[의약품] 키스칼리정200밀리그램(리보시클립숙신산염)
· 폐경 전, 폐경이행기, 또는 폐경 후 여성에서 1차 내분비요법으로서 아로마타제 억제제와 병용
· 폐경 후 여성에서 1차 내분비요법 또는 내분비요법 후 질환이 진행된 경우 풀베스트란트와 병용
이 약의 권장 용량은 28일을 전체 주기로 하여, 1일 1회 600 mg을(200mg 필름코팅정 3정)을 21일간 연속하여 경구투여하고, 7일간 휴약한다. 이 약은 음식과 함께 또는 무관하게 복용할 수 있다.
이 약과 아로마타제 억제제를 병용 투여 시, 아로마타제 억제제의 권장용량을 투여한다(허가사항 참조).
이 약과 풀베스트란트를 병용 투여 시, 풀베스트란트의 권장용량은 500mg을 1일, 15일차, 29일차에 투여하며, 그 이후로는 한달에 1번 투여한다(허가사항 참조).
이 약과 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트를 병용하는 폐경 전 및 폐경이행기(perimenopausal) 여성은 황체형성호르몬분비호르몬(LHRH) 효능제를 투여 받아야 한다.
되도록이면 아침에, 매일 대략의 정해진 시간대에 이 약을 복용하는 것이 권장된다.
환자가 이 약 복용 후 구토를 하거나 복용을 잊은 경우, 이 약을 추가로 투여해서는 안 된다. 다음 용량의 투여는 예정된 복용 시간에 이루어져야 한다. 이 약은 삼키기 전 씹거나 부수거나 쪼개지 말고 통째로 삼켜야 한다. 알약이 부서지거나 금이 가는 등 온전하지 않은 경우, 복용해서는 안 된다.
2. 용량 조절
1) 이상 반응에 따른 용량 조절
이상반응에 따른 용량 조절은 [표1]을 따른다.
[표 1] 이상반응에 따른 용량 조절
용량 단계 |
투여 용량 |
정제의 개수 |
시작 용량 |
600 mg/day |
200mg 3정 |
1차 용량 감소 |
400 mg/day |
200mg 2정 |
2차 용량 감소 |
200 mg/day* |
200mg 1정 |
*200 mg/day 이하로 용량 감소가 더 필요한 경우 투여를 중단한다. |
특정 이상 반응의 관리에 있어 이 약의 용량 일시 중단, 감소, 중단에 대한 권고사항은 [표 2], [표3], [표4], [표5], [표6]를 따른다.
[표 2] 용량 조절 및 관리 - 호중구 감소증
이 약 투여를 시작하기 전 전혈구검사(Complete Blood Counts)를 수행한다. 처음 2주기의 매 2주 동안, 이어지는 4 주기의 각 시작 시점 및 임상적으로 요구되는 경우 전혈구 수(CBC)를 모니터링 한다. |
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CTCAE 등급 |
용량 조절 |
호중구 감소증 |
1또는 2등급 (ANC 1000/mm3 -< LLN) |
용량 조절 필요 없음. |
3등급 (ANC 500 -< 1000/mm3) |
2등급 이하로 회복 될 때까지 일시중단한다. 투여를 재개할 경우, 이전과 동일한 용량으로 재개한다. 3등급의 독성이 재발하면, 회복될 때까지 일시 중단한 후, 한 단계 낮은 용량으로 이 약의 투여를 재개한다. |
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3등급 열성* 호중구감소증 |
2등급 이하로 호중구감소증이 회복 될 때까지 일시중단한다. 투여를 재개할 경우,한 단계 낮은 투여 용량 수준으로 재개한다. |
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4등급 (ANC<500/mm3) |
2등급 이하로 회복 될 때까지 일시중단한다. 투여를 재개할 경우, 한 단계 낮은 투여 용량 수준으로 재개한다. |
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* 3등급 호중구 감소증 중, 38.3℃를 넘는 단회성발열이 있거나 38℃를 넘는 열이 1시간 이상 지속되는 경우 및/또는 동시감염을 동반하는 경우. CTCAE 4.03에 따라 등급 지정. CTCAE= Common Terminology Criteria for Adverse Events(이상반응 표준 용어 기준) ANC= absolute neutrophil count(절대 호중구수) LLN= lower limit of normal(정상 하한치) |
[표3] 용량 조절 및 관리 - 간담도독성
이 약 투여를 시작하기 전, 간 기능 검사를 수행한다. 처음 2주기의 매 2주 동안, 이어지는 4주기의 각 시작 시 및 임상적으로 요구 되는 경우 간 기능 검사를 모니터링 한다. 2등급 이상의 이상수치가 관찰되면 더 잦은 모니터링이 권장된다. |
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CTCAE 등급 |
용량 조절 |
AST 및/또는ALT 가 베이스라인보다 증가*하고, 총 빌리루빈이 ULN 2배를 초과하지 않는 경우 |
1등급 (>ULN ~ 3 ULN) |
용량 조절 필요 없음. |
2 등급 (> 3 ~ 5 ULN)
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베이스라인*이 2등급 미만인 경우: 베이스라인등급 이하로 회복 될 때까지 투약을 일시 중단 한 후, 동일한 용량으로 투여 재개한다. 2등급으로 재발하면, 한 단계 낮은 투여 용량 수준으로 이 약을 투여 재개한다. 베이스라인*이 2등급인 경우: 투여 중단 없음. |
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3 등급(> 5 ~ 20 ULN)
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베이스라인*등급 이하로 회복 될 때까지 투약을 일시 중단 한 후 한 단계 낮은 용량 수준으로 투여 재개한다. 3등급으로 재발하면, 이 약의 투여를 중단한다. |
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4등급(> 20 ULN) |
이 약의 투여를 중단한다. |
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담즙 정체가 없는 상태에서 총 빌리루빈 증가를 동반한 AST 및/또는 ALT증가 |
베이스라인*등급과 관계없이 총 빌리루빈이 >2 ULN이면서 ALT 및/또는 AST이 > 3 ULN이면 이 약의 투여를 중단한다. |
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* 베이스라인=치료 개시 전 CTCAE 4.03에 따라 등급 지정 ULN = 정상 상한 AST = 아스파르테이트아미노전달효소 ALT = 알라닌아미노전달효소 |
[표4] 용량 조절 및 관리 - QT 연장
ECG결과 QTcF* > 480ms |
이 약의 투여를 중단한다. 만약 QTcF 연장이 481ms미만으로 개선된다면 한 단계 낮은 투여 용량 수준으로 투여를 재개한다. 만약 QTcF이 481ms 이상으로 재발한다면 QTcF가 481ms 미만으로 개선될 때까지 이 약의 투여를 중단한다. 그 다음 한 단계 낮은 투여 용량 수준으로 투여를 재개한다. |
ECG결과 QTcF >500ms
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만약 QTcF이 500ms보다 크다면 이 약의 투여를 중단한다. 만약 QTcF 연장이 481ms미만으로 개선된다면 한 단계 낮은 투여 용량 수준으로 투여를 재개한다. 만약 QTcF 간격 연장이 500ms보다 크거나 베이스라인으로부터 60ms보다 크게 변화하면서 다음과 같은 증상이 나타나는 경우 이 약을 영구적으로 중단한다. Torsades de Pointes, 다형성 심실성 빈맥, 원인 불명의 실신, 또는 중증 부정맥의 증후/ 증상 |
심전도(ECG)는 치료 시작 전에 평가 되어야한다. 첫 번째 주기의 약 14 일 째, 두 번째 주기 시작 시점 및 임상적으로 요구되는 경우 ECG를 재실시한다. 치료 중 어느 때라도 (QTcF)연장이 나타나는 경우, 더 잦은 ECG 모니터링을 권고한다. * QTcF = Fridericia의 공식으로 보정한 QT 간격 |
[표5] 용량 조절 및 관리 – 간질성폐질환/폐렴
CTCAE 등급 |
용량 조절 |
1등급(무증상) |
용량 조절 필요 없음. 적절한 의학 치료를 시작하고 임상적필요에 따라 모니터한다. |
2등급(증상있음) |
1등급 이하로 회복 될 때까지 투약을 일시 중단하고, 한 단계 낮은 용량*수준으로 투여 재개를 고려한다. 2등급으로 재발하면, 이 약의 투여를 중단한다. |
3등급(중증) 혹은 4등급(생명을 위협함) |
이 약의 투여를 중단한다. |
CTCAE 4.03에 따라 등급 지정 *이 약의 투여재개를 고려할 때에는 개별화된 이익-위험분석이 수행되어야 한다. |
[표6] 용량 조절 및 관리 - 기타 독성*
기타 독성 |
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1 또는 2 등급 |
용량 조절 필요 없음. 적절한 의학 치료를 시작하고 임상적필요에 따라 모니터한다. |
3등급 |
1등급 이하로 회복될 때까지 일시중단한 다음, 동일한 용량으로 투여 재개한다. 3등급으로 재발하면, 한 단계 낮은 용량 수준으로 투여를 재개한다. |
4등급 |
이 약의 투여를 중단한다. |
* 호중구 감소증, 간 독성 및 간질성 폐질환/폐렴, QT 간격 연장을 제외. CTCAE 4.03에 따라 등급 지정 |
병용 투여한 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트에 관련해서는 해당 약물의 허가사항(독성 발생 시 용량조절 가이드, 기타 관련된 안전성 정보)을 참조한다.
2) 강력한 CYP3A 저해제와 병용투여 시의 용량 조절
이 약과 강력한 CYP3A 저해제와의 병용을 피하고 CYP3A 저해 가능성이 적은 대체 병용 약물을 고려한다. 환자에게 강력한 CYP3A 저해제와 반드시 병용투여해야 하는 경우, 이 약의 용량을 1일 1회 400 mg으로 감량한다. 강력한 저해제의 투여를 중단하는 경우, 이 약의 용량을 강력한 CYP3A 저해제 시작 이전의 용량으로 변경한다. 강력한 CYP3A 저해제의 반감기의 최소 5배가 지난 이후이어야 한다.
3) 간장애에서의 용량 조절
경증의 간장애 환자(Child-Pugh class A)에 있어서 용량 조절은 필요하지 않다. 중등도(Child-Pugh class B) 및 중증(Child-Pugh class C)의 간장애 환자에 있어서 이 약의 권장하는 시작 용량은 1일 1회 400mg이다.
병용 투여한 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트의 간장애와 연관된 용량 조절에 대해서는 해당 약물의 허가사항을 참조한다.
4) 신장애에서의 용량 조절
경증에서 중등도의 신장애 환자에 있어서 용량 조절은 필요하지 않다. 중증의 신장애 환자에 있어서 권장시작 용량은 1일 1회 200mg이다.
1) 간질성폐질환/폐렴
중증,생명을 위협하거나, 치명적인 간질성폐질환(Interstitial Lung Disease, ILD) 및/또는 폐렴이 이 약 혹은 다른 CDK4/6억제제를 복용하는 환자에게서 발생할 수도 있다.
전체 임상시험을 모두 분석하였을 때(MONALEESA-2, MONALEESA-3, MONALEESA-7), 이 약을 투여받은 환자군 중 간질성폐질환/폐렴이 나타난 경우는 모든등급 1.1%, 3등급 또는 4등급 0.3% 이었고 0.1%는 치명적이었다. 시판 후 조사에서 간질성폐질환/폐렴의 사례가 관찰되었으며, 사망사례가 보고되었다.
폐렴은 이 약 투여군과 위약 투여군에서 각각 모든 등급 0.6%, 0.4% 으로 보고되었으며 3등급, 또는 4등급의 폐렴은 두 군 모두 없었다.
저산소증, 기침, 호흡곤란 등 간질성폐질환/폐렴을 시사하는 폐증상이 환자에게 나타나는지 모니터링 한다. 간질성폐질환이나 폐렴으로 인한 것으로 의심되는 호흡기증상이 새롭게 발생하거나 악화된 환자의 경우, 이 약을 즉시 일시중단하고 환자의 상태를 평가한다. 중증이거나 재발하는 경우에는 이 약을 영구중단한다.
2) QT 간격 연장
이 약은 QT 간격을 농도 의존적으로 연장시키는 것으로 나타났다. 치료 중 관찰된 QT 연장에 근거하여 이 약은 [용법·용량 표4]에 설명된 대로 일시중단, 감량 또는 투여 중단이 필요할 수 있다.
진행성 또는 전이성 유방암 환자에게 이 약과 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트를 병용 투여한 임상 시험 MONALEESA-2, MONALEESA-7 및 MONALEESA-3에서, 1054 명의 환자 중 15명(1.4%)이 500ms를 초과하는post-baseline QTcF 값을 보였고, 1054 명의 환자 중 61 명(5.8%)은 베이스라인에 비해 60ms가 넘는 QTcF간격증가를 보였다.
이러한 ECG 변화는 투약을 일시적으로 중단함으로써 되돌릴 수 있었고 대부분은 치료 첫 4 주 이내에 발생했다. Torsades de Pointes 증례는 보고된 바 없다.
임상 시험 MONALEESA-2에서, 이 약과 레트로졸을 병용투약한 환자 중 1명(0.3%)에게서 갑작스런 사망이 발생했고 3등급 저칼륨혈증 및 2 등급 QT 연장을 동반하였다. 임상 시험 MONALEESA-3 또는 MONALEESA-7에서 갑작스런 사망 증례는 보고된 바 없다.
치료 시작 전 ECG를 평가해야 한다. QTcF 값이 450ms 미만인 환자에게만 이 약의 치료를 시작해야한다. 첫 번째 주기의 약 14 일째와 두 번째 주기의 시작시점 및 임상적으로 요구되는 경우 ECG를 반복한다.
치료 시작 전, 첫 6주기의 시작시점 및 임상적으로 요구되는 경우, 치료 시작 전에 혈청 전해질(칼륨, 칼슘, 인산, 마그네슘 포함)을 모니터링 한다. 이 약의 치료를 시작하기 전에 전해질이상을 교정한다.
다음의 질환을 가진 자를 포함하여, QT 연장이 있거나 QT 연장이 발생할 유의미한 위험성을 가진 환자에게는 이 약의 사용을 피해야 한다.
⚫ QT연장 증후군
⚫ 조절되지 않거나 유의한 심장 질환(최근 발생한 심근 경색, 울혈성 심부전, 불안정 협심증 및 서맥성 부정맥을 포함)
⚫ 전해질 이상
QT 간격을 연장시키는 약 및/또는 QTcF 간격의 연장을 야기할 수도 있는 강력한CYP3A 저해제와는 병용투여해서는 안 된다.
3) 타목시펜 병용투여 시 QT 연장의 증가
이 약과 타목시펜과의 병용투여는 승인되지 않았다. 임상 시험 MONALEESA-7에서, 베이스라인보다 증가된 QTcF의 평균값은 타목시펜+위약군이 비스테로이드성 아로마타제억제제 (NSAI)+위약군보다 >10ms 만큼 높았다.
위약군에서, 베이스라인보다 60 ms 초과하여 증가한 경우는 타목시펜을 투여받은 환자 90명 중 6명(7%)에서 나타났으며, NSAI를 투여받은 환자에서는 나타나지 않았다. QTcF 간격이 베이스라인으로부터 60ms 초과하여 증가한 경우는 이 약+타목시펜 투여군 87명 중 14명(16%)에서 나타났으며 이 약+NSAI투여군 245명 중 18명(7%)에게서 나타났다.
4) 간담도 독성
임상시험 MONALEESA-2, MONALEESA-7, MONALEESA-3에서 아미노전이효소의 증가가 관찰되었다. 연구 전반적으로, 3 또는 4등급의 ALT(11.2% vs 1.7%)와 AST(7.8% vs 2.1%) 증가가 이 약과 위약에서 각각 관찰되었다.
3등급 이상의 ALT/AST 증가를 보이는 환자에서, 이 약과 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트를 병용 투여한 환자군에서 증상이 나타나는데 걸린 시간의 중앙값은 92일이었다. 2등급 이하로 완화되는데 걸린 시간의 중앙값은 이 약과 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트를 병용 투여한 환자군에서 21일이었다. 임상시험 MONALEESA-2와 MONALEESA-3에서, 담즙 정체의 증상이 없고 정상 알칼리인산분해효소를 가지는 경우에서 ‘ALT/or AST >3 ULN’ 과 ‘총 빌리루빈 >2 ULN’의 동반 상승은 6명(1%)의 환자에게서 나타났으며 모든 환자는 이 약의 투여 중단 후 회복되었다. MONALEESA-7 연구에서는 일어나지 않았다.
이 약으로 치료를 시작하기 전에 간기능검사를 수행해야 한다. 첫 2주기동안은 매 2주마다, 이어지는 4 주기 동안은 각 주기의 시작 시점에, 그리고 임상적으로 요구되는 경우 간기능을 모니터링해야 한다.
아미노전이효소 증가의 중증도에 따라 이 약은 [표3] ‘용량 조절 및 관리 – 간담도독성’에 기술한 대로 일시 중단, 감량 또는 투여 중단이 필요할 수 있다.
베이스라인에서3등급 이상으로 증가된 AST / ALT를 가진 환자에 대한 권장 사항은 확립되지 않았다.
5) 호중구감소증
임상시험 MONALEESA-2, MONALEESA-7, MONALEESA-3에서 호중구감소증은 가장 빈번히 보고된 이상 반응이었으며(75.4%), 3/4 등급의 호중구 수치 감소(검사실 소견에 근거)는 이 약과 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트를 병용 투여한 환자의 62.2%에서 보고되었다. 2, 3, 4등급의 호중구감소증 환자에 있어서 2등급 이상의 호중구감소증이 발생하기까지 걸린 기간의 중앙값은 17일이었다. 이 약과 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트를 병용 투여한 환자군에서, 3등급 이상에서 소실까지 걸린 기간(3등급 미만 또는 정상화)의 중앙값은 12일이었다. 열성 호중구감소증은 이 약과 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트를 병용 투여한 환자의 1.7%에서 보고되었다. 호중구감소증으로 인한 투여 중단은 0.8%였다.
이 약 투여를 시작하기 전 전혈구(CBC) 검사를 수행한다. 첫 2 주기동안은 매 2주마다, 이어지는 4 주기 동안은 각 주기의 시작시점, 그리고 임상적으로 요구되는 경우 전혈구 수를 모니터링 한다.
호중구 감소증의 중등도에 따라, [표 2]에 기술된 바와 같이 이 약의 일시 중단, 감량 또는 투여 중단이 필요할 수 있다.
6) 배-태아 독성
동물시험 및 이 약의 작용 기전에 근거할 때, 이 약은 임부에 투여 시 태아에게 유해할 수 있다.
동물의 생식독성시험에서, 임신한 랫드 및 토끼에 이 약을 투여 시, 각각 사람노출량 0.6배와 1.5배에 상응하는 모체노출량(곡선 하 면적,AUC에 근거함)에서 배태자 독성이 나타났다. 임부에게는 태아에 대한 잠재적 위험성에 대해 알려야 한다.
가임 여성에게는 이 약의 치료기간동안, 그리고 마지막 용량 투여 후 최소 3주동안은 효과적인 피임법을 사용하도록 권고한다.
7) 중증피부반응
이 약의 치료에 따른 독성표피괴사용해(TEN)가 보고되었다. 만약 중증 피부반응이 의심되는 증후 및 증상 (수포 또는 점막 병변이 흔히 동반되는 진행성의 광범위한 피부 발진)이 나타나면 이 약은 즉시 및 영구적으로 중단되어야 한다.
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 간질성 폐질환이 있는 환자 또는 간질성 폐질환 기왕력이 있는 환자(간질성 폐질환이 악화될 가능성이 있음)
3. 이상 반응
이 약의 전반적인 안전성프로파일은 HR-양성, HER2-음성의 진행성 또는 전이성 유방암환자에서 진행한 이중맹검, 위약대조, 3상임상시험(MONALEESA-2, MONALEESA-7-NSAI군, MONALEESA-3)에서 이 약과 내분비요법을 병용한 환자 총 1065명의(아로마타제 억제제와 병용 582명, 풀베스트란트와 병용 483명) 통합데이터셋 자료를 기반으로 하여 아래와 같이 보고되었다.
3상 임상시험에서 이 약 투여 기간의 중앙값은 19.2개월이었으며, 61.7%의 환자가 12개월 이상 이 약을 투여받았다.
원인과 관계없이 이상반응으로 인한 용량 감량은 병용 약제와 무관하게 이 약을 투여 받은 환자의 39.5%, 위약군의 4.3 %로 나타났다. 이상반응으로 인한 영구적인 중단은 병용 약제와 무관하게 이 약을 투여 받은 환자의 8.7%, 위약군에서는 3.1%로 나타났다. 영구 중단에 이르게 하는 가장 흔한 부작용은 ALT 상승(4.5%), AST 상승(2.5%) 그리고 구토 (1.1%) 이다.
임상3상 시험의 통합 분석에서, 치료 도중 사망한 경우는 병용 약제와 무관하게 이 약 투여군에서 22 건(2.1%), 위약군에서는 16 건(2.0%)이며, 사망의 주요 원인인 질병 진행을 제외하면, 병용 약제와 무관하게 이 약 투약군 중 3 명에게서 치료와 관련한 사망이 발생했다. 사망의 원인은 급성 호흡곤란 증후군 1 건(0.1%), 급성 호흡 부전 2건 (0.2%) 그리고 갑작스러운 사망 (3 등급 저칼륨혈증 및 2 등급 QT 연장) 1 건(0.1%) 이었다. 3상 임상시험에서 가장 많이 나타난 이상반응 (20% 이상의 빈도와 위약군 보다 이 약 투여군에서 더 잦은 빈도로 보고된 반응들)은 호중구 감소증, 감염, 구역, 피로, 설사, 백혈구 감소증, 구토, 두통, 변비, 탈모, 기침, 두드러기, 요통, 빈혈, 간기능 수치 이상이다.
가장 흔하게 나타난 3/4 등급 이상반응 (2% 이상의 빈도로 보고되었으며, 위약군 보다 이 약 투여군에서 더 잦은 빈도로 보고된 반응들)은 호중구감소증, 백혈구감소증, 간 기능 수치 이상, 림프구감소증, 감염, 요통, 빈혈, 피로, 저인산혈증 그리고 구토가 있다.
3상 임상시험을 통해 보고된 이상반응은 아래 표7에 기술되어 있다. 임상시험을 통해 분석된 이상반응은 MedDRA 기관분류별로, 빈도에 따라 나열하였으며 가장 흔하게 나타난 반응 순으로 먼저 기재되었다. 각 빈도 내에서 이상반응은 중증도가 감소하는 순서로 기재되었다. 또한, 각 이상반응의 빈도수는 CIOMS III 에 따라 다음의 용어를 사용하였다. : 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000)
표7. 3상 임상시험 통합 자료를 기반으로 한 이상반응
이상반응 |
이 약 N=1065 n (%) 모든 등급 |
위약 N=818 n (%) 모든 등급 |
이 약 N=1065 n (%) 3/4 등급 |
위약 N=818 n (%) 3/4등급 |
빈도수 모든등급 |
감염 |
|||||
감염¹ |
502 (47.1) |
282 (34.5) |
49 (4.6) |
12 (1.5) |
매우 흔하게 |
혈액 및 림프계 |
|||||
호중구감소증 |
803 (75.4) |
54 (6.6) |
662 (62.2) |
18 (2.2) |
매우 흔하게 |
백혈구감소증 |
350 (32.9) |
27 (3.3) |
184 (17.3) |
5 (0.6) |
매우 흔하게 |
빈혈 |
228 (21.4) |
69 (8.4) |
41 (3.8) |
18 (2.2) |
매우 흔하게 |
림프구감소증 |
124 (11.6) |
21 (2.6) |
67 (6.3) |
8 (1.0) |
매우흔하게 |
혈소판감소증 |
105 (9.9) |
15 (1.8) |
9 (0.8) |
2 (0.2) |
흔하게 |
발열성호중구감소증 |
18 (1.7) |
2 (0.2) |
17 (1.6) |
2 (0.2) |
흔하게 |
눈 |
|||||
눈물증가 |
77 (7.2) |
11 (1.3) |
0 |
0 |
흔하게 |
안구 건조 |
64 (6.0) |
24 (2.9) |
0 |
0 |
흔하게 |
대사 및 영양 |
|||||
식욕부진 |
182 (17.1) |
110 (13.4) |
6 (0.6) |
1 (0.1) |
매우 흔하게 |
저칼슘혈증 |
50 (4.7) |
14 (1.7) |
12 (1.1) |
0 |
흔하게 |
저칼륨혈증 |
44 (4.1) |
23 (2.8) |
16 (1.5) |
6 (0.7) |
흔하게 |
저인산혈증 |
35 (3.3) |
12 (1.5) |
22 (2.1) |
7 (0.9) |
흔하게 |
신경계 |
|||||
두통 |
290 (27.2) |
191 (23.3) |
7 (0.7) |
5 (0.6) |
매우 흔하게 |
어지러움 |
149 (14.0) |
93 (11.4) |
2 (0.2) |
1 (0.1) |
매우흔하게 |
현기증 |
64 (6.0) |
14 (1.7) |
2 (0.2) |
0 |
흔하게 |
심장 |
|||||
실신 |
25 (2.3) |
13 (1.6) |
18 (1.7) |
8 (1.0) |
흔하게 |
호흡기, 흉곽 및 중격 |
|||||
기침 |
258 (24.2) |
152 (18.6) |
0 |
0 |
매우 흔하게 |
호흡곤란 |
155 (14.6) |
95 (11.6) |
20 (1.9) |
8 (1.0) |
매우 흔하게 |
근골격, 결합 조직 |
|||||
요통 |
256 (24.0) |
180 (22.0) |
23.0 (2.2) |
11 (1.3) |
매우 흔하게 |
소화기계 |
|||||
구역 |
496 (46.6) |
242 (29.6) |
18 (1.7) |
5 (0.6) |
매우 흔하게 |
설사 |
354 (33.2) |
191 (23.3) |
20 (1.9) |
6 (0.7) |
매우 흔하게 |
구토 |
307 (28.8) |
143 (17.5) |
23 (2.2) |
3 (0.4) |
매우 흔하게 |
변비 |
271 (25.4) |
140 (17.1) |
9 (0.8) |
0 |
매우 흔하게 |
복통² |
208 (19.5) |
121 (14.8) |
16 (1.5) |
5 (0.6) |
매우 흔하게 |
구내염 |
147 (13.8) |
59 (7.2) |
4 (0.4) |
1 (0.1) |
매우 흔하게 |
소화불량 |
108 (10.1) |
48 (5.9) |
1 (0.1) |
0 |
매우흔하게 |
미각장애 |
75 (7.0) |
39 (4.8) |
1 (0.1) |
0 |
흔하게 |
간 및 담도계 |
|||||
간독성3 |
20 (1.9) |
7 (0.9) |
16 (1.5) |
4 (0.5) |
흔하게 |
피부 및 피하조직 |
|||||
탈모 |
268(25.2) |
102 (12.5) |
0 |
0 |
매우 흔하게 |
발진4 |
253 (23.8) |
81 (9.9) |
10 (0.9) |
1 (0.1) |
매우 흔하게 |
가려움증 |
197 (18.5) |
57 (7.0) |
5 (0.5) |
0 |
매우 흔하게 |
피부 건조 |
96 (9.0) |
23 (2.8) |
0 |
0 |
흔하게 |
홍반 |
55 (5.2) |
13 (1.6) |
2 (0.2) |
1 (0.1) |
흔하게 |
백반증 |
30 (2.8) |
0 |
1 (0.1) |
0 |
흔하게 |
일반적 장애 및 투여부위 상태 |
|||||
피로 |
373 (35.0) |
263 (32.2) |
23 (2.2) |
5 (0.6) |
매우흔하게 |
말초부종 |
171 (16.1) |
83 (10.1) |
2 (0.2) |
0 |
매우 흔하게 |
발열 |
168 (15.8) |
60 (7.3) |
5 (0.5) |
1 (0.1) |
매우 흔하게 |
무기력증 |
161 (15.1) |
108 (13.2) |
10 (0.9) |
3 (0.4) |
매우 흔하게 |
구강인두 통증 |
87 (8.2) |
46 (5.6) |
0 |
0 |
흔하게 |
입마름 |
83 (7.8) |
51 (6.2) |
1 (0.1) |
0 |
흔하게 |
검사치 |
|||||
간수치이상5 |
216 (20.3) |
89 (10.9) |
105 (9.9) |
17 (2.1) |
매우 흔하게 |
혈중 크레아티닌 상승 |
84 (7.9) |
20 (2.4) |
7 (0.7) |
0 |
흔하게 |
심전도 QT 연장 |
73 (6.9) |
14 (1.7) |
14 (1.3) |
2 (0.2) |
흔하게 |
감염1: 요로 감염, 호흡기계 감염, 위장염, 패혈증(<1%) 복통2: 복통, 상복부통 간독성3: 간 용해, 간세포성 손상, 약물로 인한 간 손상, 간 독성, 간 부전, 자가면역 간염(단일사례) 발진4: 발진, 반구점 발진, 소양증 발진 간수치이상5: ALT 상승, AST 상승, 혈중 빌리루빈 상승 |
1) 임상 검사치의 이상
아래 표8에 3상 임상시험을 통해 분석된 치료와 연관있는 비정상적 혈액학적, 생화학적 검사치가 기술되어 있다.
표8. 3상 임상시험 통합자료를 기반으로 한 이상 임상 검사치
이상 임상 검사치 |
이 약 N=1065 n (%) all grade |
위약 N=818 n (%) all grade |
이 약 N=1065 n (%) Grade 3/4 |
위약 N=818 n (%) Grade 3/4 |
빈도수 All grade |
혈액학적 수치 |
|||||
백혈구 수 감소 |
1009 (94.7) |
268 (32.8) |
380 (35.7) |
10 (1.2) |
매우 흔하게 |
호중구 수 감소 |
994 (93.3) |
227 (27.8) |
660 (62.0) |
20 (2.4) |
매우 흔하게 |
헤모글로빈 감소 |
728 (68.4) |
339 (41.4) |
54 (5.1) |
19 (2.3) |
매우 흔하게 |
림프구 감소 |
703 (66.0) |
228 (27.9) |
209 (19.6) |
37 (4.5) |
매우 흔하게 |
혈소판 감소 |
366 (34.4) |
86 (10.5) |
16 (1.5) |
5 (0.6) |
매우 흔하게 |
생화학적 수치 |
|||||
AST 상승 |
580 (54.5) |
343 (41.9) |
83 (7.8) |
17 (2.1) |
매우 흔하게 |
γ-GTP 상승1 |
390 (53.4) |
229 (46.9) |
67 (9.2) |
51 (10.5) |
매우 흔하게 |
ALT 상승 |
548 (51.5) |
315 (38.5) |
119 (11.2) |
14 (1.7) |
매우 흔하게 |
크레아티닌 상승 |
447 (42.0) |
121 (14.8) |
14 (1.3) |
2 (0.2) |
매우 흔하게 |
혈당 감소 |
216 (20.3) |
113 (13.8) |
3 (0.3) |
2 (0.2) |
매우 흔하게 |
인산 감소 |
190 (17.8) |
79(9.7) |
46 (4.3) |
8 (1.0) |
매우 흔하게 |
알부민 감소 |
122 (11.5) |
53 (6.5) |
1 (0.1) |
1 (0.1) |
매우 흔하게 |
칼륨 감소 |
118 (11.1) |
76 (9.3) |
22 (2.1) |
10 (1.2) |
매우흔하게 |
빌리루빈 증가 |
64 (6.0) |
46 (5.6) |
12 (1.1) |
9 (1.1) |
흔하게 |
1 MONALEESA-3, MONALEESA-7 임상시험에서 수집된 자료. 이 약 투여군 731명 및 위약 투여군 488명의 샘플 사이즈를 기반으로 한 자료 |
2) 시판 후 조사
이 약의 시판 후 경험에서 자발적 보고 및 문헌 사례를 통해 다음과 같은 약물 이상반응이 확인되었다. 이러한 반응은 불확실한 크기의 집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 그 빈도수를 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아니다.
표9.자발적 보고 및 문헌 사례를 통해 확인된 이상반응
이상반응 |
빈도수 |
호흡기, 흉곽 및 종격 |
|
간질성 폐질환/폐렴(pneumonitis) |
알 수 없음 |
피부 및 피하조직 |
|
독성표피괴사용해(TEN) |
알 수 없음 |
3) 특정 이상반응
- 호중구 감소증
호중구 감소증은 3상 임상시험 중 가장 빈번하게 보고된 임상검사치 이상이다. 그 중증도에 따라 검사치 모니터링, 용량 개입 및/또는 조절이 이루어졌다. 병용 약제와 무관하게이 약 투여군에서 호중구 감소증으로 인한 치료 중단은 적었다(0.8%).
-간담도독성
3상 임상시험에서 각각 병용 약제와 무관하게 이 약 투여군에서 위약군보다 간담도 독성 발생률이 더 높았으며 (27.3% vs 19.6%) 3/4단계 이상반응 또한 이 약 투여군에서 더 높았다. (13.2 % vs 6.1%) 이 약 투여군에서 간담도 독성으로 인한 용량 조절은 12.3% 이며, 주로 ALT 상승 (7.9%) 및 AST 상승 (7.3%) 상승이 그 원인이었다. 이 약 군에서 간수치 이상 및 간 독성으로 인한 치료 중단은 각각 2.4%, 0.5% 였다.
- QT 연장
임상 3상 시험에서 이 약 투여군의 9.3% 와 위약군의 3.5% 의 환자에서 적어도 한 번 이상의 QT 간격 연장이 일어났다. (ECG QT 연장 및 실신 포함) 심전도(ECG) QT 연장 및 실신으로 인한 치료 중단은 이 약 투여군에서 2.9% 로 보고되었다.
ECG 자료에 대한 central 분석 결과 (평균 3배) 이 약 투여군과 위약군의 각각 55명(5.2%), 12 명(1.5%)의 환자가 적어도 한 번 이상 480 msec를 초과하는 post-baseline QTcF를 보였다. 이 환자들의 발현까지 중앙값은 15일이며, 병용약제와는 무관하고, 용량 개입 및/또는 조절을 통해 되돌릴 수 있었다
4. 일반적 주의
1) 간질성 폐질환
간질성 폐질환이 나타날 수 있으므로 이 약 투여 시 초기증상(호흡곤란, 기침, 발열 등) 확인, 흉부 X선 검사 실시 등을 통해 환자 상태를 잘 관찰한다. 또한 환자에게 이상사례에 대해 알리고 간질성 폐질환의 초기증상이 나타나는 경우, 즉시 의료기관의 검진을 받도록 안내한다.
5. 상호작용
1) 이 약의 혈장 농도를 증가시킬 수 있는 약물
① CYP3A4 저해제
강력한 CYP3A4 저해제(리토나비르)와의 병용투여는 건강한 시험대상자에서 이 약의 혈장 노출을 3.2배까지 증가시켰다. 생리학적 기반 약동학(PBPK) 시뮬레이션으로 추정하였을 때, 리토나비르(1일 2회 100mg)와 매일 이 약을 다회 병용 투여 시, 이 약 정상상태의 Cmax와 AUC0-24h가 각각 1.29 및 1.47 배 증가 할 수 있다. 강력한 CYP3A 저해제(예: 보세프레비르, 클라리트로마이신, 코니밥탄, 자몽 주스, 인디나비르, 이트라코나졸, 케토코나졸, 로피나비르/리토나비르, 네파조돈, 넬피나비르, 포사코나졸, 리토나비르, 사퀴나비르 및 보리코나졸)와의 병용 투여를 피하고 CYP3A를 저해할 가능성이 적은 대체 약물로 병용 투여하는 것을 고려하여야 한다.
만약 이 약과 강한 CYP3A 저해제를 반드시 병용투여해야 하는 경우, 이 약의 투여 용량을 하루 400mg로 줄인다.
시토크롬 CYP3A 효소를 억제하고 이 약의 혈장 노출을 증가시킬 수 있는 것으로 알려진 자몽이나 자몽 주스의 섭취를 피하는 것이 권장된다.
2) 이 약의 혈장 농도를 감소시킬 수 있는 약물
① CYP3A4 유도제
강력한 CYP3A 유도제(리팜핀)와의 병용투여는 건강한 시험대상자에서 이 약의 혈장 노출을 89%까지 감소시켰다. 강력한 CYP3A 유도제(예: 페니토인, 리팜핀, 카바마제핀, 세인트존스워트St John’s Wort(Hypericum perforatum))와의 병용 투여를 피하고 CYP3A를 유도할 수 있는 가능성이 최소한이거나 없는 대체 약물과의 병용 투여를 고려해야 한다.
3) 다른 약에 대한 이 약의 효과
① 좁은 치료 계수를 가지는 CYP3A 기질
미다졸람(민감한 CYP3A4 기질)과 이 약(400mg)의 다회 투여는 미다졸람 단독 투여에 비해 건강한 시험대상자에서 미다졸람 혈장 노출이 3.8배 증가했다. 임상적으로 연관된600mg 용량으로 주어진 이 약은 미다졸람의 AUC를 5.2배 증가시킬 것으로 예측된다. 따라서, 좁은 치료 계수를 가지는 CYP3A 기질과 이 약을 병용 투여 할 때는 주의가 필요하다. 이 약이 다음과 같은 약의 혈장 노출을 증가시킬 수 있기 때문에 좁은 치료 계수를 가지는 민감한 CYP3A 기질(알펜타닐, 사이클로스포린, 디히드로에르고타민, 에르고타민, 에베로리무스, 펜타닐, 피모짓, 퀴니딘, 시로리무스, 타크로리무스를 포함하나 이에 국한되지 않음)의 용량 감량이 필요할 수도 있다.
4) QT 간격을 연장시키는 약물
이 약과 항부정맥 약제(아미오다론, 디소피라미드, 프로케인아미드, 퀴니딘, 소타롤을 포함하나 이에 국한되지 않음)와 같은 QT 간격을 연장할 수 있는 가능성이 있다고 알려진 약물과 QT 간격을 연장하는 것으로 알려진 다른 약물(클로로퀸, 할로판트린, 클래리트로마이신, 할로페리돌, 메타돈, 목시플록사신, 베프리딜, 피모짓, 온단세트론을 포함하나 이에 국한되지 않음)와의 병용 투여를 피한다.
6. 임부, 수유부, 가임여성∙남성에 대한 투여
1) 임부
① 위험성 요약
동물시험 및 이 약의 작용 기전에 근거할 때, 이 약은 임부에 투여 시 태아에게 유해할 수 있다.
약물 관련 위험성을 알리는 임상 자료는 없다. 동물 생식 독성 시험에서, 이 약을 임신한 동물의 기관형성기에 투여 시, AUC에 근거한 하루 600mg의 최고 권장 용량에서 사람 노출량의 각각 0.6 또는 1.5배 정도로 랫드에서 착상 후 유산의 발생률 증가와 태아 체중 감소, 토끼에서 태아 기형의 발생률이 증가한다는 결과가 나왔다. 태아에 대한 잠재적 위험성을 임부에게 알려야 한다.
해당 군(indicated population)에서 주요 선천성 기형과 유산의 배경 위험성(background risk)에 대해서는 알려져 있지 않다. 그러나 미국 일반 모집단에서 주요 선천성기형의 배경 위험성 및 유산의 배경위험성은 임상적으로 인지된 임부의 2-4% 및 15-20%이다.
② 자료
동물 자료: 랫드와 토끼를 대상으로 한 배아-태아 발달 시험에서, 임신한 동물은 기관 형성기에 각각 이 약을 1000mg/kg/day 또는 60mg/kg/day 용량으로 경구투여 받았다.
랫드에서, 300mg/kg/day는 감소된 모체 체중 증가와 태아 저체중과 관련된 골격 변형을 동반한 태아 체중 감소를 가져왔다. 50mg/kg/day 또는 300mg/kg/day에서 배아-태아 생존력이나 태아 형태에 유의한 영향은 없었다.
토끼에서 30mg/kg/day 이상 투여 시, 증가한 태아 기형 발생률(기형, 외형, 내장 및 골격 변형)과 태아 성장(태아 저체중)을 포함하여 배아-태아 발달에 있어 유해 효과가 있었다. 이 연구 결과는 축소된/작은 폐엽, 하행 대동맥의 추가 혈관, 대동맥 궁의 추가 혈관, 작은 눈, 횡격막 탈장, 부폐엽의 결손 또는 (부분) 폐엽 접합, 축소된/작은 부폐엽, 축소된/ 작은 추가/흔적 13 번 갈비뼈, 목뿔뼈의 변형, 치골 목뿔뼈 날개의 구부러짐, 엄지 손가락뼈 수 감소를 포함한다. 배/태자 사망률을 증가시킨다는 증거는 없었다. 30mg/kg/day에서 모체 독성은 관찰되지 않았다.
랫드에서 300mg/kg/day, 토끼에서 30mg/kg/day의 모체 전신 노출량(AUC)은 최고 권장 용량인600mg/day으로 노출된 환자의 각각 대략적으로 0.6배와 1.5배 정도였다.
2) 수유부
① 위험성 요약
이 약이 모유 생성 또는 수유한 유아에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 이 약과 이 약의 대사체는 수유한 랫드의 모유로 잘 이행되었다. 이 약으로 인해 수유 중인 유아에게서 중대한 이상 반응의 가능성이 있으므로, 이 약의 투여 기간 및 마지막 용량 투여 후 3주 동안은 수유를 중단하도록 한다.
② 자료
50mg/kg 단회 용량으로 투여 받은 수유한 랫드에서, 이 약의 노출은 모체 혈장 대비 모유에서 3.56배 높게 나타났다.
3) 가임 여성 및 남성
① 임신 테스트
동물 시험에 근거하여, 이 약은 임부에 투여 시 태아에게 유해한 영향을 미칠 수 있다. 가임 여성은 이 약의 치료를 시작하기 전 임신 테스트를 실시해야 한다.
② 피임(여성)
동물 시험에 근거하여, 이 약은 임부에 투여 시 태아에게 유해한 영향을 미칠 수 있다. 가임 여성은 이 약을 투여하는 동안과 마지막 용량 투여 후 최소 3주 동안은 효과적인 피임법(임신가능성이 1% 미만인 방법)을 사용하도록 한다.
③ 수태능(남성)
수컷 생식기조직에 대한 비임상 안전성자료에 근거하면, 이 약의 투여가 남성의 수태능을 약화시킬 수 있다.
7. 소아에 대한 투여
소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다
8. 고령자에 대한 투여
임상 시험 MONALEESA-2에서 이 약을 투여 받은 334명의 환자 중 150명의 환자(45%)가 만 65세 이상, 35명의 환자(11%)가 만 75세 이상이었다. 임상시험 MONALEESA-3에서 이 약을 투여 받은 484명의 환자 중 226명(47%)이 만 65세 이상이었고 65명(14%)이 만 75세 이상이었다. 이 약의 안전성 및 유효성에서 고령자와 젊은 환자 간 차이는 전반적으로 없었다.
9. 간장애 환자에 대한 투여
경증의 간장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다(Child-Pugh A). 중등도(Child Pugh B) 및 중증(Child-Pugh C)의 간장애 환자에 있어서는 400mg로 감량한 시작 용량이 권장된다. 간장애 환자에서의 약동학 연구에 근거하여, 경증의 간장애는 이 약의 노출에 영향을 주지 않았다. 이 약의 노출 평균은 중등도(기하 평균 비율[geomatric mean ratio]: Cmax에 대하여1.44; AUCinf에 대하여 1.28)와 중증(GMR: Cmax에 대하여1.32; AUCinf에 대하여 1.29)의 간장애 환자에 있어서 2배 미만의 증가를 보였다.
10. 신장애 환자에 대한 투여
집단 약동학 분석 자료에 근거하면, 경증의 신장애 (60mL/min/1.73m2≤eGFR<90mL/min/1.73m2) 또는 중등도의 신장애 (30mL/min/1.73m2≤eGFR<60 mL/min/1.73m2) 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 건강한 시험대상자와 중증의 신장애(15mL/min/1.73m2≤eGFR<30mL/min/1.73m2)를 앓으면서 암에 걸리지 않은 시험대상자를 포함한 신장애 임상 시험에 근거하여, 200mg의 시작 용량이 권장된다. 중증의 신장애 환자에서 이 약의 안전성˖유효성은 확립되지 않았다.
11. 과량투여시의 처치
사람에 대한 이 약의 과량 투여 경험이 제한적이다. 필요하다면 과량 투여의 모든 경우에 일반적인 증상 및 보조 요법들을 시작해야 한다.
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