[의약품] 스마이랍정50밀리그램(페피시티닙브롬화수소산염)
취하
20210531
이 약은 메토트렉세이트나 다른 비생물학적 항류마티스제제(DMARDs)와 병용투여할 수 있다.
이 약은 생물학적 항류마티스제제 또는 다른 야누스키나제(JAK) 억제제와 같은 강력한 면역억제제(국소 치료제 제외)와 병용 투여해서는 안된다.
절대 림프구 수 (absolute lymphocyte count, ALC)가 500 cells/mm3 미만, 절대 호중구 수 (absolute neutrophil count, ANC)가 1000cells/mm3미만, 또는 헤모글로빈 수치가 8 g/dL미만인 환자에 대해서는 투여를 시작하지 않는다.
1. 권장 용량
성인에서 이 약의 권장 용량은 식후 1일 1회 100mg 이다.
2. 용량 조절
이상반응의 발생과 같이 내약성에 문제가 있는 경우, 이 약의 용량을 1일 1회 50mg까지 감량하거나 일시적인 약물 중단과 같은 적절한 조치를 취해야 한다.
3. 간장애 환자
중등증 간장애 환자에서 권장 용량은 1일 1회 50mg이다. 이 약은 중증 간장애 환자에서 연구된 바 없다. 중증 간장애 환자에서 이 약의 치료는 권장되지 않는다.
(1) 폐렴, 패혈증, 바이러스 감염 등에서 이 약의 투여로 인한 중대한 감염의 새로운 발병 또는 악화가 보고되었다. 악성 종양으로의 진행도 보고되었으나 이 약과의 관계는 밝혀지지 않았다. 따라서 이 약을 투여 받는 환자에게 치료 개시 전 이 약이 질병을 완전히 치료하지 못한다는 사실을 포함한 정보를 충분히 설명해야 한다. 이 약은 환자가 설명을 이해하였음이 확인되고 치료와 관련된 잠재적 위험보다 치료적 유익성이 클 경우에만 사용해야 한다.
이 약은 치명적인 고통을 유발할 가능성이 있는 중대한 이상반응을 야기할 수 있다. 따라서 자격을 갖춘 전문의를 통해 적절한 응급 치료가 가능한 의학적 시설에서만 이 약을 투여해야 하며, 이 약 투여 후 환자에게 이상반응이 발생했을 때 전문의에게 연락할 수 있어야 한다.
(2) 감염
① 중대한 감염
이 약을 투여 받은 환자에서 패혈증, 폐렴, 진균증 및 기타 기회감염을 포함한 치명적인 감염이 보고되었기 때문에 환자에 대한 면밀한 모니터링을 하는 등 감염으로의 진행에 주의를 기울여야 한다.
② 결핵
파종성 결핵(속립성 결핵)을 포함하는 결핵 및 폐외 결핵(척추, 뇌척수막, 흉막, 림프절 등)이 발생 할 수 있다. 결핵에 감염된 환자에서 증상이 나타나거나 악화될 수 있으므로, 환자들은 이 약의 투여 개시 전에 적절한 임상 문진 및 흉부 엑스레이 검사 외에 필요한 경우 인터페론-감마 방출 분석 검사나 결핵 검사 및 흉부 CT 검사를 통해 결핵의 이전 증거를 평가해야 한다. 결핵의 병력이 있거나 결핵이 의심되는 환자의 경우 원칙적으로 결핵을 포함한 감염 관리의 전문 지식이 있는 전문의와 협력하여 이 약의 투여 개시 전에 적절한 항-결핵 치료를 받아야 한다. 이 약의 투여 개시 전에 결핵 피부반응 검사 등에서 음성 결과를 보인 환자에서 이 약의 투여 후 활동성 결핵의 사례가 발생할 수 있다.
(3) 적어도 하나의 항류마티스 제제 등의 사용이 이 약을 개시하기 전에 적절하게 고려되어야 한다. 이 약은 이 약에 대한 충분한 지식과 류마티스 관절염의 치료 경험이 있는 전문의를 통해서만 처방되어야 한다.
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
(1) 이 약의 주성분 또는 다른 성분에 과민증이 있는 환자
(2) 중대한 감염(예, 패혈증) 또는 국소 감염을 포함한 활성 감염이 있는 환자
(3) 활동성 결핵이 있는 환자
(4) 중증 간장애 환자
(5) 절대호중구수(ANC) 1000 cells/mm3 미만인 환자
(6) 절대 림프구수(ALC) 500 cells/mm3 미만인 환자
(7) 헤모글로빈 수치 8 g/dL 미만인 환자
(8) 임부 또는 임신 가능성이 있는 여성
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
(1) 감염이 있거나 의심되는 환자: 이 약이 면역 반응을 감소시켜 정상적인 면역 반응에 영향을 미칠 수 있기 때문에 적절한 조치 및 면밀한 모니터링이 필요하다.
(2) 결핵에 감염된 적이 있는 환자 (특히 결핵 병력이 있는 환자와 결핵이 치료되었음을 증명하는 흉부 엑스레이 증거가 있는 환자)에서는 이 약이 결핵을 활성화할 수 있으므로 주기적인 흉부 엑스레이 검사 및 기타 검사를 수행하여 결핵 증상이 나타나는지 주의를 기울여야 한다.
(3) 면역손상 환자: 감염 위험이 증가할 수 있다.
(4) 고령 환자
(5) 장 게실 환자: 위장관 천공이 발생할 수 있다.
(6) 호중구 수 감소, 림프구 수 감소, 또는 헤모글로빈 수치 감소 환자: 호중구 수 감소, 림프구 수 감소, 또는 헤모글로빈 수치 감소가 더욱 악화될 수 있다.
(7) 경증 또는 중등도 간장애 환자: 이상반응이 증대될 수 있다.
(8) 신장애 환자
(9) 간질성 폐렴 병력이 있는 환자: 간질성 폐렴이 재발할 수 있다.
(10) 선천성 짧은 QT 증후군 환자: QT 간격의 단축이 발생할 수 있다.
4. 이상반응
1건의 2b상 임상시험, 두 건의 3상 임상시험 및 1건의 연장 임상시험의 총 4건의 임상시험 자료에 대한 통합 안전성 분석에서 이 약을 투여 받은 1,052명의 환자 중 810명(77.0%)이 이상반응을 보고하였다. 주요 이상반응은 비인두염(296명, 28.1%), 대상포진(136명, 12.9%), 혈중 CK(크레아틴키나아제) 증가(98명, 9.3%) 등이었다.
아래에 나열된 이상반응이 발생할 수 있다. 비정상적 결과가 관찰될 경우 환자는 신중히 관찰되어야 하고 약물 중단과 같은 적절한 조치를 취해야 한다.
(1) 임상적으로 유의한 이상반응
① 감염:
대상포진(12.9%), 폐렴(폐포감염 폐렴 등 포함)(4.7%) 및 패혈증(0.2%)과 같은 중대한 감염이 발생할 수 있다.
② 호중구감소증(0.5%), 림프구감소증(5.9%) 및 혈색소 감소(2.7%):
이 약의 투여 개시 전과 투여하는 동안 주기적으로 혈액 검사를 수행해야 한다.
③ 위장관 천공(0.3%):
비정상적인 결과가 관찰될 경우 환자는 이 약의 투여를 중단하고 복부 엑스레이, CT 등과 같은 충분한 검사를 수행하고 기타 적절한 조치를 취해야 한다.
④ 간장애:
AST(아스파르테이트아미노전이효소) 증가(0.6%), ALT(알라닌아미노전이효소) 증가(0.8%) 등과 관련된 간장애(5.0%)가 발생할 수 있다.
⑤ 간질성 폐렴(0.3%):
발열과 기침 및 호흡 곤란과 같은 호흡기 증상의 발생에 유의해야 한다. 비정상적인 결과가 관찰되면, 흉부 엑스레이 검사, 흉부 CT 검사 및 혈액가스 측정과 같은 검사를 즉시 수행하고 이 약의 투여를 중단해야 한다. 폐포감염 폐렴의 감별진단(β-D 글루칸의 측정 등)을 고려하고, 기타 적절한 조치를 취해야 한다. 간질성 폐렴의 병력이 있는 환자는 주기적인 문진 등을 통해 신중히 모니터링해야 한다.
(2) 기타 이상반응
[표1] 기타 이상반응
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≥5% |
≥1%, <5% |
<1% |
감염 및 체내 침입 |
인두염. 비인두염, 상기도감염, 기관지염, 인플루엔자, 방광염 |
편도염, 축농증, 위장염, 결막염, 중이염, 발백선증, 치주염, 잇몸염, 입헤르페스, 단순헤르페스, 요로감염 |
|
신경계장애 |
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두통 |
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혈관장애 |
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고혈압 |
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호흡기, 흉부 및 종격 장애 |
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상기도염증, 기침, 입인두통증, 천식 |
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위장관 장애 |
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오심, 구토, 구내염, 충치, 설사, 변비, 위염, 위식도역류질환, 상복부통증, 복부불쾌감 |
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피부 및 피하조직 장애 |
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습진, 발진 |
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근골격 및 결합조직 장애 |
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근육 연축, 요통 |
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전신 장애 및 투여 부위 |
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발열, 권태 |
|
임상검사 |
혈중CK증가, 지질 증가 |
백혈구 수 감소, 간 기능 검사수치 증가, 혈중 β-D 글루칸 증가, 혈중 콜레스테롤 증가 |
AST 증가, ALT 증가, γ-GTP 증가, Hepataitis B DNA 증가 |
5. 일반적 주의
(1) 이 약을 투여 받는 환자는 감염의 새로운 발현이나 악화에 대해 면밀히 모니터링되어야 한다. 약의 투여 중 중대한 감염이 발생한 경우 즉시 적절한 조치를 취해야 하며 감염이 치료될 때까지 이 약의 투여를 중단해야 한다. 발열 및 권태와 같은 증상이 발생하게 되면 환자는 즉시 전문의의 상담을 받아야 한다. 이 약은 면역 반응과 관련된 JAK 계열(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2)을 억제하기 때문에, 감염에 대한 숙주 면역에 영향을 미칠 수 있다.
(2) 이 약을 개시하기 전에 적절한 임상 문진 및 흉부 엑스레이 검사 외에 필요한 경우 인터페론-감마 방출 분석 검사나 결핵 검사, 또는 흉부 CT 검사를 통해 결핵의 이전 증거를 평가해야 한다.
결핵 병력이 있거나 결핵 감염이 의심되는 환자의 경우 결핵의 진단 및 치료 경험이 있는 전문의와 상담해야 한다. 다음 중 하나라도 충족하는 환자는 원칙적으로 이 약의 투여 개시 전에 적절한 항-결핵 치료를 받아야 한다.
① 흉부 방사선 사진에 이전의 결핵과 일치하거나 결핵을 시사하는 희미한 흔적이 있는 환자
② 결핵 치료 이력이 있는 환자(폐외결핵 포함)
③ 인터페론-감마 방출 분석 검사, 결핵 검사, 또는 기타 검사를 통해 결핵 병력이 강하게 의심되는 환자
④ 결핵 환자와 가까이 접촉한 이력이 있는 환자
또한 이 약을 투여하는 동안 흉부 엑스레이 검사를 포함한 적절한 검사를 주기적으로 수행하여 결핵의 발생에 대해 주의를 기울여야 한다. 환자는 결핵이 의심되는 증상(지속적인 기침, 발열 등)을 경험할 경우 즉시 전문의에게 연락해야 한다. 이 약은 활동성 결핵을 확진 받은 환자에게 투여해서는 안 된다.
(3) 이 약을 개시하기 전에 B형간염 바이러스(HBV) 감염에 대한 이전 증거를 평가해야 한다. HBV 보균자이거나 HBV 감염 병력이 있는 환자에게 이 약을 투여 시, 간 기능 검사 수치 및 간염 바이러스 표지의 확인을 통해 HBV 감염의 재활성화 징후 및 증상이 주의 깊게 모니터링 되어야 한다. HBV의 재활성화는 HBV 보균자나 B형간염 병력이 있는 환자(HBs 항원 음성, HBc 또는 HBs 항체 양성)가 생물학적 항류마티스제제나 JAK 억제제를 투여 받았을 때 보고되었다.
(4) 헤르페스 바이러스를 포함한 바이러스의 재활성화가 보고되었다(대상포진 등). 중대한 대상포진과, 파종성 대상포진이 관찰 되었으므로, 헤르페스 바이러스 등의 재활성화를 시사하는 징후 및 증상에 주의를 기울여야 한다. 환자에게 이러한 징후 및 증상이 발생할 경우 치료를 받아야 한다. 이 약은 중단해야 하고, 즉시 적절한 조치를 취해야 한다. 헤르페스 바이러스 외의 기타 바이러스 재활성화에도 유의해야 한다.
(5) 이 약과의 관계는 확립되지 않았지만, 악성 종양의 발생에 유의해야 한다. 악성 림프종 및 고형 종양과 같은 악성 종양이 보고되었다.
(6) 이 약의 치료 개시 후 호중구 수를 주기적으로 측정해야 한다. 호중구 수가 1000/mm3 미만인 경우, 이 약은 개시되면 안된다. 이 약의 치료 개시 후, 호중구 수가 1000/mm3 미만인 환자는 호중구 수가 1000/mm3를 넘을 때까지 투여를 중단해야 한다. 이 약은 호중구 수를 감소시킬 수 있다.
(7) 이 약의 치료 개시 후 림프구 수를 주기적으로 측정해야 한다. 림프구 수가 500/mm3 미만인 경우 이 약은 개시되면 안된다. 이 약의 치료 개시 후, 림프구 수가 500/mm3 미만인 경우 림프구 수가 500/mm3를 넘을 때까지 투여를 중단해야 한다. 이 약은 림프구 수를 감소시킬 수 있다.
(8) 약의 치료 개시 후 헤모글로빈 수치를 주기적으로 측정해야 한다. 헤모글로빈 수치가 8g/dL 미만인 경우 이 약은 개시되면 안된다. 이 약의 치료 개시 후, 헤모글로빈 수치가 8g/dL 미만인 경우 헤모글로빈 수치가 정상 수치를 넘을 때까지 투여를 중단해야 한다. 이 약은 헤모글로빈 수치를 감소시킬 수 있다.
(9) 이 약의 치료 개시 후, 지질 실험실 수치가 주기적으로 확인되어야 한다. 임상적으로 유의하다고 여겨지는 경우, 이상지질혈증 약물 등의 투여와 같은 적절한 조치를 고려해야 한다. 총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤 및 중성지방의 증가와 같은 이상 지질 실험실 수치가 발생할 수 있다.
(10) 아미노기전달효소(transaminase) 수치 등의 증가에 유의하여 환자를 면밀히 모니터링해야 한다. 비정상적인 결과가 관찰될 경우 적절한 조치를 취해야 한다. 간 기능 장애가 발생할 수 있으므로, 이 약과 간장애를 유발할 수 있는 약물을 병용할 경우 특별히 주의해야 한다. 이 약과 메토트랙세이트를 함께 투여하는 것은 이 약을 단독 투여하는 것과 비교하여 간장애의 유병률을 증가시킬 수 있다.
(11) 선천성 짧은 QT 증후군 환자의 경우 이 약의 잠재적인 위험보다 기대 치료 유익성이 클 경우에만 투여해야 한다. 이 약을 투여한 이후 QT 간격의 단축이 발생할 수 있다.
(12) 감염의 잠재적인 위험을 배제할 수 없기 때문에 이 약을 투여하는 동안 생백신을 투여하면 안 된다.
(13) 임신 가능성이 있는 여성은 이 약의 투여 중 및 투여가 끝난 후 최소 한 번의 월경 주기 동안 적절한 피임법을 사용해야 한다.
6. 상호작용
약물-약물 상호작용 임상시험에서, 이 약과 다음 약물들의 약물동력학이 평가되었다.
염산베라파밀(P-gp 저해제)과 메토트렉세이트는 이 약의 노출에 대해 임상적으로 유의한 영향을 나타내지 않았다. 이 약은 미다졸람(CYP3A 기질), 메토트렉세이트, 미코페놀레이트모페틸, 로수바스타틴 및 메트포르민의 노출에 대해 임상적으로 유의한 영향을 나타내지 않았다.
7. 임부 및 수유부에 대한 투여
(1) 임부 : 임신한 여성이나 임신 가능성이 있는 여성에게 이 약을 투여해서는 안 된다. 동물 시험에서 이 약은 랫드에서 최기형성, 토끼에서 배아/태아 사망을 나타냈다. 사람에게 투여 시와 혈장 농도를 비교해 보았을 때, 랫드와 토끼에서의 배아/태아 발달에 대한 안전역은 각 각 1.2배, 0.9배 이었다. 더욱이, 랫드에서 태아 성장, 새끼 생존력, 체중 및 골격계 형성이상에 대한 영향이 보고되었다. 암컷 랫드의 생식력 및 초기 태아 발달에 대한 안전역은 3.6 배 이었다. 출산 전과 출산 후의 안전 역은 0.7 배 이었다.
(2) 수유부 : 수유 중인 여성은 약을 투여 받는 동안 모유 수유를 중단해야 한다. 이 약은 모유로 분비되며 랫드에서 새끼의 성장에 영향을 미치는 것으로 나타났다.
8. 소아에 대한 투여
저출생체중아, 신생아, 모유 수유중인 영아, 유아 및 어린이 등 에서 이 약의 안전성이 확립되지 않았다. 임상 경험이 없다.
9. 고령자에 대한 투여
고령자는 종종 생리 기능이 저하되기 때문에 이 약은 환자의 상태를 면밀히 관찰하며 주의 깊게 투여되어야 하고, 용량 조절이 고려되어야 한다. 중대한 감염의 유병률 증가가 관찰되었다.
10. 과량투여시의 처치
(1) 증상: 현재 이 약에 대한 특정 해독제는 없다. 과량 투여 시 환자의 상태를 면밀히 모니터링한다.
(2) 치료: 이상반응이 발생한 경우 적절한 지지 치료 및 증상 관련 치료를 제공해야 한다.
11. 적용상의 주의
이 약의 복용 시 PTP(press-through package) 포장 약제는 PTP시트에서 꺼내어 복용하도록 지도한다. PTP시트를 복용하게 될 경우 단단한 예각 부분이 식도 점막에 박혀 심할 경우 천공이 생겨 종격동염 등의 중증 합병증을 유발시킨다는 보고가 있다.
12. 보관 및 취급상의 주의
(1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하도록 주의한다.
(2) 사고원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 다른 용기에 바꾸어 넣지 않도록 주의한다.
13. 전문가를 위한 정보
1) 약리작용
(1) 작용 기전
JAK 계열은 면역/염증 반응 및 조혈에 관여하는 사이토카인이나 성장 인자 수용체의 세포 내 도메인과 관련이 있으며 세포 내 하위 신호 전달에 중요한 역할을 수행한다. 이 약은 JAK 계열 효소에 대한 반응을 억제하여 염증성 사이토카인에 의해 유발되는 신호전달과 세포 반응의 증식을 차단한다.
(2) 약리학적 작용
① JAK 억제 활성
시험관 내 키나아제 분석에서 이 약은 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2 활성을 억제하며, IC50 수치는 각각 3.92, 5.01, 0.71 및 4.79nmol/L이다.
② 사이토카인 신호전달에 대한 영향
이 약은 JAK1과 JAK3에 의해 매개되는 인간 말초 단핵세포를 통해 IL-2 자극된 IL-13, GM-CSF, IFN-γ 및 TNF-α의 생성을 억제하며, IC50 수치는 각각 2.43, 2.11, 0.203 및 15.7nmol/L이다. 인간 CD4+ T세포와 CD8+ T세포에서, 이 약은IL-6의 신호 전달에 대해 각각IC50 수치 49.6, 33.5 nmol/L으로, IFN-α의 신호 전달에 대해 각각 IC50 수치23.4, 25.4 nmol/L으로 억제한다.
③ 세포 증식에 대한 영향
이 약은 JAK1과 JAK3에 의해 매개되는 인간 말초 혈액 T세포의 IL-2 자극된 증식을 억제하며, IC50 수치는 18.2nmol/L이다. 또한 이 약은 JAK2에 의해서만 매개되는 인간 적백혈병세포주(human erythroleukemic cell line)의 적혈구 생성 촉진 인자(erythropoietin) 유발 증식을 억제하며, IC50 수치는 248nmol/L이다.
④ 관절염 모델에서의 영향
이 약은 랫드 관절염 모델에서 관절 종창과 뼈 파괴를 예방한다.
2) 약동학적 정보
(1) 혈중 농도
① 단회 투여
건강한 일본인 성인(치료군 당 6명의 시험대상자)에서 이 약 20, 60, 200mg을 공복 상태에서 단회 경구 투여 후, 이 약의 혈중 농도는 투여 1-2시간 후 최고치에 도달하였고 배설 반감기는 3.7-7.5시간 이었다.
[표 2] 단회 투여 후 이 약의 혈중 약동학 매개변수
투여량 |
시험대상자 수 |
Cmax(ng/mL) |
Tmax(시간) |
t1/2(시간) |
AUCinf(ng·h/mL) |
20mg |
6 |
76.87±24.19 |
1.4±0.8 |
3.7±0.7 |
259.50±42.91 |
60mg |
6 |
241.13±74.74 |
1.3±0.3 |
4.0±1.0 |
782.78±158.56 |
200mg |
6 |
648.73±55.48 |
1.8±0.4 |
7.5±4.9 |
2524.88±234.45 |
평균±표준편차
② 반복 투여
건강한 일본인 성인(24명의 시험대상자)에서 이 약을 식후1일 1회 150mg 반복 경구 투여 후, 이 약의 혈중 농도는 반복 투여 3일차에 정상 상태에 도달하였으며 정상 상태 Cmax와 AUC24h는 각각 613.2ng/mL, 2643ng·h/mL이었다. 정상 상태에서 단회 투여에 대한 축적비는 1.2이었다.
(2) 흡수
이 약 150mg을 단회 경구 투여한 건강한 일본인 성인(18명의 시험대상자)에서 식후 투여 시 공복 상태 투여와 비교하여 Cmax는 56.4% 증가, AUClast는 36.8% 증가하였다
(3) 분포
이 약의 혈장 단백질에 대한 결합률은 72.83-75.20% 이었으며 이 약에 대한 주요 혈장 결합 단백질은 알부민이었다(시험관 내 시험).
(4) 대사
이 약은 주로 황산포합과 부분적으로는 메틸화를 통해 대사 되었다. 대사 평가에 따르면 이 약에 대한 주요 대사 효소는 황산전달효소 SULT2A1이며 메틸전달효소 NNMT 또한 이 약의 대사에 기여한다(시험관 내 시험).
(5) 배설
건강한 일본인 성인(치료군 당 6명의 시험대상자)에서 이 약 20, 60, 200mg을 단회 경구 투여 후, 이 약의 소변 배설률은 12.5-16.8%이었다. 건강한 성인(6명의 시험대상자)에서 14C를 표지한 이 약 100mg의 단회 경구 투여 후, 투여된 방사능 중 36.8%와 56.6%가 각각 소변과 대변으로 배설되었다.
(6) 신장애 환자
경증(8명), 중등증(8명), 중증(7명)의 신장애 환자와 정상적인 신장 기능을 가진 시험대상자(8명)에서 이 약150mg을 단회 경구 투여 후, 정상적인 신장 기능을 가진 시험대상자와 비교하여 경증 신장애 환자의 Cmax와 AUCinf는 각각 10.4%, 12.7% 감소하였다. 정상적인 신장 기능을 가진 시험대상자와 비교하여 중등증 신장애 환자의 Cmax와 AUCinf는 각각 21.7%, 16.9% 감소하였으며 중증 신장애 환자의 Cmax는 21.7% 감소, AUCinf는 8.7% 증가하였다.
[표 3] 이 약의 약동학에 대한 신장애 정도의 영향
신장애 정도 |
기하평균 비율(90% CI) 신장애 환자/정상 신장 기능 시험대상자 |
|
Cmax |
AUCinf |
|
경증 신장애 환자 (60 mL/min/1.73m2 ≦ eGFR<90 mL/min/1.73m2) |
0.896 (0.595, 1.349) |
0.873 (0.610, 1.250) |
중등증 신장애 환자 (30 mL/min/1.73m2 ≦ eGFR<60 mL/min/1.73m2) |
0.783 (0.520, 1.179) |
0.831 (0.581, 1.190) |
중증 신장애 환자 (15 mL/min/1.73m2 ≦ eGFR<30 mL/min/1.73m2) |
0.783 (0.513, 1.197) |
1.087 (0.738, 1.602) |
(7) 간장애 환자
경증(8명) 및 중등증(8명) 간장애 환자와 정상적인 간 기능을 가진 시험대상자(8명)에서 이 약 150mg을 단회 경구 투여 후, 정상적인 간 기능을 가진 시험대상자와 비교하여 경증 간장애 환자의 Cmax와 AUCinf는 각각 3.9%, 18.5% 증가하였다. 정상적인 간 기능을 가진 시험대상자와 비교하여 중등증 간장애 환자의 Cmax와 AUCinf는 각각 82.4%, 92.3% 증가하였다.
[표 4] 이 약의 약동학에 대한 간장애 정도의 영향
간장애 정도 |
기하평균 비율(90% CI) 간장애 환자/정상 간 기능 시험대상자 |
|
Cmax |
AUCinf |
|
경증 간장애 환자 (Child-Pugh class A, Score 5 to 6) |
1.039 (0.705, 1.531) |
1.185 (0.857, 1.638) |
중등증 간장애 환자 (Child-Pugh class B, Score 7 to 9) |
1.824 (1.238, 2.686) |
1.923 (1.391, 2.658) |
(8) 약물 상호작용
① 이 약의 약동학에 대한 병용 약물의 영향
i) In vitro 시험
이 약은 P-당단백질(P-gp)의 기질이다.
ii) 임상 약물 상호작용 시험
[표 5] 이 약 약동학에 대한 병용 약물의 영향
병용 약물 |
병용 약물 투여량 |
이 약 투여량 |
기하평균 비율(90% CI) 병용투여/단독투여 |
|
Cmax |
AUC |
|||
베라파밀 (P-gp 저해제) |
80mg 1일 3회 |
150mg 단회 투여 |
1.3919 (1.2634, 1.5334) |
1.2685 (1.2185, 1.3206) |
메토트렉세이트 |
15-25mg 1주 1회 |
100mg 1일 2회 |
0.9195 (0.7821, 1.0809) |
0.9815 (0.9104, 1.0582) |
② 병용 약물의 약동학에 대한 이 약의 영향
i) In vitro 시험
이 약은 CYP3A 와 CYP2C8을 저해한다. 이 약은 또한 BCRP(유출 운반자), OATP1B1 및 OCT1(섭취 운반자)를 저해한다.
ii) 임상 약물 상호작용 시험
[표 6] 병용 약물의 약동학에 대한 이 약의 영향
병용 약물 |
병용 약물 투여량 |
이 약 투여량 |
기하평균 비율(90% CI) 병용투여/단독투여 |
|
Cmax |
AUC |
|||
미다졸람 (CYP3A 기질) |
3mg 단회 투여 |
100mg 1일 2회 |
1.1332 (1.0595, 1.2121) |
1.3698 (1.2837, 1.4616) |
로수바스타틴 (OATP1B1 기질) |
10mg 단회 투여 |
150mg 1일 1회 |
1.1484 (1.00741, 1.30922) |
1.1826 (1.00386, 1.39313) |
메트포르민 (OCT1, MATE1 기질) |
750mg 단회 투여 |
150mg 1일 1회 |
0.830 (0.786, 0.876) |
0.826 (0.784, 0.870) |
메토트렉세이트 |
15-25mg 1주 1회 |
100mg 1일 2회 |
0.9226 (0.8301, 1.0254) |
1.0251 (0.9287, 1.1315) |
미코페놀레이트 모페틸a) |
1,000mg 단회 투여 |
100mg 1일 2회 |
0.9457 (0.8003, 1.1175) |
1.0248 (0.9619, 1.0917) |
타크로리무스 (CYP3A 기질) |
5mg 단회 투여 |
100mg 1일 2회 |
1.5654 (1.4038, 1.7457) |
1.6322 (1.5008, 1.7751) |
로시글리타존 (CYP2C8 기질) |
4mg 단회 투여 |
150mg 1일 1회 |
1.020 b) (1.018, 1.022) |
1.220 b) (1.206, 1.234) |
레파글리니드c) (CYP2C8 기질) |
0.25mg 단회 투여 |
150mg 1일 1회 |
1.169 b) (1.161, 1.177) |
1.374 b) (1.356, 1.393) |
a): 활성 대사산물인 미코페놀산의 약동학 평가
b): PBPK 분석 기반의 시뮬레이션 결과
c): CYP3A 또한 부분적으로 관련
(9) QT 간격에 대한 영향
건강한 성인(56명의 시험대상자)의 QT/QTc 평가 시험에서 이 약 150mg과 450mg의 식후 단회 투여는 위약과 비교하여 QTcF 간격을 연장시키지 않았으나, 최대 12.0-14.7msec QTcF 간격을 단축시켰다.
3) 임상시험 정보
(1) 다지역 3상 임상시험(다지역, 단독 투여 또는 DMARD와 병용 투여, CL-RAJ3)
메토트렉세이트를 포함한 기존 항류마티스제제(cDMARDs)에 적절히 반응하지 않는 류마티스 관절염 환자를 대상으로 일본, 한국 및 대만에서 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조, 평행군 비교 시험을 수행하였다(목표 피험자 수: 500 [이 약과 위약 군에 각 100명, 참조 군에 200명]). 이 약 100mg 이나 150mg, 또는 위약을 단독 또는 DMARDs와 병용하여 1일 1회 경구투여 하였다. 참조 군으로서, 에타너셉트가 공개 라벨 방식으로 1 주 간격으로 피하 투여 되었다. 12주 투여 후 ACR20 반응률(일차 평가변수)은 위약군보다 이 약의 100mg 및 150mg 치료군에서 더 높았으며 통계적으로 유의한 차이가 관찰되었다.
[표 7] 12주 투여 후 ACR20, ACR50 및 ACR70 반응률 (FAS, LOCF)
|
100 mg 군 |
150 mg 군 |
위약 군 |
에타너셉트 군 (참조 군) |
전체 집단 |
|
|
|
|
ACR20 반응률 |
57.7 (60/104) |
74.5 (76/102) |
30.7 (31/101) |
83.5 (167/200) |
위약군 과의 차이 [95% CI] odds 비 [95% CI]a) P 값a),b) |
27.0 [12.9, 41.1] 3.13 [1.76, 5.58] < 0.001 |
43.8 [30.5, 57.1] 6.59 [3.56, 12.20] < 0.001 |
- |
52.8 [41.7, 63.9] - |
ACR50반응률 |
30.8 (32/104) |
42.2 (43/102) |
8.9 (9/101) |
52.5 (105/200) |
ACR70반응률 |
13.5 (14/104) |
27.5 (28/102) |
1.0 (1/101) |
30.5 (61/200) |
일본인 하위 군 |
|
|
|
|
ACR20반응률 |
61.2 (52/85) |
74.7 (62/83) |
28.9 (24/83) |
84.8 (139/164) |
위약군 과의 차이 [95% CI] odds 비 [95% CI]a)
|
32.3 [16.8, 47.7] 3.89 [2.04, 7.43] |
45.8 [31.1, 60.5] 7.26 [3.65, 14.41] |
- |
55.8 [43.7, 67.9] - |
ACR50반응률 |
34.1 (29/85) |
43.4 (36/83) |
8.4 (7/83) |
55.5 (91/164) |
ACR70반응률 |
14.1 (12/85) |
28.9 (24/83) |
0 (0/83) |
33.5 (55/164) |
% (피험자 수)
a) 지역, 이전에 사용 한 생물학적 제제에 대한 치료 반응의 유무, 병용 cDMARDs의 존재 여부와 치료군을 설명 변수로 하는 로지스틱 회귀 모델.
b) 양측 유의 수준 5 %. 다중검정을 위해 폐쇄 시험 절차(closed testing procedure)가 수행되었다.
(2) 일본 3상 임상시험 (MTX와 병용 투여, CL-RAJ4)
메토트렉세이트에 적절히 반응하지 않는 류마티스 관절염 환자를 대상으로 일본에서 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조, 평행군 비교 시험을 수행하였다(목표 피험자 수: 510 [군 당 170명]). 이 약 100mg이나 150mg, 또는 위약을 메토트렉세이트와 병용하여 1일 1회 경구 투여하였다. 12주 투여 후 ACR20 반응률과 28주 투여 후 손/발 엑스레이 수치의 베이스라인으로 부터의 차이(van der Heijde Modified Total Sharp Score; mTSS)가 공동 일차 평가변수로 설정되었다. 12주 투여 후 ACR20 반응률은 위약군보다 이 약의 100mg 및 150mg 치료군에서 더 높았으며 통계적으로 유의한 차이가 관찰되었다. 또한 28주 투여 후 mTSS는 위약군보다 이 약의 100mg 및 150mg 치료군에서 더 낮았으며 통계적으로 유의한 차이가 관찰되었다.
[표 8] 12주 투여 후 ACR20, ACR50 및 ACR70 반응률 (FAS, LOCF)
|
100 mg 군 |
150 mg군 |
위약 군 |
ACR20 반응률 |
58.6 (102/174) |
64.4 (112/174) |
21.8 (37/170) |
위약군 과의 차이 [95% CI]a) P 값b) |
36.9 [26.7, 47.0] < 0.001 |
42.6 [32.6, 52.6] < 0.001 |
- |
ACR50 반응률 |
29.9 (52/174) |
46.0 (80/174) |
7.6 (13/170) |
ACR70 반응률 |
12.1 (21/174) |
23.6 (41/174) |
2.4 (4/170) |
% (피험자 수)
a) 이항 분포에 대한 정규 근사에 근거 함 (연속성의 보정).
b) 양측 유의 수준 5 %. Fisher’s exact test. 다중검정을 위해 폐쇄 시험 절차(closed testing procedure)가 수행되었다.
[표 9] 28주 투여 후 베이스라인으로부터의 mTSS 변화 (FAS, LEP)
|
100 mg 군 (164 피험자) |
150 mg군 (164 피험자) |
위약 군 (153 피험자) |
mTSS 변화량 |
1.62±4.23 |
1.03±2.86 |
3.37±5.46 |
중간 값 (첫 번째 사 분위점, 세 번째 사 분위점) |
0.00 (0.00, 1.50) |
0.00 (0.00, 1.00) |
1.17 (0.00, 5.50) |
P 값a) |
< 0.001 |
< 0.001 |
- |
평균 ± 표준 편차
a) 양측 유의 수준 5 %. 치료 그룹을 요인으로 하고 순위 변환 된 mTSS 데이터를 공변량으로 사용하여 순위 변형 된 데이터에 대한 공분산 모델을 분석하였다. 다중성을 평가하기 위해 폐쇄 시험 절차가 수행되었다. (100mg 및 150mg 군과 위약군 간의 12 주 차의 ACR20 % 반응률의 짝비교가 통계적으로 유의 한 차이를 보인 경우, 각각 28주 차 mTSS의 베이스라인으로부터의 변화에 대한 비교는 폐쇄 시험 절차에 의해 수행되었다.
(3) 2b상 임상시험(단독 투여, CL-RAJ1)
중등증 및 중증 류마티스 관절염 환자를 대상으로 12주, 이중맹검, 위약 대조, 비교 시험을 일본에서 수행하였다(이 약 25, 50, 100, 150mg 또는 위약을 1일 1회 단독 경구 투여). 12주차의 ACR20 반응률(일차 평가변수)은 위약군보다 이 약의 50mg 치료군에서 더 높았으며 통계적으로 유의한 차이가 관찰되었다.
(4) 연장 임상시험(다지역 시험, CL-RAJ2)
2b상 또는 3상 임상시험을 완료한 시험대상자를 대상으로 공개 시험 디자인 하에 이 약의 장기 안전성 및 유효성을 평가하였으며 연장 임상시험으로의 진행 기준을 만족하였다. 이 약의 투여는 2b상 임상시험에 참여한 환자의 경우 아침식사 후 1일 1회 50mg 경구 투여, 3상 임상시험에 참여한 환자의 경우 아침식사 후 1일 1회 100mg 경구 투여 용량으로 개시되었다. 이후 적절히 반응하지 않으나 안전성 문제를 보이지 않는 환자에서 1일 1회 150mg까지 증량하는 것이 허용되었다. 이 약을 100mg 이상 투여 받는 환자에서 이상사례가 발생한 경우 시험책임자나 시험담당자의 재량으로 1일 1회 50mg까지 감량하는 것이 허용되었다. 시험 기간 동안ACR20 반응률은 각 24주차 82.1%, 48주차 85.7% 및 72주차 85.4% 이었다.
(5) 임상시험에서 중대한 감염의 유병률
2건의 3상 임상시험 결과에 대한 통합 분석에서 100 환자-년 당 중대한 감염의 유병률(95% 신뢰구간[CI])은 100mg 치료군에서 2.8(1.4, 5.4), 150mg 치료군에서 3.0(1.6, 5.6), 이 약의 전체 치료군에서 2.9(1.9, 4.6)이었다. 총 4건의 시험(2b상 임상시험 1건, 3상 임상시험 2건, 연장 임상시험 1건) 결과의 통합 안전성 분석에서 100 환자-년 당 중대한 감염의 유병률(95% CI)은 이 약의 치료군에서 2.5(1.9, 3.2) 이었다.
(6) 임상시험에서 악성 종양(비흑색종 피부암 제외)의 유병률
2 건의 3상 시험 데이터를 종합적으로 분석한 결과, 100 환자-년 당 악성 종양 (비 흑색 종 피부암 제외)의 발생률 (95 % 신뢰 구간 [CI])은 100mg 군에서 1.2(0.5, 3.3), 150mg 군에서 0.0, 이 약 전체 군에서 0.6(0.2, 1.6) 이었다.
류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 총 4건의 시험(2b상 시험 1건, 3상 시험 2건, 연장 시험 1건) 결과의 통합 안전성 분석에서 100 환자-년 당 악성 종양(비흑색종 피부암 제외)의 발생률(95% CI)은 이 약의 치료군에서 0.9(0.6, 1.3) 이었다. 시험 치료 기간별 발생률은 다음과 같다.
[표 10] 시험 치료 기간별 악성 종양(비흑색종 피부암 제외) 발생률
시험 치료 기간 |
평가된 피험자 수, 노출 기간 |
% (피험자 수) |
발생률 (/100 환자-년) (95% CI) |
전체 |
1052,2332.8환자-년 |
1.9% (20) |
0.9 (0.6, 1.3) |
0 에서6개월 |
1052,494.6환자-년 |
0.4% (4) |
0.8 (0.3, 2.2) |
6 에서12개월 |
918,437.3환자-년 |
0.4% (4) |
0.9 (0.3, 2.4) |
12 에서18개월 |
826,388.2환자-년 |
0.5% (4) |
1.0 (0.4, 2.7) |
18에서24개월 |
724,319.4환자-년 |
0.6% (4) |
1.3 (0.5, 3.3) |
24 에서36개월 |
555,384.3환자-년 |
0.4% (2) |
0.5 (0.1, 2.1) |
36에서48개월 |
237,149.0환자-년 |
0.0% (0) |
0.0 |
48에서60개월 |
110,101.7환자-년 |
1.8% (2) |
2.0 (0.5, 7.9) |
>60 개월 |
90,58.4환자-년 |
0.0% (0) |
0.0 |
4) 독성시험 정보
(1) 이 약은 JAK 억제 효과를 가지기 때문에 면역 및 조혈 시스템에 영향을 미칠 수 있다. 비임상 시험에서 림프구 및 적혈구 수의 감소뿐만 아니라 면역억제(기회 감염)에 기여하는 이차적 효과가 관찰되었다. 또한 위장관(미란, 궤양 등)에 대한 영향도 관찰되었다.
(2) 랫드를 대상으로 한 발암성 시험에서 양성 흉선종의 유병률이 증가하였다(24개월 투여).
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