[의약품] 비트락비캡슐25밀리그램(라로트렉티닙황산염)
• 국소진행성, 전이성 또는 수술적 절제 시 중증 이환의 가능성이 높으며 기존 치료제(혹은 치료 요법) 이후 진행되었거나 현재 이용 가능한 적합한 치료제가 없는 고형암
이 약의 효능·효과는 전체 반응률을 근거로 허가되었으며, 생존 기간의 증가와 같은 임상적 유익성을 입증하는 임상시험결과는 없다.
이 약 치료를 시작하기 전에 검증된 검사를 통해 종양 표본에서 NTRK 유전자 융합의 존재를 확인해야 한다.
1. 투여 방법
이 약은 캡슐 또는 액제로 경구 투여하며 두 제형의 경구 생물학적이용율은 동등하다. 두 제형은 바꾸어 사용할 수 있다. 이 약은 음식 섭취와 관계없이 복용 가능하다.
이 약을 복용 후 구토한 경우, 구토한 것을 보충하기 위해 추가 용량을 복용해서는 안 된다. 복용하는 것을 잊은 경우, 빠뜨린 용량을 보충하기 위해 동시에 2회 용량을 복용해서는 안 된다. 다음 용량은 다음 예정 시간에 복용한다.
(캡슐)
물 한 잔과 함께 캡슐 전체를 삼켜서 복용할 것을 권장한다. 캡슐을 열거나 씹거나 부수어서는 안 된다.
(액제)
액제는 냉장 보관한다. 투여용 주사기를 이용하여 경구 투여하거나 코- 또는 위-공급 튜브로 장내 투여한다.
2. 투여 용량
(성인)
이 약의 성인 권장 용량(경구)은 1회 100 mg, 1일 2회 투여이며 더 이상 임상적으로 치료의 유익성이 없거나 수용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 투여한다.
(소아)
소아 환자의 용량은 체표면적(BSA)에 따른다. 이 약의 소아(1개월-18세) 권장 용량은 100 mg/m2 (경구) 1일 2회 투여이며 1회 최대 용량은 100 mg이다. 더 이상 임상적으로 치료의 유익성이 없거나 수용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 투여한다.
3. 용량 조절
모든 Grade 2 이상반응의 경우, 복용을 계속하는 것이 적절하다. 다만, 독성이 악화되지 않도록 면밀한 모니터링이 권고된다.
간기능검사 이상을 나타내지 않는 모든 Grade 3 또는 4 이상반응의 경우:
- 이상반응이 사라지거나 베이스라인 또는 Grade 1으로 호전될 때까지 이 약 투여를 보류해야 한다. 4주 내에 이상반응이 해소되는 경우 다음 용량 조절 수준으로 투여를 재개한다.
- 4주 내에 이상반응이 사라지지 않는 경우 이 약 투여를 영구 중단해야 한다.
이 약의 이상반응에 대해 권장되는 용량 조절은 표 1과 같다.
표 1. 이상반응에 대해 권장되는 용량 조절
용량 조절 |
성인 및 체표면적 1.0 m2 이상의 소아 |
체표면적 1.0 m2 미만의 소아 |
1차 용량 조절 |
1회 75 mg, 1일 2회 투여 |
1회 75 mg/m2, 1일 2회 투여 |
2차 용량 조절 |
1회 50 mg, 1일 2회 투여 |
1회 50 mg/m2, 1일 2회 투여 |
3차 용량 조절 |
1회 100 mg, 1일 1회 투여 |
1회 25 mg/m2, 1일 2회 투여a |
a 1회 25 mg/m2, 1일 2회를 투여 받는 소아는 치료 중 체표면적이 1.0 m2보다 커지더라도 이 용량을 유지해야 한다. 3차 용량 조절 시 최대 용량은 1회 25 mg/m2, 1일 2회 투여이어야 한다.
3차 용량 조절 후에도 내약성이 없으면 투여를 영구 중단한다.
이 약의 치료 동안 간기능검사 이상 시 권장되는 용량 조절은 표 2와 같다.
표 2. 간기능검사 이상에 대해 권장되는 용량 조절
실험실적 파라미터 |
권장 방법 |
Grade 2 ALT 및/또는 AST (ULN 3배 초과 5배 이하) |
- 용량 중단 또는 감소 필요 여부를 판단하기 위해, Grade 2 독성이 관찰된 후 해결될 때까지 연속 실험실 평가를 자주 실시한다. |
Grade 3 ALT 및/또는 AST (ULN 5배 초과 20배 이하) 또는 Grade 4 ALT 및/또는 AST (ULN 20배 초과), 및 빌리루빈 ULN 2배 이하 |
- 이상반응이 사라지거나 베이스라인으로 호전될 때까지 이 약 투여를 보류한다. 해소되거나 베이스라인으로 회복될 때까지 간 기능을 자주 모니터링한다. 이상반응이 해소되지 않으면 이 약 투여를 영구 중단한다. - 이상 반응이 해소되는 경우 다음 용량 조절 수준으로 투여를 재개한다. 치료는 유익성이 위험성을 상회할 경우에만 재개해야 한다. - 투여 재개 후 Grade 4 ALT 및/또는 AST 상승이 발생하면 투여를 영구 중단한다. |
ALT 및/또는 AST ULN 3배 이상, 및 빌리루빈 ULN 2배 이상 |
- 투여를 보류하고 이상반응이 해소되거나 베이스라인으로 회복될 때까지 간기능을 자주 모니터링한다. - 이 약 투여의 영구 중단을 고려한다. - 치료는 유익성이 위험성을 상회할 경우에만 재개해야 한다. - 투여 재개는 그 다음의 더 낮은 용량으로 시작한다. 투여 재개 시 간기능을 자주 모니터링한다. - 투여 재개 후 이상반응이 재발할 경우 투여를 영구 중단한다. |
ALT (Alanine aminotransferase) 알라닌 아미노 전이효소
AST (Aspartate aminotransferase) 아스파르트산 아미노 전이효소
ULN (upper limit of normal) 정상상한치
간 장애 환자
중등도(Child-Pugh B)~중증(Child-Pugh C) 간 장애 환자에서는 이 약 시작 용량을 50% 감량한다. 경증(Child-Pugh A) 간 장애 환자는 용량 조절이 필요하지 않다.
강력한 CYP3A4 저해제와의 병용:
이 약과 강력한 CYP3A4 저해제의 병용을 피한다. 만약 강력한 CYP3A4 저해제의 병용이 불가피하다면 이 약의 용량을 50% 감량한다. 저해제 배설 반감기의 3~5배의 기간 동안 저해제 투여를 중단한 후, CYP3A4 저해제 병용 전의 용량으로 이 약 투여를 재개한다(사용상의 주의사항 5. 상호작용 참조).
강력한 또는 중등도 CYP3A4 유도제와의 병용:
이 약과 강력한 CYP3A4 유도제의 병용을 피한다. 만약 강력한 CYP3A4 유도제의 병용이 불가피하다면 이 약의 용량을 두 배로 증량한다. 또한, 중등도 CYP3A4 유도제와의 병용시 이 약의 용량을 두 배로 증량한다. 유도제 배설 반감기의 3~5배의 기간 동안 유도제 투여를 중단한 후, CYP3A4 유도제 병용 전의 용량으로 이 약 투여를 재개한다(사용상의 주의사항 5. 상호작용 참조).
1) 신경독성
이 약을 투여 받은 환자에서 어지러움, 보행 장애 및 지각이상을 포함한 신경학적 반응이 보고되었다(3. 이상반응 참조). 대부분의 신경학적 반응은 치료 첫 3개월 이내에 발생하였다. 이러한 증상의 중증도와 지속 정도에 따라 이 약 투여의 보류, 감량 또는 중단을 고려해야 한다(용법용량 참조).
2) 간독성
이 약을 투여 받은 환자들에서 ALT, AST, ALP (알칼리 인산 분해 효소) 및 빌리루빈 증가를 포함한 간기능시험 이상이 보고되었다(3. 이상반응 참조). 대부분의 ALT 및 AST 증가는 치료 첫 3개월 내에 발생했다. 성인 환자에서 Grade 2, 3 또는 4 중증도의 ALT 및/또는 AST 증가, 그리고 빌리루빈의 정상상한치(ULN) 대비 2배 이상 증가한 간독성 사례가 보고되었다.
간 아미노전이효소(transaminase) 상승 환자에서, 이 약 투여의 보류, 용량 조절 또는 영구 중단은 중증도에 따라 결정한다(용법용량 참조).
투여 전, 투여 후 1개월 동안 2주마다, 다음 6개월 동안 매달, 그리고 치료 기간 중 정기적으로 ALT, AST, ALP 및 빌리루빈을 포함한 간기능을 모니터링해야 한다. 아미노전이효소 상승이 나타난 환자는 더 자주 검사한다(용법용량 참조).
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약의 주성분 또는 첨가제에 알려진 과민증이 있는 환자
3. 이상반응
1) 안전성 프로파일 요약
이 약의 가장 흔한 약물 이상반응(20% 이상)은 빈도가 높은 것부터 나열했을 때 ALT 증가(33%), AST 증가(31%), 구토(28%), 빈혈(27%), 변비(27%), 설사(25%), 오심(23%), 피로(22%), 어지러움(20%)이었다.
대부분의 이상반응은 Grade 2 또는 3 였다. 중성구 수 감소(2%) 그리고 ALT 증가, AST 증가, 백혈구 수 감소, 혈소판 수 감소, 근육 쇠약 및 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가(각각 1% 미만) 이상반응에 대해 가장 높게 보고된 등급은 Grade 4 였다. 빈혈(7%), 체중 증가(4%), 설사(3%), 보행 장애(1%) 그리고 피로, 어지러움, 지각 이상, 오심, 근육통 및 구토(각각 1% 미만) 이상반응에 대해 가장 높게 보고된 등급은 Grade 3 였다.
치료 후 발생한 약물이상반응으로 인해 이 약을 영구 투여 중단한 환자는 2% 였다(중성구 수 감소 2건 그리고 ALT 증가, AST 증가, 보행 장애, 구토, 근육 쇠약, 피로 및 오심 각 1건). 용량 감량을 야기한 대부분의 이상반응은 치료 첫 3개월 중 발생하였다.
2) 이상반응 표
이 약의 안전성은 진행중인 임상 시험인 3건의 연구 1, 연구 2("NAVIGATE") 및 연구 3("SCOUT"), 그리고 시판 후 조사 중 하나에 참여한 TRK 융합 양성 암 환자 335명을 대상으로 평가되었다. 안전성 집단 특성은 연령 중앙값 39.0세(범위: 0.1, 90)의 환자로 구성되었으며 환자의 37%가 소아 환자였다. 전체 안전성 집단(n = 335)의 치료 기간 중앙값은 14.5 개월(범위: 0.0, 75.2)이었다.
이 약을 투여 받은 환자들(n=335)에서 보고된 약물이상반응은 표 3 및 표 4와 같다.
약물이상반응은 기관계 분류에 따라 분류되었다.
빈도는 다음 기준에 의해 정의하였다: 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥ 1/100 ~ < 1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000 ~ < 1/100), 드물게(≥ 1/10,000 ~ < 1/1,000), 매우 드물게(< 1/10,000), 알 수 없음(가용한 자료로부터 추정할 수 없음).
각 빈도 그룹에서 이상 반응의 정도가 심한 것부터 순서대로 나열하였다.
표 3. 이 약의 권장 용량으로 치료받은 TRK 융합 양성 암 환자(전체 안전성 집단, n=335) 및 시판 후 조사에서 보고된 약물이상반응 |
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기관 |
빈도 |
모든 Grade |
Grade 3 및 4 |
혈액 및 림프계 장애 |
매우 흔하게 |
빈혈 중성구 수 감소(중성구 감소증) 백혈구 수 감소(백혈구 감소증) |
|
흔하게 |
혈소판 수 감소(혈소판 감소증) |
빈혈 중성구 수 감소(중성구 감소증)a |
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흔하지 않게 |
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백혈구 수 감소(백혈구 감소증)a,b 혈소판 수 감소(혈소판 감소증)a |
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신경계 장애 |
매우 흔하게 |
어지러움 |
|
흔하게 |
보행 장애 지각 이상 |
보행 장애 |
|
흔하지 않게 |
|
어지러움 지각 이상 |
|
위장관 장애 |
매우 흔하게 |
오심 변비 구토 설사 |
|
흔하게 |
미각 이상c |
설사 |
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흔하지 않게 |
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구토 오심 |
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간담도 장애 |
알 수 없음 |
간 손상d |
간 손상a |
근골격 및 결합 조직 장애 |
매우 흔하게 |
근육통 |
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흔하게 |
근육 쇠약 |
|
|
흔하지 않게 |
|
근육통 근육 쇠약a,b |
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전신 장애 및 투여 부위 병태 |
매우 흔하게 |
피로 |
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흔하지 않게 |
|
피로 |
|
검사 |
매우 흔하게 |
ALT 증가 AST 증가 체중 증가(체중 증가 이상) |
|
흔하게 |
혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가 |
ALT 증가a AST 증가a 체중 증가(체중 증가 이상) |
|
흔하지 않게 |
|
혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가a,b |
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a Grade 4 반응들이 보고되었음 b 각 Grade의 빈도는 1% 미만이었음 c 약물이상반응인 미각 이상은 대표 용어(preferred term) “미각 이상”과 “미각 장애”를 포함한다. d ALT/AST가 ULN 3배 이상이고 빌리루빈이 ULN 2배 이상인 경우를 포함한다. |
표 4. 이 약의 권장 용량으로 치료받은 TRK 융합 양성 소아암 환자에서 보고된 약물이상반응(n=124); 모든 Grade |
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기관 |
빈도 |
영아 (n=42)a |
어린이 (n=59)b |
청소년 (n=23)c |
소아 환자 (n=124) |
혈액 및 림프계 장애 |
매우 흔하게 |
빈혈 중성구 수 감소(중성구 감소증) 백혈구 수 감소(백혈구 감소증) 혈소판 수 감소(혈소판 감소증) |
빈혈 중성구 수 감소(중성구 감소증) 백혈구 수 감소(백혈구 감소증) |
빈혈 중성구 수 감소(중성구 감소증) 백혈구 수 감소 (백혈구 감소증) |
빈혈 중성구 수 감소(중성구 감소증) 백혈구 수 감소(백혈구 감소증) 혈소판 수 감소(혈소판 감소증) |
흔하게 |
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혈소판 수 감소(혈소판 감소증) |
혈소판 수 감소(혈소판 감소증) |
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신경계 장애 |
매우 흔하게 |
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어지러움 |
|
흔하게 |
어지러움 |
어지러움 지각 이상 보행 장애 |
지각 이상 보행 장애 |
어지러움 지각 이상 보행 장애 |
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위장관 장애
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매우 흔하게 |
오심 변비 구토 설사 |
오심 변비 구토 설사 |
오심 변비 구토 설사 |
오심 변비 구토 설사 |
흔하게 |
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미각 이상 |
|
미각 이상 |
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근골격 및 결합 조직 장애 |
매우 흔하게 |
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근육통 |
근육통 |
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흔하게 |
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근육 쇠약 |
근육 쇠약 |
근육통 근육 쇠약 |
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전신 장애 및 투여 부위 병태 |
매우 흔하게 |
피로 |
피로 |
피로 |
피로 |
검사 |
매우 흔하게 |
ALT 증가 AST 증가 체중 증가(체중 증가 이상) 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가 |
ALT 증가 AST 증가 체중 증가(체중 증가 이상) |
ALT 증가 AST 증가 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가 |
ALT 증가 AST 증가 체중 증가(체중 증가 이상) 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가 |
흔하게 |
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혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가 |
체중 증가(체중 증가 이상) |
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a 영아(생후 28일~23개월): Grade 4 중성구 수 감소(중성구 감소증) 5건과 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가 2건이 보고되었다. Grade 3 반응에는 중성구 수 감소(중성구 감소증) 12건과 빈혈, ALT 증가, 체중 증가(체중 증가 이상) 각 3건, 그리고 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가, 설사, 구토 각 2건, 그리고 ALT 증가 1건이 포함되었다. b 어린이(2세~11세): Grade 4 백혈구 수 감소 1건이 보고되었다. Grade 3 사례로서 중성구 수 감소(중성구 감소증) 6건, 빈혈 및 설사 각 2건, 그리고 ALT 증가, AST 증가, 보행 장애, 구토, 체중 증가(체중 증가 이상), 지각 이상 및 근육통 각 1건이 보고되었다. c 청소년(12세~18세 미만): Grade 4 반응은 보고되지 않았다. Grade 3 반응은 피로, 보행 장애, 근육 쇠약 각 1건이 보고되었다. |
3) 특정 약물이상반응에 대한 설명
① 신경학적 반응
전체 안전성 데이터베이스(n=335)에서 관찰된 신경학적 이상반응 중 가장 높은 Grade는 Grade 3 또는 4이었으며, 10명(3%)의 환자에서 관찰되었고 보행 장애(4명, 1%), 어지러움(3명, <1%) 및 지각 이상(3명, <1%)을 포함하였다. 전체 발생률은 어지러움 20%, 지각이상 7%, 보행 장애 5%였다. 용량 조절 또는 일시 중단의 원인이 된 신경학적 반응은 어지러움(<1%) 및 지각이상(<1%)을 포함했다. 1명의 환자가 Grade 3 보행 장애 때문에 치료를 영구 중단했다. 1건을 제외하고 모든 사례에 대해, 항종양 활성의 증거가 있음에도 용량 감소가 필요했던 환자는 감소된 용량 및/또는 일정으로 계속 투여 받았다(1. 경고 참조).
② 간독성
이 약을 투여 받은 환자들에서 ALT, AST, ALP 및 빌리루빈을 포함한 간기능시험 이상이 관찰되었다.
전체 안전성 데이터베이스(n=335)에서 관찰된 아미노전이효소(transaminase) 상승 중 가장 높은 Grade는 각각 6명(2%)의 환자와 3명(1%)의 환자에서 관찰된 Grade 4의 ALT 증가 및 AST 증가였다. Grade 3 ALT 증가 및 AST 증가는 각각 17명(5%) 및 16명(5%)의 환자에서 발생하였다. Grade 3 상승의 대부분은 치료 첫 3개월 시점에 일시적으로 발생했으며 3-4개월 경과 시점에 Grade 1으로 완화되었다. Grade 2 ALT 및 AST 증가는 각각 34명(10%)과 32명(10%)의 환자에서 관찰되었고, Grade 1 ALT 및 AST 증가는 각각 157명(47%)과 158명(47%)의 환자에서 관찰되었다.
용량 조절 및 일시 중단의 원인이 된 ALT 및 AST 증가는 각각 18명(5%)과 17명(5%) 환자에서 발생하였다. 1명의 환자가 Grade 3-4 ALT 및 AST 증가로 인해 치료를 영구 중단했다. 성인 환자에서 Grade 2, 3 또는 4 중증도의 ALT 및/또는 AST 증가, 그리고 빌리루빈의 정상상한치(ULN) 대비 2배 이상 증가한 간독성 사례가 보고되었다. 어떤 사례에서는 이 약 투여를 보류하고 감소된 용량으로 재개한 반면 다른 사례에서는 치료를 영구 중단했다(1. 경고 참조).
4. 일반적 주의
1) 종양 유형 전반에 걸친 유효성
이 약의 유익성은 비교적 적은 수의 NTRK 유전자 융합암 환자들이 포함된 단일군 시험에서 확립되었다. 이 약의 긍정적인 효과는 제한된 종양 유형에서의 객관적 반응률(overall response rate)과 반응 기간에 기반하여 증명되었다. 이 효과는 종양 유형 그리고 동반된 유전적 변이에 따라 정량적으로 다를 수 있다 (12. 전문가용 사용상의 주의사항 참조). 이러한 이유로 이 약은 임상적 유익성이 확립된 치료옵션이 없거나, 이러한 치료옵션이 소진된 경우에만 사용해야 한다(예. 만족스러운 치료옵션이 없는 경우).
5. 상호작용
1) 이 약에 대한 다른 약물의 영향
이 약은 사이토크롬 P450 (CYP) 3A, P-glycoprotein (P-gp) 및 유방암 저항 단백질(breast cancer resistance protein, BCRP)의 기질이다. 이 약을 강력한 또는 중등도의 CYP3A 저해제, P-gp 및 BCRP 저해제와 병용 시 이 약의 혈장 농도가 증가하여 이상반응의 발생이 증가할 수 있다. 이 약과 강력한 CYP 3A 저해제 (예. 아타자나비어, 클래리트로마이신, 인디나비어, 이트라코나졸, 케토코나졸, 네파조돈, 넬피나비어, 리토나비어, 사퀴나비어, 텔리트로마이신, 트롤린도마이신 또는 보리코나졸)의 병용을 피해야 하며 환자의 이상반응을 모니터한다. 자몽이나 자몽주스 또한 이 약의 혈장 농도를 증가시킬 수 있으므로 함께 섭취하는 것을 피한다. 만약 강력한 CYP3A4 저해제의 병용이 불가피하다면 권고된대로 이 약의 용량을 조절한다(용법용량 참조). 이 약과 중등도의 CYP3A4 저해제를 병용한 환자의 경우 이상반응 모니터링을 더 자주 실시하고, 발생한 이상반응의 중증도에 따라서 이 약의 용량을 감량한다. 이 약과 강력한 또는 중등도의 CYP3A 유도제 및 강력한 P-gp 유도제를 병용하면 이 약의 혈장 농도가 감소하여 유효성이 감소할 수 있다. 이 약과 강력한 CYP 3A 유도제 및 강력한 P-gp 유도제 (예: 카바마제핀, 페노바르비탈, 페니토인, 리파부틴, 리팜핀, 또는 세인트 존스워트)의 병용을 피한다. 만약 강력한 CYP3A4 유도제의 병용이 불가피하다면 권고된대로 이 약의 용량을 조절한다. 중등도의 CYP3A4 유도제와 병용하기 위하여 권고된대로 이 약의 용량을 조절한다(용법용량 참조).
① 이 약에 대한 CYP3A, P-gp 및 BCRP 저해제의 영향
건강한 성인을 대상으로 한 임상 자료에 따르면, 이 약 100 mg 단회 투여와 이트라코나졸 200 mg (강력한 CYP3A 저해제이면서 P-gp 와 BCRP 저해제)을 7일 동안 1일 1회 병용 시 이 약의 Cmax 와 AUC가 각각 2.8 배, 4.3 배 증가했다.
생리학적 기반 약동학적 (PBPK) 모델링은 이 약과 중등도 CYP3A4 저해제(플루코나졸 또는 딜티아젬)를 병용 투여한 환자에서 이 약의 Cmax가 1.8-1.9배, AUC가 2.6-2.7배 증가할 것으로 예측한다.
건강한 성인 대상의 임상 자료에 따르면, 이 약 100 mg과 리팜핀 600 mg (P-gp 및 BCRP 저해제)을 단회 병용 투여했을 때 이 약의 Cmax 와 AUC가 각각 1.8 배, 1.7 배 증가했다.
② 이 약에 대한 CYP3A 및 P-gp 유도제의 영향
건강한 성인을 대상으로 한 임상 자료에 따르면, 이 약 100 mg 단회 투여와 리팜핀 600 mg (강력한 CYP3A 및 P-gp 유도제)을 11일 동안 1 일 1회 병용 투여했을 때 이 약의 Cmax 와 AUC가 각각 71 %, 81 % 감소했다. 중등도 유도제의 영향에 대한 임상 자료는 없지만, 이 약의 노출이 감소할 것으로 예상된다.
생리학적 기반 약동학적 (PBPK) 모델링은 이 약과 중등도 CYP3A4 유도제(에파비렌즈)를 병용 투여한 환자에서 단독 투여 대비 이 약의 Cmax가 60%, AUC가 72% 감소할 것으로 예측한다.
2) 다른 약물에 대한 이 약의 영향
① 민감한 CYP3A4 기질에 대한 이 약의 영향
이 약과 민감한 CYP3A4 기질을 병용하면 혈장 농도가 증가하여 이상반응의 발생률 또는 중증도가 증가할 수 있다.
건강한 성인 대상의 임상 자료에 따르면, 이 약(1회 100 mg, 1일 2회, 10일 동안 투여)과 미다졸람을 경구 병용 투여했을 경우, 미다졸람을 단독 투여했을 때보다 미다졸람의 Cmax 와 AUC가 1.7배 증가했으며, 이것은 이 약이 CYP3A의 약한 저해제임을 시사한다.
이 약을 투여 중인 환자가 치료역(therapeutic range)이 좁은 CYP3A 기질(예: 알펜타닐, 사이클로스포린, 디히드로에르고타민, 에르고타민, 펜타닐, 피모자이드, 퀴니딘, 시롤리무스 또는 타크롤리무스)을 병용하는 것에 주의해야 한다. 만약 이 약을 투여 중인 환자가 이처럼 치료역이 좁은 CYP3A 기질을 병용해야 하는 경우, 이상반응으로 인해 CYP3A 기질의 용량을 감량해야 할 수도 있다.
② PXR 조절 효소 기질에 대한 이 약의 영향
시험관 내 연구에 따르면 이 약은 PXR 조절 효소(예 : CYP2C 계열 및 UGT)의 약한 유도제이다. 이 약을 CYP2C8, CYP2C9 또는 CYP2C19 기질(예 : 레파글리니드, 와파린, 톨부타마이드 또는 오메프라졸)과 병용 투여하면 노출이 감소할 수 있다.
6. 임부, 수유부, 가임 여성에 대한 투여
1) 임부
이 약을 임부에게 투여한 자료는 없다. 동물 연구는 생식독성과 관련된 직접적 또는 간접적인 유해 효과를 나타내지 않았다(12. 전문가용 사용상의 주의사항 참조). 예방적 조치로 임신 중 이 약의 사용을 피하는 것이 바람직하다.
2) 수유부
이 약/대사산물이 모유로 분비되는지 여부는 알려져 있지 않다. 신생아/영아에 대한 위험성을 배제할 수 없다. 이 약으로 치료하는 기간과 마지막 투여 이후 3일 간은 모유 수유를 중단해야 한다.
3) 수정 능력
이 약이 수정 능력에 미치는 영향에 대한 임상 자료는 없다. 반복투여 독성연구에서 수정능력과 관련된 영향은 관찰되지 않았다(12. 전문가용 사용상의 주의사항 참조).
4) 가임 여성에 대한 투여/남성과 여성의 피임법
이 약의 작용 기전에 따르면, 임부에게 이 약을 투여했을 때 태아에 해를 끼칠 위험성을 배제할 수 없다. 임신 가능성이 있는 여성은 이 약의 치료를 시작하기 전에 임신 검사를 해야 한다.
임신 가능성이 있는 여성에게는 이 약을 투여하는 동안 및 마지막 투여 후 적어도 1개월 동안 매우 효과적인 피임법을 사용할 것을 권장한다.
이 약이 전신 작용 호르몬 피임제의 유효성을 감소시킬 수 있는지는 현재 알려져 있지 않기 때문에 전신 작용 호르몬 피임제를 사용하는 여성에게 차단 피임법을 추가적으로 사용할 것을 권장해야 한다. 임신하지 않은 가임 여성 파트너가 있고, 생식능력이 있는 남성에게는 이 약을 투여하는 동안 그리고 마지막 투여 후 적어도 1개월 동안 매우 효과적인 피임법을 사용할 것을 권장한다.
7. 소아에 대한 투여
이 약을 투여 받은 환자 335명 중, 124명(37%)은 출생~18세였다(출생~3개월 미만 13명, 3개월~6개월 미만 4명, 6개월~12개월 미만 17명, 12개월~2세 미만 8명, 2세~6세 미만 27명, 6세~12세 미만 32명, 12세~18세 미만 23명). 소아 집단(<18세 미만)에서의 안전성 프로파일은 성인 집단에서 관찰되어 보고된 이상반응의 유형과 일관되었다. 대부분 이상반응의 중증도는 Grade 1 또는 2로, 이 약의 용량을 조절하거나 투약을 중단하지 않고 해결되었다. 중증도가 Grade 3 또는 4인 이상반응은 일반적으로 6세 미만에서 더 자주 관찰되었으며, 출생~3개월 미만 환자의 69%, 3개월~6세 미만 환자의 48%에서 보고되었다. 또한, 시험약물 중단, 용량 조절 및 투약 일시중단 결과로 이어진 호중구 수 감소가 보고되었다.
8. 고령자에 대한 투여
이 약을 투여 받은 전체 안전성 집단에서 335명의 환자 중 65세 이상은 65명(19%), 75세 이상은 20명(6%)이었다. 고령자(65세 이상)에서의 안전성 프로파일은 젊은 환자에서 관찰된 것과 일관적이다. 이상반응 중 어지러움(고령자 32%, 모든 성인 28%), 빈혈(고령자 32%, 모든 성인 25%), 근육 쇠약(고령자 14%, 모든 성인 11%) 및 보행 장애(고령자 8%, 모든 성인5%)는 65세 이상의 환자에서 더 빈번하게 발생했다.
9. 신장애 환자에 대한 투여
약물 동태학 연구의 임상 자료에 따르면 말기 신장애 환자에서 이 약의 노출은 1.46배 증가했다. 신장애 환자에서의 용량 조절은 필요하지 않다.
10. 과량 투여시의 처치
이 약에 대해 알려진 해독제는 없다. 이 약으로 인한 과다 투여의 처치는 일반적인 보조 요법을 따른다.
11. 운전 및 기계 사용 능력에 대한 영향
이 약은 운전 및 기계 사용 능력에 중등도의 영향을 준다. 치료 첫 3개월 동안 이 약을 투여 받은 환자들에게서 어지러움과 피로가 보고되었으며 대부분 Grade 1 및 Grade 2였다. 이는 이 기간 동안 운전 또는 기계를 사용하는 능력에 영향을 줄 수 있다. 환자들이 이 약의 투여가 부정적인 영향이 없다는 것을 상당히 확신할 때까지 환자들에게 운전 및 기계 사용을 하지 않도록 권고해야 한다(1. 경고 참조).
자료 제공처 : 식품의약품안전처
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