무균 방법을 사용하여 트레이의 껍질을 벗기고 시린지를 꺼낸다.
(2)		시린지 캡을 꺾어 분리 한다.(돌리거나 비틀지 않는다)
(3)		무균 방법을 사용하여 시린지에 30G x ½” 주사 바늘을 단단하게 끼운다.
(4)		주사 바늘이 위쪽으로 향하도록 시린지를 잡고, 시린지에 기포가 있는지 확인한다. 기포가 있으면 기포가 위로 올라갈 때까지 시린지를 부드럽게 두드린다. 주사침 뚜껑을 위로 잡아당겨 조심스럽게 제거한다.
(5)		시린지를 눈높이로 들고 고무 스토퍼의 둥근 가장자리의 아래 모서리가 시린지에 표시된 용량 표시선 0.05 mL와 일치될 때까지 플런저를 조심스럽게 밀어 올린다.
(6)		주사바늘은 수평의 경선을 피하면서 안구의 중심을 향하여 각막 윤부 뒤 3.5-4.0mm 지점에서 유리체강 안으로 삽입되어야 한다. 반복적인 시술 시에는 이전 시술 부위와 겹쳐지지 않도록 다른 공막 부위에 투여되어야 한다.
(7)		0.05 mL 분량의 주사액이 주입되도록 시린지 끝에 고무 스토퍼가 닿을 때까지 천천히 주사한다. 주사 이후 모든 미사용 제품은 폐기해야 한다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항
  이 약은 2~8℃에서 냉장 보관하며 얼리지 않는다. 차광을 위해 프리필드시린지를 원래의 상자와 블리스터 포장에 보관해야 하며, 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.