[의약품] 줄루카정
취하
20221121
이 약은 HIV-1 감염 치료를 위한 항레트로바이러스 요법에 필요한 성분을 모두 포함한다.
1.성인
권장 용량은 1일 1회, 1정으로, 음식과 함께 복용해야 한다.
이 약의 개별 성분 중 하나의 용량 조절 또는 중단이 필요한 경우, 돌루테그라비르 또는 릴피비린 개별 처방이 가능하며, 이런 경우 의사는 개별 제품 정보를 참조해야 한다.
2.복용을 잊은 경우
환자가 이 약의 복용을 잊은 경우 다음 번 투여가 12시간 이후이면 가능한 빨리 이 약을 음식과 함께 복용한다. 만약 다음 번 투여가 12시간 이내이면 잊은 정제를 복용하지 않고 평소 투여 일정대로 복용을 다시 시작한다.
환자가 이 약을 복용 후 4시간 이내에 구토한 경우, 이 약 1정을 음식과 함께 복용한다. 환자가 이 약을 복용 후 4시간 이후에 구토한 경우에는 약을 다시 복용하지 않고 다음 예정된 복용 시간에 맞춰 복용한다.
3.리파부틴과의 병용 투여
이 약과 리파부틴을 병용 투여할 경우, 릴피비린 25 mg 정을 추가적으로 더 복용해야 하며, 이 약 1정과 릴피비린 25 mg 정을 1일 1회 음식과 함께 복용한다.
1) 릴피비린의 혈중 농도를 감소시킬 수 있는 약물과 병용 투여시 주의해야 한다.
2) Torsade de Pointes의 위험이 있는 약물과 병용 투여시 주의해야 한다.
3) 우울장애: 중증 우울장애(우울한 기분, 우울증, 불쾌감, 주요 우울증, 기분 변화, 부정적 사고, 자살 시도, 자살관념)가 보고되었다. 중증 우울장애의 경우 즉각적인 의학적 평가를 권장한다.
4) 환자에서 면역 재구성 증후군이 나타날 수 있다(4. 일반적 주의 항목 참고).
5) 과민반응: 돌루테그라비르 투여시 과민반응이 보고되었는데, 발진과 전신 소견, 때때로 중증의 간 반응을 포함한 장기 기능 이상을 특징으로 하였다. 릴피비린을 포함하는 약물 요법의 시판 후 경험에서 호산구 증가와 전신 증상을 동반하는 약물 반응(Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS))의 증례를 포함하는 중증 피부 및 과민 반응이 보고된 바 있다. 일부 피부 반응은 열과 같은 전신성 증상을 동반하는 반면, 다른 피부 반응은 간 혈청 생화학치의 증가를 포함하는 기관 부전과 관련되었다. 과민반응의 징후 또는 증상이 발생하면(중증의 발진이나 간 효소의 상승을 수반한 발진, 발열, 전신권태감, 피로, 근육통, 관절통, 수포 또는 피부 벗겨짐, 구강병변, 결막염, 안면부종, 호산구증가증, 혈관부종, 간염, 숨쉬기 어려움을 포함하나 이에 국한되지는 않음), 이 약과 다른 의심되는 약물의 투여를 즉시 중단해야 한다. 간 아미노전이효소 및 빌리루빈을 포함한 임상 상태를 모니터링해야 한다. 과민반응 발현 후 이 약 또는 다른 의심되는 약물의 투여 중단이 지연되면 생명을 위협하는 알레르기 반응이 유발될 수도 있다.
6) 간독성: 돌루테그라비르 또는 릴피비린을 포함하는 요법을 투여받은 환자에서 간 이상 사례가 보고되었다. 간독성에 대한 모니터링이 권장된다(4. 일반적 주의 항목 참고).
7) 태아 독성: 태아에 대한 신경관 결손 발생 위험이 있으므로, 이 약을 투여하는 동안 임신 계획이 있거나 임신 첫 3개월 이내인 것으로 확인된 경우, 다른 항레트로바이러스 요법으로 전환하는 것 대비 이 약의 투여 지속에 대한 위험성과 유익성을 환자와 논의하여야 한다. 전환 가능성, 내약성, 바이러스 억제를 유지할 수 있는 능력, 실제 임신 주 수, 영아로의 전파 위험성 및 이 약과 다른 항레트로바이러스 약물에 대한 신경관 결손 및 기타 임신 결과의 잠재적 위험성에 대한 가용 데이터와 같은 요인들을 고려해야 한다. 임신 중에는 임부에 기대되는 유익성이 태아에 대한 잠재적 위험성을 상회하는 경우에만 투여해야 한다.
임신 가능한 여성에게 신경관 결손에 대한 이 약의 잠재적 위험성을 알려야 하며 효과적인 피임법의 사용에 대해 조언하여야 한다. 이 약의 투여를 시작하기 전에 임신 검사를 하는 것이 권고된다. (6. 임부 및 수유부에 대한 투여 항목 참고).
2.다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 돌루테그라비르, 릴피비린 또는 이 약의 성분에 과민증이 있는 환자
2) 상승된 혈장 농도가 심각하거나 생명을 위협하는 사례와 관련성이 있거나 릴피비린 혈장 농도를 유의하게 감소시키는 다음 약과 병용 투여해서는 안 된다.
- 항부정맥제 도페틸라이드, 필시카이니드, 또는 칼륨채널차단제 팜프리딘(달팜프리딘으로도 알려짐)을 포함하여 유기양이온수송체 2(OCT2)의 기질이고 좁은 치료역을 갖는 의약품
- 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 페노바르비탈, 페니토인
- 리팜피신, 리파펜틴
- 오메프라졸, 에스오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸과 같은 프로톤 펌프 저해제
- 전신성 덱사메타손 투여(1회 투여는 제외)
- 세인트 존스 워트 (Hypericum perforatum)
3) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
3.이상반응
1) 안전성 프로파일 요약
이 약을 사용한 임상적 안전성 자료는 제한적이다. 임상시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로, 임상시험에서 관찰된 약물의 이상 반응 비율은 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 비율과 직접적으로 비교할 수 없고, 실제로 관찰된 비율을 반영하지 않을 수 있다. 바이러스학적으로 억제된 HIV-1 감염 환자 513명에 대해 돌루테그라비르와 릴피비린 병용 투여로 변경한 두 개의 동일한 다국가, 다기관, 공개, 제3상 임상 시험 통합 분석 자료에서, 돌루테그라비르와 릴피비린 병용 투여와 관련되었을 가능성이 있다고 판단된 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 설사(2%) 및 두통(2%)이었다.
표 1. SWORD-1 및 SWORD-2 임상시험에서 바이러스학적으로 억제된 HIV-1 감염 시험 대상자의 최소 2% 이상에서 보고된 이상반응(1 ~ 4등급)
| 이상 반응 |
돌루테그라비르 + 릴피비린 (n=513) |
현재 투여하고 있는 항레트로바이러스 요법 (n=511) |
| 설사 |
2% |
<1% |
| 두통 |
2% |
0 |
돌루테그라비르 투여와 관련되었을 가능성이 있는 가장 중증의 이상 사례(제2b상 및 제3상 임상시험 통합)는 한 환자에서 관찰된 과민반응이었으며, 이는 발진 및 중증 간 영향을 포함하였다.
통합 분석에서 이상 사례로 인해 투여를 중단한 시험대상자 비율은 돌루테그라비르 + 릴피비린을 1일 1회 투여군에서 4%, 현재 투여하고 있는 항레트로바이러스 요법 투여군에서 1% 미만이었다. 중단을 초래한 가장 흔한 이상 사례는 정신계 이상이었고, 돌루테그라비르 + 릴피비린 1일 1회 투여군에서 2%, 현재 투여하고 있는 항레트로바이러스 요법 투여군에서 1% 미만이었다.
2) 이상반응
임상시험 및 시판 후 경험에서 적어도 돌루테그라비르 및 릴피비린 투여와 관련성이 있을 것으로 판단된 이상반응을 발현계/발현기관 및 빈도에 따라 표 2에 제시하였다. 빈도에 대한 정의는 다음과 같다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게 (≥1/100 및 <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 및 <1/100), 드물게(≥1/10,000 및 <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000).
제3상 임상시험(SWORD-1 및 SWORD-2)의 통합 분석 자료에서 돌루테그라비르와 릴피비린 병용요법에서 관찰된 이상반응은 다른 항레트로바이러스제와 함께 사용한 돌루테그라비르, 릴피비린 개별 성분에 대한 이상반응 프로파일 및 중증도와 일치하였다.
표 2. 이 약 및 이 약의 개별 성분에 대한 임상시험에 근거한 이상반응
| 발현계/발현기관 |
빈도 |
이상반응 |
| 혈액 및 림프계 이상 |
흔하게 |
백혈구수 감소, 헤모글로빈 감소, 혈소판수 감소 |
| 면역계 이상 |
흔하지 않게 |
과민반응, 면역재구성증후군 |
| 대사 및 영양 이상 |
매우 흔하게 |
총콜레스테롤 증가(공복), LDL 콜레스테롤 증가(공복) |
| 흔하게 |
식욕감소, 중성지방증가(공복) |
|
| 정신계 이상 |
매우 흔하게 |
불면증 |
| 흔하게 |
비정상적 꿈, 우울증, 수면장애, 우울한 기분, 불안 |
|
| 흔하지 않게 |
자살관념 또는 자살시도(특히 우울증 또는 정신질환 병력이 있는 환자) |
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| 신경계 이상 |
매우 흔하게 |
두통, 어지러움 |
| 흔하게 |
기면 |
|
| 위장관계 이상 |
매우 흔하게 |
구역, 췌장 아밀라아제 증가, 설사 |
| 흔하게 |
복통, 구토, 고창, 리파아제 증가, 복부 불쾌감, 상복부 통증, 구강 건조 |
|
| 간담도 이상 |
매우 흔하게 |
아미노전이효소 증가 |
| 흔하게 |
빌리루빈 증가 |
|
| 흔하지 않게 |
간염 |
|
| 피부 및 피하조직 이상 |
흔하게 |
발진, 가려움증 |
| 전신 이상 및 투여 부위 반응 |
흔하게 |
피로 |
| 검사치 |
흔하게 |
ALT 및/또는 AST 상승, CPK 상승 |
| 빈도는 SWORD 임상시험 통합 분석 또는 개별 성분 임상시험에서 관찰된 최고 빈도를 근거로 하였다. |
||
실험실적 수치 이상: 기저치로부터 등급(Grade)이 악화되고 최소 2%의 시험대상자에서 나타난 가장 나쁜 등급의 선별된 실험실적 수치 이상은 표3에 나타내었다.
표 3. SWORD-1 및 SWORD-2 임상시험의 선별된 실험실적 수치 이상(등급 2 및 등급 3-4; 제48주 통합 분석) (ULN = 정상치의 상한선)
| 실험실적 파라미터 선호 용어 |
돌루테그라비르 + 릴피비린 (n=513) |
현재 투여하고 있는 항레트로바이러스 요법 (n=511) |
| ALT Grade 2 (>2.5 -5.0 x ULN) Grade 3 – 4 (>5.0 x ULN) |
2% <1% |
<1% <1% |
| AST Grade 2 (>2.5 -5.0 x ULN) Grade 3 – 4 (>5.0 x ULN) |
<1% <1% |
2% <1% |
| 총 빌리루빈 Grade 2 (1.6 -2.5 x ULN) Grade 3 – 4 (>2.5 x ULN) |
2% 0% |
4% 3% |
| 크레아틴 키나아제 Grade 2 (6.0-9.9 x ULN) Grade 3 - 4 (≥10.0 x ULN) |
<1% 1% |
<1% 2% |
| 고혈당 Grade 2 (126-250 mg/dL) Grade 3 - 4 (>250 mg/dL) |
4% <1% |
5% <1% |
| 리파아제 Grade 2 (>1.5-3.0 x ULN) Grade 3 to 4 (>3.0 x ULN) |
5% 2% |
5% 2% |
3) 선별된 이상반응에 대한 기술
① 실험실 생화학검사치의 변화
돌루테그라비르와 릴피비린은 다른 항레트로바이러스제와 사용하였을 때 투여 첫 주에 발생한 혈청 크레아티닌 증가와 관련이 있었다. 이 약을 투여한 첫 4주 이내에 혈청 크레아티닌의 상승이 관찰되었고 48주 동안 안정적으로 유지되었다. 치료 48주 후에 관찰된 기저치로부터의 평균 변화는 0.093 mg/dL(범위: -0.30~0.58 mg/dL)이었다. 이 변화들은 능동 수송의 저해와 관련된 것으로, 사구체 여과율의 변화를 나타내지 않으므로 임상적으로 연관된 것으로 판단되지 않는다.
② 혈청 지질: 제48주에, 총 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 중성지방, 및 총 콜레스테롤 대 HDL 비가 치료군들 간에 유사하였다.
4) 시판 후 경험
다음의 이상 반응은 돌루테그라비르 또는 릴피비린을 포함하는 요법을 투여받은 환자에서 시판 후 경험에서 확인된 것이다. 이 반응들은 알려지지 않은 수의 집단에서 자발적으로 보고된 것이므로 항상 빈도를 정확하게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립할 수 있는 것은 아니다.
근골격계 이상: 관절통, 근육통
간담도 이상: 급성 간부전, 간독성
검사치: 체중 증가
5) 국내 시판 후 조사결과
※ 돌루테그라비르나트륨 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 139명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 66.19% (92/139명, 179건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
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기관계 |
인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 12.23%(17/139명, 19건) |
인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 1.44%(2/139명, 2건) |
| 흔하게 (≥1%이고 <10%) |
감염 및 기생충 감염 |
편평 콘딜로마 |
- |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
발열 |
- |
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| 흔하지 않게 (≥0.1%이고 <1%) |
감염 및 기생충 감염 |
간 농양, 뇌 농양, 위장염 |
위장염 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
급사 |
- |
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| 각종 신경계 장애 |
거미막하 출혈, 뇌경색 |
- |
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| 근골격 및 결합 조직 장애 |
관절 불안정, 척추 내 추간판 돌출 |
- |
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| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
호흡 곤란, 기흉 |
- |
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| 손상, 중독 및 시술 합병증 |
경막하 출혈, 피부 열상 |
- |
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| 각종 정신 장애 |
불면 |
불면 |
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| 신장 및 요로 장애 |
만성 신장병 |
- |
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| 각종 면역계 장애 |
면역 재구성 염증 증후군 |
- |
또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
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기관계 |
인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 53.24%(74/139명, 120건) |
인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 2.88%(4/139명, 4건) |
| 흔하게 (≥1%이고 <10%) |
감염 및 기생충 감염 |
비인두염, 대상 포진, 인플루엔자, 기관지염, 모낭염, 연조직염, 잠복 결핵, 편평 콘딜로마 |
- |
| 각종 위장관 장애 |
소화 불량, 변비 |
- |
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| 근골격 및 결합 조직 장애 |
골다공증, 등허리 통증 |
- |
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| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
기침, 호흡 곤란 |
- |
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| 각종 신경계 장애 |
감각 저하, 졸림 |
졸림 |
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| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
발열, 흉부 불편감 |
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| 대사 및 영양 장애 |
고지혈증 |
- |
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| 각종 혈관 장애 |
고혈압 |
- |
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| 흔하지 않게 (≥0.1%이고 <1%) |
감염 및 기생충 감염 |
간 농양, 구강 칸디다증, 뇌 농양, 바이러스 감염, 상기도 감염, 안구 대상 포진, 위장염, 인두염, 족 백선, 치관 주위염, 헤르페스 바이러스 감염 |
위장염 |
| 각종 위장관 장애 |
대장 용종, 위 식도 역류 질환, 입 궤양 형성, 혈변 배설 |
- |
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| 근골격 및 결합 조직 장애 |
관절 불안정, 근막 통증 증후군, 사지 통증, 척추 골관절염, 척추 내 추간판 돌출, 회전 근개 증후군, 횡문근 융해 |
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| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
구인두 통증, 기흉, 비출혈 |
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| 각종 신경계 장애 |
거미막하 출혈, 뇌경색, 파킨슨병, 헤르페스 후 신경통 |
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| 손상, 중독 및 시술 합병증 |
경막하 출혈, 늑골 골절, 발 골절, 상완골 골절, 상지 골절, 수술 후 고혈압, 피부 열상 |
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| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
급사, 부종 |
부종 |
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| 대사 및 영양 장애 |
고콜레스테롤 혈증, 당뇨병, 식욕 감소, 통풍 |
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| 피부 및 피하 조직 장애 |
모세 혈관 확장, 접촉 피부염, 지루성 피부염, 탈모증 |
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| 신장 및 요로 장애 |
급성 신 손상, 만성 신장병, 요관 결석증, 질소 혈증 |
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| 각종 눈 장애 |
눈 건조, 눈 소양증, 안 충혈, 안검염 |
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| 각종 혈관 장애 |
정맥류 정맥 |
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| 혈액 및 림프계 장애 |
빈혈, 혈소판 감소증 |
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| 임상 검사 |
혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가 |
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| 각종 정신 장애 |
섬망 |
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| 각종 심장 장애 |
심방세동 |
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| 귀 및 미로 장애 |
이명 |
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| 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함) |
성기 곤지름 |
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4.일반적 주의
1) HIV 전파: 항레트로바이러스제의 효과적인 바이러스 억제가 성적 접촉을 통한 전파 위험성을 상당히 감소시키는 것으로 나타났으나 잔여 위험성을 배제할 수는 없다. 국내 지침에 따라 전파를 예방하도록 주의해야 한다.
2) 간독성: 돌루테그라비르 또는 릴피비린을 포함하는 요법을 투여받은 환자에서 간 이상 사례가 보고되었다. 치료 전에 B형 또는 C형 간염을 앓고 있거나 아미노전이효소의 현저한 상승을 보인 환자는 아미노전이효소 상승의 악화 또는 발생 위험이 증가할 수 있다. 또한, 돌루테그라비르를 포함하는 요법을 투여받은 일부 환자에서 아미노전이효소의 증가는 면역 재구성 증후군 또는 특히 간염 치료 요법의 투여중지 상황에서 B형 간염의 재활성화와 일치하였다. 돌루테그라비르 또는 릴피비린을 포함하는 요법을 투여 받은 기존의 간질환 또는 식별되는 다른 위험 인자가 없는 환자에서 혈청 간 생화학검사치 증가 및 간염을 포함하는 간독성 증례도 보고되었다. 트리멕정(아바카비르/돌루테그라비르/라미부딘 함유)에서 보고된 간 이식을 포함하여, 급성 간부전을 야기하는 약물 유발 간 손상이 돌루테그라비르를 함유하는 약물에서 보고되었다. 간독성에 대한 모니터링이 권장된다.
3) 심혈관: 치료용량 이상(75 mg 1일 1회 및 300 mg 1일 1회)의 릴피비린의 투여는 심전도(ECG) QTc 간격 연장과 관련된 것으로 나타난 바 있다. 릴피비린의 권장 용량인 25 mg 1일 1회 투여는 QTc에 대한 임상적으로 유의한 영향과 관련이 없다. 이 약은 Torsade de Pointes의 위험성이 알려진 약물과 병용하는 경우 신중하게 사용되어야 한다.
4) 기회감염: 이 약 또는 다른 항레트로바이러스제가 HIV 감염을 치유하는 것은 아니며 기회감염이나 HIV 감염에 의한 다른 합병증이 발생할 수도 있음을 환자에게 알려야 한다. 따라서 관련 HIV 질환 치료에 경험이 있는 의사가 계속해서 환자의 임상상태를 면밀하게 관찰해야 한다.
5) 뼈괴사: 비록 병인은 다인성(코르티코스테로이드 사용, 비스포스포네이트, 음주, 중증 면역 억제, 높은 신체 질량 지수를 포함)으로 여겨지고 있으나, 진행성 HIV 질환 환자 및/또는 항레트로바이러스제 병용요법(CART)에 장기간 노출된 환자에서 뼈괴사의 사례가 보고된 바 있다. 관절통, 관절경직을 경험하거나 움직임이 어려운 경우 의사와 상의할 것을 환자에게 알려야 한다.
6) B형 또는 C형 간염과의 동시감염: B형 간염에 동시 감염된 환자에 대한 임상 자료는 없으므로 이 약의 투여는 권장되지 않는다. C형 간염에 동시 감염된 환자에 대한 자료는 제한적이다. 돌루테그라비르와 릴피비린을 투여 받은 환자 중 C형 간염에 동시 감염되지 않은 환자보다 C형 간염에 동시 감염된 환자에서 간화학검사치의 상승(Grade 1)이 더 높은 빈도로 관찰되었다. B형 및/또는 C형 간염에 동시 감염된 환자에서 간화학검사치의 모니터링이 권장된다. B형 간염에 동시 감염된 환자에서 돌루테그라비르를 기반으로 하는 치료법을 시작할 때 효과적인 B형 간염 치료법(치료 가이드라인 참조)을 시작 또는 유지하기 위해 특히 주의를 기울여야 한다.
7) 면역 재구성 증후군: 이 약을 포함하여 항레트로바이러스 병용 치료를 받는 환자에게서 면역 재구성 증후군이 보고되었다. 항레트로바이러스 병용 치료 초기 단계에서 면역계가 반응하는 환자는 무증상 또는 잔류성 기회감염(조류형 결핵균 감염, 거대세포바이러스, 주폐포자충 폐렴, 또는 결핵 등)에 대한 염증으로 발전할 수 있으며, 추가적인 평가 및 치료가 필요할 수 있다. 또한 면역 재구성이 진행되는 동안 자가면역질환(그레이브스병, 다발성근염, 길랑바레증후군 등)이 보고되었다. 그러나, 발병 시기는 다양하며, 치료 시작 후 몇 달 뒤에 발생할 수도 있다.
8) 약물 상호작용: 이 약은 다른 항레트로바이러스제와 병용해서는 안 된다 (5. 상호작용 항 참조). 이 약과 다른 약물과의 병용 투여는 알려져 있거나 잠재적으로 유의한 약물 상호작용이 일어날 수 있으며, 이 중 일부는 아래와 같은 사항을 야기할 수 있다.
• 이 약의 치료 효과 상실 및 내성 발생 가능성
• 병용 투여 약물의 노출 증가로 인한 임상적으로 유의한 이상 반응 가능성
권장 용량을 포함하여, 이러한 발생 가능한 알려진 유의한 약물 상호작용을 예방하거나 관리하기 위한 조치들은 표 4를 참조한다.
9) 이 약은 운전 또는 기계 조작 능력에 미치는 영향은 연구된 바 없다. 그러나 이 약의 성분을 투여하는 동안 피로, 어지러움, 및 기면이 보고되었음을 환자에게 알려야 한다. 환자의 운전 또는 기계조작 능력을 고려할 때는 환자의 임상적 상태와 이 약의 이상반응 프로파일을 염두에 두어야 한다.
5.상호작용
이 약은 HIV-1 감염 치료를 위한 성분을 모두 포함하고 있으므로 다른 항레트로바이러스제와 병용해서는 안 된다. 따라서 다른 항레트로바이러스제와의 약물 상호작용에 대한 정보는 제공되지 않는다. 이 약은 돌루테그라비르와 릴피비린을 함유하고 있으므로, 이들 약물에 대해 확인된 상호작용은 이 약과도 관련이 있다.
1) 다른 약물이 돌루테그라비르와 릴피비린의 약동학에 미치는 영향
① 돌루테그라비르는 UGT (Uridine diphosphate glucuronosyl transferase) 1A1에 의한 대사를 통해 주로 소실된다. 돌루테그라비르는 UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-헤 (P-glycoprotein), BCRP (breast cancer resistance protein)의 기질이기도 하다; 따라서 이들 효소 또는 수송체를 유도하는 약물은 돌루테그라비르의 혈장농도를 감소시켜 돌루테그라비르의 치료효과를 감소시킬 수 있다. 이들 효소 또는 수송체를 억제하는 약물과 이 약의 병용은 돌루테그라비르의 혈장농도를 증가시킬 수 있다(표4 참조).
② 일부 제산제는 돌루테그라비르의 흡수를 감소시킨다(표4 참조).
③ 릴피비린은 주로 CYP3A에 의해 대사된다. CYP3A를 유도 또는 저해하는 약물은 릴피비린의 청소율에 영향을 미칠 수 있다. 이 약과 CYP3A를 유도하는 약물의 병용은 릴피비린의 혈장 농도를 감소시킬 수 있으며, 이는 이 약의 치료효과를 감소시킬 수 있다. 이 약과 CYP3A를 억제하는 약물의 병용은 릴피비린의 혈장 농도 증가를 초래할 수 있다(표2 참조).
④ 이 약과 위장 pH를 증가시키는 약물의 병용은 릴피비린의 혈장 농도를 감소시킬 수 있으며 이는 잠재적으로 이 약의 치료 효과를 감소시킬 수 있다.
2) 돌루테그라비르와 릴피비린이 다른 약물의 약동학에 미치는 영향
① 돌루테그라비르는 주요 효소 또는 수송체의 기질이 되는 약물들의 약동학에 영향을 미칠 것으로 예측되지 않는다.
② In vivo 및/또는 in vitro 자료에 근거할 때, 돌루테그라비르는 CYP3A4, CYP2C9 및 P-gp와 같은 주요 효소나 수송체의 기질인 약물의 약동학에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않는다.
③ In vitro에서 돌루테그라비르는 신장 OCT2 (organinc cation transporter 2) (IC50 = 1.93 µM), MATE-1(multidrug and toxin extrusion transporter 1) (IC50 = 6.34 µM), 및 MATE-2 (IC50 = 24.8 µM)을 억제하였다. In vivo에서는 환자에서 크레아티닌 클리어런스가 10~14% 감소(분비율은 OCT2 및 MATE-1 수송에 의존적임)하는 것으로 관찰되었다. In vivo에서 돌루테그라비르는 배설이 OCT2 또는 MATE-1에 의존적인 약물(예를 들어, 도페틸라이드, 필시카이니드, 팜프리딘(달팜프리딘으로도 알려짐), 메트포르민)의 혈장농도를 증가시킬 수 있다 (표4 참조).
④ In vitro에서 돌루테그라비르는 신장 재흡수 수송체인, OAT(organic anion transporter) 1 (IC50 = 2.12 µM) 및 OAT3 (IC50 = 1.97 µM)를 억제하였다. OAT의 기질인 테노포비르 및 파라아미노히퓨레이트의 in vivo 약동학에 영향을 미치지 않았음에 근거할 때, in vivo에서 OAT1을 억제할 가능성은 적다. In vivo에서 OAT3의 억제는 연구된 바 없다. 돌루테그라비르는 배설이 OAT3에 의존적인 약물의 혈장농도를 증가시킬 수 있다.
⑤ 릴피비린 25 mg을 1일 1회 투여할 때 CYP 효소군에 의해 대사되는 약물의 노출에 임상적으로 유의한 영향을 미칠 가능성이 없다.
⑥ 릴피비린은 in vitro에서 P-gp (IC50 = 9.2 µM)을 억제하였다. 릴피비린은 임상시험에서 디곡신의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않았다. 그러나 릴피비린이 P-gp에 의해 수송되는, 장관 P-gp 억제에 더 민감한, 다른 약물(예, 다비가트란에텍실레이트)들의 노출을 증가시킬 수 있다는 점은 완전히 배제할 수 없다.
⑦ 릴피비린은 in vitro 에서 MATE-2K을 IC50 < 2.7 nM로 저해하였다. 이러한 관찰 결과의 임상적 영향은 아직 알려지지 않았다.
3) 상호작용 표
돌루테그라비르, 릴피비린, 및 병용약물 간의 확립되거나 이론적인 선별된 상호작용을 제시하였다. (↑=증가; ↓=감소, ↔=변화 없음; AUC=농도-시간 곡선하 면적; Cmax=최고 농도 관측치; Cmin=최저 농도 관측치; Cτ=투여 간격 종료 시의 농도; NA 평가되지 않음).
표 4 . 약물 상호작용
| 치료영역별 약물 |
상호작용 기하평균변화(%) |
병용 투여 관련 권장사항 |
| 항바이러스제 |
||
| 보세프레비르/돌루테그라비르1
보세프레비르/릴피비린 |
돌루테그라비르↔ AUC↑7% Cmax↑5% Cτ↑8% 보세프레비르↔ (과거대조군)
릴피비린↑ (연구되지 않음, CYP3A 효소 저해) |
용량 조절은 필요하지 않다. |
| 다클라타스비르/돌루테그라비르1
다클라타스비르/릴피비린 |
돌루테그라비르↔ AUC↑33% Cmax↑29% Cτ↑45%
다클라타스비르 ↔
릴피비린↔ |
용량 조절은 필요하지 않다. |
| 시메프레비르/돌루테그라비르
시메프레비르/릴피비린 |
돌루테그라비르↔
릴피비린↔ AUC↔ Cmin↑25% Cmax↔ 시메프레비르↔ AUC↔ Cmin↔ Cmax↑10% |
용량 조절은 필요하지 않다. |
| 소포스부비르/돌루테그라비르1
소포스부비르/릴피비린 |
돌루테그라비르↔ (연구되지 않음)
릴피비린↔ AUC↔ Cmin↔ Cmax↔ 소포스부비르↔ AUC↔ Cmax↑21% 소포스부비르 대사체 GS-331007↔ AUC↔ Cmax↔ |
용량 조절은 필요하지 않다. |
| 레디파스비르/소포스부비르/돌루테그라비르1
레디파스비르/소포스부비르/릴피비린 |
돌루테그라비르↔ (연구되지 않음)
릴피비린↔ AUC↓5% Cmin↓7% Cmax↓3% 레디파스비르↔ AUC↑2% Cmin↑2% Cmax↑1% 소포스부비르↔ AUC↑5% Cmax↓4% 소포스부비르 대사체 GS-331007↔ AUC↑8% Cmin↑10% Cmax↑8%
|
용량 조절은 필요하지 않다. |
| 소포스부비르/벨파타스비르/돌루테그라비르1
소포스부비르/벨파타스비르/릴피비린 |
돌루테그라비르↔ (연구되지 않음)
릴피비린↔ AUC↔ Cmin↔ Cmax↔ 소포스부비르↔ AUC↔ Cmax↔ 소포스부비르 대사체 GS-331007↔ AUC↔ Cmin↔ Cmax↔ 벨파타스비르↔ AUC↔ Cmin↔ Cmax↔ |
용량 조절은 필요하지 않다. |
| 리바비린/돌루테그라비르
리바비린/릴피비린 |
돌루테그라비르↔ (연구되지 않음)
릴피비린↔ (연구되지 않음) |
용량 조절은 필요하지 않다. |
| 기타 약물 | ||
| 팜프리딘(달팜프리딘으로도 알려짐) | 팜프리딘↑ | 돌루테그라비르와의 병용투여는 OCT2 수송체 억제에 의한 팜프리딘의 혈장농도의 증가로 인해 발작을 일으킬 가능성이 있다; 병용투여는 연구되지 않았다.
이 약은 팜프리딘과 병용 투여해서는 안 된다. |
| 항부정맥제 |
||
| 도페틸라이드/돌루테그라비르
필시카이니드/돌루테그라비르 |
도페틸라이드↑ (연구되지 않음, OCT2 수송체 저해에 의해 증가 가능성이 있음)
필시카이니드↑ |
돌루테그라비르와 도페틸라이드 또는 필시카이니드의 병용 투여는 고농도의 도페틸라이드 또는 필시카이니드에 의해 생명을 위협하는 독성이 유발될 가능성이 있기 때문에 병용 투여해서는 안 된다. |
| 디곡신/돌루테그라비르
디곡신/릴피비린1 |
돌루테그라비르↔ (연구되지 않음)
릴피비린↔ 디곡신 AUC ↔ Cmin NA Cmax↔ |
용량 조절은 필요하지 않다. |
| 항경련제 |
||
| 카르바마제핀/돌루테그라비르1
카르바마제핀/릴피비린 |
돌루테그라비르↓ AUC↓49% Cmax↓33% Cτ↓73%
릴피비린↓ 연구되지 않음, 릴피비린 혈장 농도의 상당한 감소가 예상된다(CYP3A 효소 유도). |
대사 유도체들은 돌루테그라비르/릴피비린의 혈장농도를 현저히 감소시킬 수 있어, 치료 효과가 소실될 수 있다. 이러한 대사 유도체들과 이 약은 병용 투여해서는 안 된다. |
| 옥스카르바제핀 페니토인 페노바르비탈/돌루테그라비르
옥스카르바제핀 페니토인 페노바르비탈/릴피비린 |
돌루테그라비르↓ (연구되지 않음, UGT1A1 및 CYP3A 효소 유도에 의해 감소가 예상됨. 카르바마제핀에서 관찰된 것과 유사한 노출 감소가 예상됨)
릴피비린↓ 연구되지 않음, 혈장 농도의 상당한 감소가 예상된다(CYP3A 효소 유도). |
대사 유도체들은 돌루테그라비르/릴피비린의 혈장농도를 현저히 감소시킬 수 있어, 치료 효과가 소실될 수 있다. 이러한 대사 유도체들과 이 약은 병용 투여해서는 안 된다. |
| 아졸계 항진균제 |
||
| 케토코나졸/돌루테그라비르
케토코나졸/릴피비린1,2 |
돌루테그라비르↔ (연구되지 않음)
릴피비린 AUC↑49% Cmin↑76% Cmax↑30% (CYP3A 효소 저해)
케토코나졸 AUC↓24% Cmin↓66% Cmax↔ (임상연구에서 고용량의 릴피비린에 인한 CYP3A 유도) |
용량 조절은 필요하지 않다. |
| 플루코나졸 이트라코나졸 포사코나졸 보리코나졸/돌루테그라비르
플루코나졸 이트라코나졸 포사코나졸 보리코나졸/릴피비린 |
돌루테그라비르↔ (연구되지 않음)
릴피비린↑ (연구되지 않음, 릴피비린의 혈장 농도를 증가시킬 수 있음 (CYP3A 효소 저해)) |
용량 조절은 필요하지 않다. |
| 생약제제 |
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| 세인트 존스 워트/돌루테그라비르
세인트 존스 워트/릴피비린 |
돌루테그라비르↓ (연구되지 않음, UGT1A1 및 CYP3A 효소 유도에 의해 감소가 예상됨. 카르바마제핀에서 관찰된 것과 유사한 노출 감소가 예상됨)
릴피비린↓ 연구되지 않음, 혈장 농도의 상당한 감소가 예상된다(CYP3A 효소 유도). |
병용 투여는 릴피비린의 혈장 농도를 현저히 감소시킬 수 있다. 이는 이 약의 치료 효과를 소실 시킬 수 있다. 이 약과 세인트 존스 워트를 병용 투여해서는 안 된다. |
| 프로톤 펌프 저해제 |
||
| 오메프라졸 란소프라졸 라베프라졸 판토프라졸 에스오메프라졸/돌루테그라비르
오메프라졸/릴피비린1,2
란소프라졸 라베프라졸 판토프라졸 에스오메프라졸/릴피비린 |
돌루테그라비르↔ (연구되지 않음)
릴피비린 AUC↓40% Cmin↓33% Cmax↓40% (위장 pH 증가에 의한 흡수 감소)
오메프라졸 AUC↓14% Cmin NA Cmax↓14%
릴피비린↓ 연구되지 않음, 혈장 농도의 상당한 감소가 예상된다(위장 pH 증가에 의한 흡수 감소). |
병용 투여는 릴피비린의 혈장 농도를 현저히 감소시킬 수 있다. 이는 이 약의 치료 효과를 소실 시킬 수 있다. 이 약과 프로톤 펌프 저해제를 병용 투여해서는 안 된다. |
| H2-수용체 길항제 |
||
| 파모티딘 시메티딘 니자티딘 라니티딘/돌루테그라비르
파모티딘/릴피비린1,2 (릴피비린 복용 12시간 전 40 mg 단회 투여)
파모티딘/릴피비린1,2 (릴피비린 복용 2시간 전 40 mg 단회 투여)
파모티딘/릴피비린1,2 (릴피비린 복용 4시간 전 40 mg 단회 투여)
시메티딘 니자티딘 라니티딘/릴피비린 |
돌루테그라비르↔ (연구되지 않음)
릴피비린 AUC↓9% Cmin NA Cmax↔
릴피비린 AUC↓76% Cmin NA Cmax↓85% (위장 pH 증가에 의한 흡수 감소)
릴피비린 AUC↑13% Cmin NA Cmax↑21%
릴피비린↓ 연구되지 않음, 혈장 농도의 상당한 감소가 예상된다(위장 pH 증가에 의한 흡수 감소). |
이 약과 H2-수용체 길항제와 병용 시 특별한 주의가 필요하다. H2-수용체 길항제는 1일 1회 투여할 수 있는 것만 사용할 수 있다. 이 약은 H2-수용체 길항제를 투여하기 최소 4시간 전 또는 최소 12시간 후에 투여해야 한다. |
| 제산제 및 보충제 |
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| 제산제 (예, 수산화알루미늄, 수산화마그네슘 및/또는 탄산칼슘)/돌루테그라비르1
제산제(예, 수산화알루미늄, 수산화마그네슘 및/또는 탄산칼슘)/릴피비린 |
돌루테그라비르↓ AUC↓74% Cmax↓72% C24↓74% (다가 이온과의 복합 결합)
릴피비린↓ (연구되지 않음, 혈장 농도의 상당한 감소가 예상된다(위장 pH 증가에 의한 흡수 감소)). |
이 약과 제산제와의 병용 투여는 특별한 주의가 필요하다. 제산제는 이 약의 복용과 충분한 시간 간격을 두고 복용하여야 한다 (제산제 복용 최소한 4시간 전이나 6시간 후). |
| 칼슘 보충제/돌루테그라비르1 |
돌루테그라비르↓ AUC↓39% Cmax↓37% C24↓39% (다가 이온과의 복합 결합) |
이 약과 칼슘 보충제, 철분 보충제, 또는 종합비타민제와의 병용 투여는 특별한 주의가 필요하다. 칼슘 보충제, 철분 보충제, 또는 종합비타민제는 이 약의 복용과 충분한 시간 간격을 두고 복용하여야 한다(칼슘 보충제, 철분 보충제, 또는 종합비타민제 복용 최소한 4시간 전이나 6시간 후). 대안으로, 음식과 동시에 투여한다. |
| 철분 보충제/돌루테그라비르1 |
돌루테그라비르↓ AUC↓54% Cmax↓57% C24↓56% (다가 이온과의 복합 결합) |
|
| 종합비타민제/돌루테그라비르1 |
돌루테그라비르↓ AUC↓33% Cmax↓35% C24↓32% (다가 이온과의 복합 결합) |
|
| 코르티코스테로이드 |
||
| 프레드니손/돌루테그라비르1
프레드니손/릴피비린 |
돌루테그라비르↔ AUC↑11% Cmax↑6% Cτ↑17%
릴피비린↓ (연구되지 않음) |
용량 조절은 필요하지 않다. |
| 덱사메타손/돌루테그라비르
덱사메타손/릴피비린(1회 투여를 제외한 전신성 투여) |
돌루테그라비르↔ (연구되지 않음)
릴피비린↓ (연구되지 않음, 릴피비린의 혈장 농도는 용량 의존적 감소가 예상된다(CYP3A 효소 유도)) |
병용 투여 시 릴피비린의 혈장농도가 현저히 감소할 수 있다. 이는 이 약의 치료 효과를 소실 시킬 수 있다. 이 약과 전신성 덱사메타손은 병용 투여해서는 안 된다(1회 투여 제외). 특히 장기간 투여 시, 대체약물을 고려해야 한다. |
| 당뇨병치료제 |
||
| 메트포르민/돌루테그라비르1
메트포르민/릴피비린1 |
메트포르민↑ AUC↑79% Cmin NA Cmax↑66%
메트포르민 AUC↔ Cmin NA Cmax↔ |
혈당조절을 유지하기 위하여, 메트포르민을 투여 받는 환자에게 이 약 투여를 시작 또는 중단할 때 메트포르민의 용량조절이 고려되어야 한다. 중등증 신장애 환자에서 메트포르민 농도 증가로 인한 유산 산증 위험이 증가할 수 있으므로, 돌루테그라비르를 병용 투여할 때 메트포르민의 용량 조절을 고려해야 한다. |
| 항마이코박테리아제 |
||
| 리팜피신/돌루테그라비르1
리팜피신/릴피비린1,2 |
돌루테그라비르↓ AUC↓54% Cmax↓43% Cτ↓72% (UGT1A1 및 CYP3A 효소 유도)
릴피비린 AUC↓80% Cmin↓89% Cmax↓69% (CYP3A 효소 유도)
리팜피신 AUC↔ Cmin NA Cmax↔ 25-데사세틸-리팜피신 AUC↓9% Cmin NA Cmax↔ |
병용 투여 시 릴피비린의 혈장농도가 현저히 감소할 수 있다. 이는 이 약의 치료 효과를 소실 시킬 수 있다. 이 약과 리팜피신을 병용 투여해서는 안 된다. |
| 리파부틴/돌루테그라비르1
리파부틴/릴피비린1 300 mg 1일 1회 투여2
300 mg 1일 1회 투여(+릴피비린 25 mg 1일 1회 투여)
300 mg 1일 1회 투여(+릴피비린 50 mg 1일 1회 투여) |
돌루테그라비르↔ AUC↓5% Cmax↑16% Cτ↓30% (UGT1A1 및 CYP3A 효소 유도)
리파부틴 AUC↔ Cmin↔ Cmax↔ 25-O-데사세틸-리파부틴 AUC↔ Cmin↔ Cmax↔
릴피비린 AUC↓42% Cmin↓28% Cmax↓31%
릴피비린 AUC↑16%* Cmin↔* Cmax↑43% * 릴피비린 25 mg 1일 1회 단독 투여와 비교 (CYP3A 효소 유도) |
병용 투여 시 릴피비린의 혈장농도가 현저히 감소할 수 있다(CYP3A 효소 유도). 이 약과 리파부틴을 병용 투여할 경우, 릴피비린 25 mg 정을 추가적으로 더 복용해야 하며, 이 약 1정과 릴피비린 25mg 정을 1일 1회 음식과 함께 복용한다. |
| 리파펜틴/돌루테그라비르
리파펜틴/릴피비린 |
돌루테그라비르↓ (연구되지 않음)
릴피비린↓ (연구되지 않음, 릴피비린의 혈장농도가 현저히 감소될 것으로 예상됨) |
병용 투여 시 릴피비린의 혈장농도가 현저히 감소할 수 있다. 이는 이 약의 치료 효과를 소실 시킬 수 있다(CYP3A 효소 유도). 이 약과 리파펜틴을 병용 투여해서는 안 된다. |
| 마크로라이드계 항생제 |
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| 클래리트로마이신 에리트로마이신/돌루테그라비르
클래리트로마이신 에리트로마이신/릴피비린 |
돌루테그라비르↔ (연구되지 않음)
릴피비린↑ (연구되지 않음, 릴피비린 노출 증가 예상됨 (CYP3A 효소 유도)) |
가능하면, 아지트로마이신 등의 대체약물 사용을 고려해야 한다. |
| 경구피임제 |
||
| 에티닐에스트라디올(EE)1 및 노렐게스트로민(NGMN)1/돌루테그라비르
에티닐에스트라디올(EE)1 및 노르에틴드론1/릴피비린 |
돌루테그라비르↔ 에티닐에스트라디올↔ AUC↑3% Cmax↓1%
노렐게스트로민↔ AUC↓2% Cmax↓11%
릴피비린↔* 에티닐에스트라디올↔ AUC↔ Cmin↔ Cmax↑17% 노르에틴드론↔ * 과거대조군 |
돌루테그라비르는 에티닐에스트라디올 및 노렐게스트로민의 혈장농도를, 릴피비린은 노르에틴드론의 혈장 농도를 임상적 연관이 있을 만한 범위까지 변화시키지 않았다. 이 약과 병용 투여 시 경구피임제의 용량 조절은 필요하지 않다. |
| 진통제 |
||
| 메타돈/돌루테그라비르1
메타돈/릴피비린1 |
돌루테그라비르↔ 메타돈↔ AUC↓2% Cmax↔0% Cτ↓1%
릴피비린 AUC↔* Cmin↔* Cmax↔* R(-)메타돈 AUC↓16% Cmin↓22% Cmax↓14% * 과거대조군 |
이 약과 메타돈을 병용하기 시작할 때 용량 조절은 필요하지 않다. 그러나 메타돈 유지요법은 일부 환자에서 용량 조절이 필요할 수 있으므로 임상적 모니터링이 권장된다. |
| 아세트아미노펜/돌루테그라비르
아세트아미노펜/릴피비린1,2 |
돌루테그라비르↔ (연구되지 않음)
릴피비린 AUC ↔ Cmin↑26% Cmax↔ 아세트아미노펜 AUC ↔ Cmin NA Cmax↔ |
용량 조절은 필요하지 않다. |
| 항응고제 |
||
| 다비가트란엑테실레이트/돌루테그라비르
다비가트란엑테실레이트/릴피비린 |
돌루테그라비르↔ (연구되지 않음)
릴피비린↔ 연구되지 않음, 다비가트란엑테실레이트↑다비가트란의 혈장 농도 증가 위험을 배제할 수 없음(장 내 P-gp 저해) |
이 약과 다비가트란엑테실레이트을 병용 투여할 경우 주의해야 한다. |
| HMC CO-A 환원효소 저해제 |
||
| 아토르바스타틴/돌루테그라비르
아토르바스타틴/릴피비린1,2 |
돌루테그라비르↔ (연구되지 않음)
릴피비린↔ AUC↔ Cmin↔ Cmax↓9% 아토르바스타틴 AUC↔ Cmin↓15% Cmax↑35% |
용량 조절은 필요하지 않다. |
| 포스포디에스터레이스 5형(Phosphodiesterase type 5 (PDE-5) 저해제 |
||
| 실데나필/돌루테그라비르
실데나필/릴피비린1,2 |
돌루테그라비르↔
릴피비린↔ AUC↔ Cmin↔ Cmax↔ 실데나필 AUC↔ Cmin NA Cmax↔ |
용량 조절은 필요하지 않다. |
| 바데나필 타달라필/돌루테그라비르
바데나필 타달라필/ 릴피비린 |
돌루테그라비르↔ (연구되지 않음)
릴피비린↔ (연구되지 않음) |
용량 조절은 필요하지 않다. |
| 1. 돌루테그라비르 및/또는 릴피비린과 약물 간의 상호작용은 임상시험에서 평가되었다. 다른 약물과의 상호작용은 예측적으로 나타냈다. 2. 약물상호작용에 관한 연구는 병용약물에 미치는 영향을 최대로 평가하기 위하여 릴피비린의 권장용량보다 높은 용량으로 평가하였다. |
||
4) QT 연장 약물
릴피비린과 심전도(electrocardiogram, ECG)의 QTc 간격을 연장하는 약물 간의 약력학적 상호작용 가능성에 대한 정보는 제한적이다. 건강한 시험대상자를 대상으로 한 연구에서, 치료용량 이상으로(75 mg 1일 1회 투여 및 300 mg 1일 1회) 릴피비린을 투여하는 경우 심전도 QTc 간격이 연장되는 것으로 나타난 바 있다. Torsade de Pointes의 위험이 알려진 약물과 병용하는 경우 이 약은 신중하게 사용되어야 한다.
6.임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
이 약을 투여하는 동안 임신 계획이 있거나 임신 첫 3개월 이내인 것으로 확인된 경우, 다른 항레트로바이러스 요법으로 전환하는 것 대비 이 약의 투여 지속에 대한 위험성과 유익성을 환자와 논의하여야 한다. 전환 가능성, 내약성, 바이러스 억제를 유지할 수 있는 능력, 실제 임신 주 수, 영아로의 전파 위험성 및 이 약과 다른 항레트로바이러스 약물에 대한 신경관 결손 및 기타 임신 결과의 잠재적 위험성에 대한 가용 데이터와 같은 요인들을 고려해야 한다. 임신 중에는 임부에 기대되는 유익성이 태아에 대한 잠재적 위험성을 상회하는 경우에만 투여해야 한다.
임신 가능한 여성에게 신경관 결손에 대한 돌루테그라비르의 잠재적 위험성을 알려야 하며 효과적인 피임법의 사용에 대해 조언하여야 한다. 이 약의 투여를 시작하기 전에 임신 검사를 하는 것이 권고된다.
투여 중단에 따른 바이러스 수치 증가 및 태아에 HIV-1 전파 가능성이 있으므로 임의로 항레트로바이러스 요법을 중단해서는 안 된다.
보츠와나(Botswana)에서 수행된 출생 관찰 연구에서, 수정 시점에 돌루테그라비르 노출 시 돌루테그라비르를 포함하지 않는 항레트로바이러스 요법 대비 수치적으로는 더 높은 신경관 결손률이 나타났으나, 이러한 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. 수정 시점부터 돌루테그라비르를 포함하는 요법에 노출된 모체에서 태어난 3,591명의 신생아 중에서 7건(0.19%), 돌루테그라비르를 포함하지 않은 요법을 투여받은 모체에서 태어난 19,361명의 신생아 중 21건(0.11%)의 신경관 결손 사례가 보고되었다(유병률 차이 0.09%; 95% 신뢰구간 -0.03, 0.30). 돌루테그라비르를 포함하는 요법에서 보고된 신경관 결손 7건은 뇌류 2건, 무뇌증 1건, 후두공뇌탈출기형 1건, 척수수막류 3건이었다.
동일한 연구에서, 임신 중에 돌루테그라비르의 투여를 시작한 여성에서 신경관 결손의 위험성이 증가하지 않았다. 돌루테그라비르를 임신 중에 시작한 모체에서 태어난 신생아 4,448명 중 2건(0.04%), 돌루테그라비르를 포함하지 않은 요법을 투여받은 모체에서 태어난 6,748명 중 5건(0.07%)의 신경관 결손 사례가 있었다.
이러한 사건과 돌루테그라비르의 사용과의 인과관계는 확립되지 않았다. 전체 인구에서 신경관 결손의 발생 빈도는 출생 1,000 당 0.5~1 사례의 범위를 나타낸다. 대부분의 신경관 결손은 태자 발생의 첫 4주 이내(마지막 월경 주기로부터 약 6주 후)에 일어나므로, 이 잠재적 위험은 수정되는 시점과 임신 제1삼분기에 돌루테그라비르에 노출된 여성과 관련이 있을 것이다.
현재까지 항레트로바이러스 임신 등록, 임상시험 및 시판 후 자료를 포함하는 다른 출처의 분석 자료는 돌루테그라비르의 신경관 결손 위험을 다루기에 충분하지 않으며, 임신한 여성에서 제2, 3분기에 노출로부터 얻은 1,000건 이상의 결과는 유해한 출생 결과의 위험성이 증가한다는 증거가 없음을 나타낸다.
동물 생식독성 연구에서, 신경관 결손을 포함하여 유해한 발생 결과는 나타나지 않았다.
돌루테그라비르 및 릴피비린의 임신 중 사용은 항레트로바이러스 임신 등록(Antiretroviral Pregnancy Registry, APR)을 통해 2019년 7월 기준으로 각각 600명 및 610명 이상의 여성에서 평가되었다. 항레트로바이러스 임신 등록으로부터 얻을 수 있는 데이터는 기존 알려진 발생률 대비 돌루테그라비르 및 릴피비린에서 주요 선천적 결손의 위험성 증가를 나타내지 않았으나 돌루테그라비르에 대한 신경관 결손의 위험성을 평가하기에는 충분하지 않았다.
동물에서는 돌루테그라비르가 태반을 통과하는 것으로 나타났다. 랫드 및 토끼를 대상으로 한 릴피비린 연구에서 배자 또는 태자 독성, 생식 기능에 대한 영향, 또는 최기형성의 증거는 관찰되지 않았다.
2) 수유부
돌루테그라비르 또는 릴피비린이 모유로 분비되는지에 대해서는 알려져 있지 않다. 동물 독성 자료에서는 돌루테그라비르와 릴피비린이 유즙으로 분비되는 것으로 관찰되었다. 분만 후 10일째에 50 mg/kg을 단회 경구투여한 수유기 랫드에서 돌루테그라비르의 농도가 혈중에서보다 유즙에서 일반적으로 높게 검출되었다. HIV-1 전파, 바이러스 내성 발생, 이상반응 발생을 방지하기 위하여, 이 약을 복용하는 HIV-1에 감염된 수유부는 어떠한 경우에도 수유하지 않을 것이 권장된다.
3) 수태능
사람에서 돌루테그라비르 또는 릴피비린이 남성 또는 여성의 수태능에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 동물 연구에서는 수컷 또는 암컷의 수태능에 영향을 미치지 않는 것으로 관찰되었다.
7.소아에 대한 투여
만 18세 미만의 소아에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
8.고령자에 대한 투여
만 65세 이상의 환자에서 이 약을 사용한 자료는 제한적이다. 고령 환자에서 젊은 성인 환자와 용량을 다르게 할 필요가 있다는 증거는 없다. 일반적으로 고령환자에서 간, 신장, 또는 심장 기능 저하와 동반 질환 또는 다른 약물 치료 빈도가 더 높다는 점을 고려하여 이 약을 투여할 때 주의한다.
9. 신장애 환자에 대한 투여
경증 또는 중등증 신장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 신장애 또는 말기 신장 질환 환자에서 이 약 투여시 이상반응을 면밀히 관찰하는 것을 권장하며, 강력한 CYP3A 저해제와 이 약의 병용 투여는 유익성이 위험성을 상회하는 경우에만 투여한다. 투석 환자에서 약동학적 차이는 예상되지 않으나, 이 집단을 대상으로 한 자료는 없다.
10. 간장애 환자에 대한 투여
경증 또는 중등증의 간장애 환자(Child-Pugh score A 또는 B)에서 용량 조절은 필요하지 않다. 중등증 간장애 환자에서는 주의하여 사용해야 한다. 중증 간장애 환자(Child-Pugh score C)에 대한 자료는 없으므로, 이 약은 권장되지 않는다.
11.과량투여시의 처치
현재 이 약 또는 이 약의 개별성분 돌루테그라비르 및 릴피비린에 대한 과량투여에 대한 경험은 제한적이다. 돌루테그라비르 또는 릴피비린의 급성 과량투여 후 이상 반응으로 보고된 것 이외의 특정 증상이나 징후는 확인된 바 없다.
임상 증상에 따라 추가적인 조치를 취한다. 이 약 과량투여에 대한 특정 치료법은 없다. 과량투여시 지지요법을 실시하고 필요한 경우 활력징후 및 ECG(QT 간격)을 포함하여 적절히 모니터링한다. 돌루테그라비르와 릴피비린은 혈장 단백질과 잘 결합하기 때문에 투석으로 활성 물질이 유의하게 제거될 가능성이 적다.
12.보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.
3) 방습을 위해 원래의 용기에 보관한다. 뚜껑을 단단히 닫아 보관하고, 방습제를 제거하지 않는다.
자료 제공처 : 식품의약품안전처
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