혈액응고인자VIII/ 루리옥토코그알파페골(유전자재조합)/혈액응고인자VIII/ 루리옥토코그알파페골(유전자재조합)

총량 : 1) 분말주사제 1 바이알 중 2) 첨부용제 1 바이알(2mL 용제용) 중-분말주사제 각 1 바이알(표시역가 250, 500, 1000, 1500IU) |성분명 : 혈액응고인자VIII, 루리옥토코그알파페골(유전자재조합)|분량 : 250, 500, 1000250, 500, 1000, 1500|단위 : 아이.유|규격 : 별규|성분정보 : |비고 : 숙주: CHO Cell, 발현벡터: pRxPy VIII-1, Plasma/Albumin Free Method에 의해 제조됨.;총량 : 1) 분말주사제 1 바이알 중 2) 첨부용제 1 바이알(5mL 용제용) 중-분말주사제 각 1 바이알(표시역가 250, 500, 1000, 1500, 2000, 3000IU) |성분명 : 혈액응고인자VIII, 루리옥토코그알파페골(유전자재조합)|분량 : 250, 500, 1000, 2000250, 500, 1000, 1500, 2000, 3000|단위 : 아이.유|규격 : 별규|성분정보 : |비고 : 숙주: CHO Cell, 발현벡터: pRxPy VIII-1, Plasma/Albumin Free Method에 의해 제조됨.

이 약은 소아, 청소년 및 성인 혈우병 A 환자(혈액응고 제8인자의 선천성 결핍)에서 다음의 경우에 사용된다.
• 출혈 시 보충요법(on-demand) 및 출혈의 억제
• 수술 전후 관리
• 출혈 빈도 감소를 위한 일상적 예방요법(routine prophylaxis)
이 약은 본 빌레브란트 환자의 치료에는 사용되지 않는다.

용해한 후 정맥 주사용으로만 사용한다.
용량
• 이 약의 바이알 라벨에는 혈액응고 제8인자(이하 제8인자)의 실제 역가가 국제단위(IU)로 표시되어 있다. 이 실제 역가는 명목 바이알 역가/함량보다 더 높을 수도 있고, 더 낮을 수도 있다. 1 국제단위는 정상 사람 혈장 1 mL에 함유된 제8인자의 활성에 해당한다.
• 이 약의 용량 및 투여기간은 제8인자의 결핍정도, 출혈부위 및 출혈정도, 환자의 임상적 상태에 따라 결정된다. 중대하거나 생명을 위협하는 출혈의 경우, 보충요법에 대한 주의 깊은 모니터링이 필요하다.
• 역가는 one-stage 응고 분석법을 사용하여 측정한다. 혈장 내 제8인자 수준은 one-stage 응고 분석법을 사용하여 임상적으로 모니터링 할 수 있다.
• 이 약의 투여량을 계산하는 방법은 체중 1kg 당 이 약 1 IU가 혈장 내 제8인자의 수준을 혈장 dL당 2 IU 만큼 증가시킨다는 경험적 연구 결과를 바탕으로 한 것이다. 다음 식을 사용하여 dL 당 IU (또는 정상의 %) 로 표시된 제8인자 수준의 예상 체내 최고 증가분 및 제8인자 수준의 원하는 체내 최고 증가분을 얻기 위한 투여량을 추정한다.

• 환자들마다 약동학(예, 청소율, 반감기, 체내 회복률) 및 임상적 반응이 각기 다르다. 이 약의 투여량과 빈도는 개개 환자의 임상적 반응을 근거로 하여 조정한다.
출혈 시 보충요법(On-demand) 및 출혈의 억제
출혈 시 보충요법 및 출혈의 억제를 위한 이 약의 투여 지침은 아래 표 1과 같다. 혈장 내 제8인자 활성 수준은 제시된 혈장 수준 이상으로 유지되어야 한다(IU/dL 또는 정상의 %).
표 1. 출혈 시 보충요법 및 출혈 억제를 위한 용량

출혈 유형	혈액응고 제 8인자 목표 수준 (IU/dL 또는 정상의 %)	투여량a (IU/kg)	투여 간격 (시간)	투여기간
경미한 출혈 초기 혈관절증, 경증 근육 출혈, 또는 경증 구강출혈	20-40	10-20	12-24	출혈이 해소될 때까지 투여함.
중등도의 출혈 근육 출혈, 구강의 중등도 출혈, 뚜렷한 혈관절증, 외상	30-60	15-30	12-24	출혈이 해소될 때까지 투여함.
중증 출혈 중대한 위장 출혈, 두개 내, 복강 내 또는 흉곽 내 출혈, 중추신경계 출혈, 인두 뒤 또는 복막 뒤 공간 또는 장요근초 내 출혈, 골절, 두부 외상	60-100	30-50	8-24	출혈이 해소될 때까지 투여함.

^a 투여량 (IU/kg) = 원하는 제8인자의 상승 정도(IU/dL 또는 정상의 %) x 0.5(IU/dL 당 IU/kg)
수술 전후 관리
수술 전후 관리를 위한 이 약의 투여 지침은 아래 표 2와 같다. 제8인자 활성도가 목표 범위 혹은 그 이상으로 유지될 수 있도록 한다.
표 2. 수술 전후 관리를 위한 용량

수술 유형	요구되는 제8인자 수준 (IU/dL 또는 정상의 %)	투여량 (IU/kg)	투여 간격 (시간)	투여기간
소수술 (경미한 출혈) 발치 등	30-60	15-30	수술 전 1 시간 이내에 투여함. 필요 시 24시간 후에 반복 투여함.(12세 미만은 12~24 시간 후에 반복 투여함.)	출혈이 해소될 때까지 필요에 따라 단회 혹은 반복 투여함.
대수술 (중등도의 출혈) 두개 내, 복강 내 또는 개흉 수술, 관절 치환술	80-100 (수술 전후)	40-50	100% 활성에 도달하기 위해 수술 전 1 시간 이내에 투여함. 제 8인자 활성이 목표 범위 내로 유지될 수 있도록 8-24 시간마다 반복 투여함.(12세 미만은 6-24 시간마다 반복 투여함.)	상처가 적절히 치유될 때까지 투여함.

일상적 예방요법
12세 이상의 청소년 및 성인의 경우 체중 1kg 당 40-50 IU를 주 2회 투여한다.
12세 미만의 소아의 경우 체중 1kg 당 55 IU를 주 2회 투여하도록 하고, 체중 1kg 당 최대 70 IU 까지 투여할 수 있다.
환자의 임상적 반응에 따라 투여량을 조절한다.

1. 경고
  1) 과민반응
  이 약 투여 시 과민반응이 발생할 수 있다. 이 약의 모분자인 애드베이트를 비롯하여 다른 재조합 항혈우병 제8인자 제품에서 아나필락시스를 포함한 알레르기성 과민반응이 보고되었다. 아나필락시스로 진행될 수 있는 과민반응 초기 증상으로 혈관부종, 가슴긴장감, 호흡곤란, 쌕쌕거림, 두드러기, 가려움증이 있을 수 있다. 만약 과민반응이 발생하면 이 약의 투여를 즉시 중단하고 적절한 치료를 해야 한다.
  2) 중화항체
  이 약 투여 후 제8인자 중화항체(억제인자)가 생성될 수 있다. 적절한 임상적 관찰과 실험실 검사를 통하여 환자에게서 제 8인자 억제인자가 생성되는지 여부를 정기적으로 모니터링 한다. 만약 혈장 내 제 8인자의 농도가 기대한 수준으로 상승하지 않거나, 예상 용량으로 출혈이 조절되지 않으면, 제 8인자 억제인자 농도를 측정하는 분석을 실시한다.
  3) 실험실 검사 모니터링
  - 적정한 농도의 제8인자가 확보되고 유지되고 있는지를 확인하기 위하여, 검증된 one-stage 응고 분석을 실시하여 혈장 내 제8인자의 활성을 모니터링 한다(용법 용량 참고).
  - 제8인자 억제인자의 발생 여부를 모니터링 한다. 제8인자 억제인자의 존재 여부를 판정하기 위해 Bethesda 억제인자 분석을 실시한다. 만약 기대한 혈장 내 제8인자 활성 수준이 확보되지 않거나, 이 약의 예상 투여량으로 출혈이 조절되지 않을 경우 Bethesda Units (BU)을 사용하여 억제인자의 농도를 확인한다.
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
  이 약의 주성분, 애드베이트(이 약의 모분자), 마우스 또는 햄스터 단백질, 이 약의 첨가제에 아나필락시스 반응의 병력이 있는 환자
3. 약물이상반응
  임상시험에서 가장 높은 빈도로 발생한 약물이상반응(대상자의 1% 이상)은 두통과 메스꺼움이었다.
  1) 임상시험
  임상시험은 매우 다양한 상황에서 진행되기 때문에, 의약품의 임상시험에서 관찰된 약물이상반응의 비율은 다른 의약품의 임상시험에서의 비율과 직접적으로 비교될 수 없고, 실제 임상에서 관찰된 비율을 반영하지 않을 수 있다.
  이 약의 안전성은 3건의 완료된 다기관, 전향적, 공개 임상시험과 4건의 진행 중인 임상시험에서 이 약을 최소 한번이라도 투여 받은 대상자로서, 치료 경험이 있는 중증 혈우병 A(제8인자가 정상의 1% 미만) 환자(PTP) 237명 및 치료 경험이 없는 중증 혈우병 A(제8인자가 정상의 1% 미만) 환자(PUP) 6명을 대상으로 평가하였다. 각 대상자별 시험 참가기간의 중간값은 401일(최소-최대: 3일-1034일)이었고, 각 대상자별 이 약 노출기간의 중간값은 111일(최소-최대: 1-322)이었다. 임상시험 기간 동안 보고된 이상반응은 표 1과 같다.
  표 1. 이 약에 대하여 보고된 약물이상반응
  

신체기관 분류	약물이상반응	대상자 수 (%) (N=243)	빈도
			드물게 (0.1% 미만)	때때로 (0.1~5% 미만)
소화기계	설사	1 (0.4%)	때때로
	메스꺼움	2 (0.8%)	때때로
면역계	과민증a	1 (0.4%)	때때로
신경계	두통	5 (2.1%)	때때로
피부 및 피하조직계	발진	1 (0.4%)	때때로
혈관계	홍조	1 (0.4%)	때때로

  ^a 과민증 사례는 중대하지 않은 경증의 일회성 발진이었으며, 기존에 발진이 나타났었던 2세 환자 1명에서 이 약 투여 중 발생하였다.
  137명의 대상자를 평가한 임상시험의 연장 시험기간 동안 성인에서 2건의 급성 췌장염이 보고되었으며, 이 중 1건은 촉발 원인이 확인되지 않았다. 이 약의 투여는 지속되었고, 이 두 건 모두 해결되었다.
  2) 면역원성
  3건의 완료된 임상시험과 4건의 진행 중인 임상시험에서 이 약 사용에 의한 제8인자 억제인자의 발생 위험을 평가하였다. 임상시험의 대상자는 청소년과 성인(148명, 이전 노출일: 150일 이상), 소아[6세 미만 32명(이전 노출일: 50일 이상), 6세 이상 57명(이전 노출일: 150일 이상)] 및 이전에 치료경험이 없는 소아 6명으로 구성되었다. 이 약을 최소 50노출일 동안 투여 받은 191명의 성인 및 소아 환자에서 제8인자 억제인자의 빈도는 0이었다(95% CI : 0 – 0.019). 진행 중인 임상시험에서 최소 1회 이 약을 투여 받은, 이전에 치료경험이 없었던 한 명의 대상자(PUP)에서 제8인자에 대한 중화항체가 발생하였다.
  또한 검증된 ELISA 분석법을 사용하여 제8인자, 페길화된 제8인자, PEG, CHO 단백질에 결합하는 IgG 및 IgM 항체의 발생을 측정하여 면역원성을 평가하였다. 이 약을 1회 이상 주입 받은 대상자 대다수(238/243명)에서 이러한 항원에 대한 지속적 항체 결합 반응은 발생하지 않았다. 총 28명의 대상자가 이 약에 처음 노출되기 전에 이미 제8인자(n=3), 페길화된 제8인자(n=25) 및/또는 PEG(n=3)에 대한 항체를 가지고 있었던 것으로 나타났다. 스크리닝 시점에 검사 결과가 음성이었던 대상자 13명은 1회 또는 2회 연속 시험 방문 시점에 제8인자(n=6), 페길화된 제8인자(n=8)에 일시적 항체가 발생하였다. 항체는 일시적이었고, 후속 방문에서 검출되지 않았다. 5명은 시험 종료 시점이나 자료 마감 시점에 결합 항체 검사 결과가 양성으로 나타났다. 이 약에 노출되기 전에 결합 항체가 검출되었거나, 시험기간 동안 일시적으로 발생하였거나, 시험 종료 또는 자료 마감 시점에도 여전히 검출된 결합 항체는 치료 유효성의 손상이나 약동학적 파라미터의 변경과는 관련이 있을 수 없었다. 확보된 자료에 따르면 인과관계를 배제할 수 없는 대상자 1명을 제외하면, 관찰된 이상사례와 결합 항체 간에 인과관계가 없었다. 기존에 CHO 단백질에 대한 항체가 있었거나, 치료로 인해 발생한 대상자는 없었다.
  제8인자에 반응하는 항체의 검출은 분석법의 민감성 및 특이성, 검체의 조작, 검체의 채취 시간, 병용 약물, 기저질환을 포함한 여러 요인에 상당히 의존적이다. 이러한 이유로, 이 약에 대한 항체의 발생률과 다른 제품에 대한 항체의 발생률을 비교하는 것은 잘못 해석될 수 있다.
4. 임부 및 수유부에 대한 투여
  1) 이 약을 임부에게 사용했을 때의 약물 관련 위험성을 알려주는 자료는 없다. 이 약으로 동물에 대한 생식독성시험은 수행되지 않았다. 이 약을 임부에게 투여했을 때 태아에게 해를 끼치는 지 또는 이 약을 투여했을 때 생식 능력에 영향을 미치는 지에 대해서는 알려져 있지 않다. 이 약은 명백히 필요한 경우에만 임부에게 투여해야 한다.
  2) 이 약이 모유에 존재하는지, 모유 수유를 받는 유아에게 영향을 미치는지 또는 모유 생산에 영향을 미치는지에 관한 정보는 없다. 모유 수유가 유아의 발달 및 건강상에 미치는 유익성은, 이 약에 대한 수유부의 임상적 필요성과 모유 수유를 받는 유아에게 있어서 이 약 또는 수유부의 기저 상태가 초래할 수 있는 잠재적 부작용과 함께 검토되어야 한다.
5. 소아에 대한 투여
  일상적 예방요법, 출혈 시 보충요법 또는 수술 전후 관리의 일환으로 이 약을 1회 이상 투여 받은 1세에서 18세 미만의 소아 환자 91 명을 대상으로 안전성 및 유효성 시험이 수행되었다. 12세에서 18세 사이의 청소년 대상자 25명이 성인 및 청소년을 대상으로 한 안전성 및 유효성 시험에 등록되었으며, 12세 미만의 소아 대상자 66명은 소아 임상 시험에 등록되었다. 일상적인 예방요법 및 출혈의 치료에서의 이 약의 안전성과 유효성은 소아, 청소년 및 성인 간에 유사했다(10. 임상시험 정보 참고).
  12세 미만 소아에서의 약물동태학 연구에서는 성인과 비교하였을 때 더 높은 청소율, 짧은 반감기 및 낮은 수준의 제8인자 회복을 나타냈다.
  12세 미만의 소아에서의 체중 kg 당 청소율은 더 높게 나타났으므로, 이 집단에서는 체중 kg 당 용량 조절 또는 더 잦은 투여가 필요할 수 있다(9. 약동학적 정보참고).
6. 고령자에 대한 투여
  이 약의 임상시험에는 65세 이상의 대상자가 포함되지 않았다.
7. 적용상의 주의
  1) 준비 및 투여 - BAXJECT II 기구 사용 시
  준비
  용해 절차가 진행되는 동안 무균 조작(청정 및 무균)하도록 하고, 바닥이 평평한 작업대를 사용한다.
  용해
  ① 사용하기 전에 동결건조제 바이알과 용제 바이알은 실온이 되도록 한다.
  ② 동결건조제 바이알과 용제 바이알의 플라스틱 마개를 제거한다.
  ③ 알코올솜을 이용하여 고무마개를 닦고, 건조시킨 후 사용한다.
  ④ BAXJECT II 기구 포장의 윗면 필름을 벗겨내 개봉한다. 이 때 내용물에 손이 닿지 않도록 주의한다(그림 A). 포장에서 기구를 꺼내지 않는다.
  

그림 A

  ⑤ 포장 째로 뒤집어 투명한 플라스틱 스파이크를 용제 바이알 마개에 완전히 찔러 넣도록 아래로 똑바로 눌러준다(그림 B).
  

그림 B

  ⑥ BAXJECT II 포장의 가장자리를 잡고 기구에서 포장을 벗겨 낸다(그림 C). BAXJECT II 기구의 파란색 캡은 제거하지 않는다. 노출된 보라색 플라스틱 스파이크를 만지지 않도록 한다.
  

그림 C

  ⑦ 연결된 기구를 거꾸로 뒤집어 용제 바이알이 위로 올라오도록 한다. 재빨리 보라색 플라스틱 스파이크를 동결건조제 바이알의 마개에 똑바로 눌러 완전히 찔러 넣는다(그림 D). 진공에 의해 용제가 동결건조제 바이알 속으로 들어가게 된다.
  

그림 D

  ⑧ 이 약 분말이 완전히 녹을 때까지 부드럽게 돌려준다. 용해한 이후에는 냉각시키지 않는다.
  ⑨ 만일 이 약을 한 바이알 이상 투여해야 하는 경우, 각각의 바이알은 상기 단계를 이용하여 용해한다. 동결건조제 바이알과 용제 바이알 용해 시, 매번 다른 BAXJECT II 기구를 사용한다.
  투여
  용액에 이물이나 변색이 있는지 투여 전에 육안 검사로 확인한다. 이 약의 최종 용액은 무색투명하여야 한다. 이물이나 변색이 있는 경우 사용해서는 안 된다.
  약은 용해 후 3시간 내에 가급적 빨리 투여하도록 한다.
  ① BAXJECT II 기구의 파란색 캡을 제거한다. BAXJECT II 기구에 주사기를 연결시킨다(그림 E). 루어락 주사기의 사용을 권장한다. 공기가 주입되지 않도록 한다.
  

그림 E

  ② 연결된 기구를 거꾸로 뒤집는다(동결건조제 바이알이 위에 위치). 주사기 밀대를 천천히 뒤로 당겨 이 약 용액을 주사기로 뽑는다(그림 F).
  

그림 F

  ③ 환자가 이 약을 한 바이알 이상 투여 받을 경우, 바이알 여러 개의 내용물을 동일한 주사기에 넣을 수 있다.
  ④ 주사기를 분리하고, 적합한 주사바늘을 끼운다.
  ⑤ 이 약은 5분 이내의 시간에 걸쳐 정맥주사로 투여한다(최대 주입 속도는 분당 10 mL)
  2) 준비 및 투여 - BAXJECT III 기구 사용 시
  준비
    동결건조제 바이알이나 용제 바이알을 BAXJECT III 기구에서 꺼내지 않는다.
    이 약이 담긴 포장을 검사하여 윗면 필름에 파손이나 벗겨짐이 없는지 확인한다. 필름이 블리스터에 완전히 밀봉되어 있지 않은 경우, 사용해서는 안 된다.
    용해 절차가 진행되는 동안 무균 조작(청정 및 무균)하도록 하고, 바닥이 평평한 작업대를 사용한다.
  용해
  ① 사용하기 전에 동결건조제 바이알과 용제 바이알은 실온이 되도록 한다.
  그림 A
  ② 기구 포장의 윗면 필름을 벗겨내 개봉한다. 이 약을 포장에서 꺼내 라벨에 표시된 유효일자가 경과되지는 않았는지, 역가 단위 숫자가 예상과 동일한지 확인한다. 정맥용 의약품은 변색과 이물 여부를 검사해야 한다. 이 약의 분말은 흰색 내지 미색이어야 하고, 용제에는 이물이 없어야 한다. 이 기준에 적합하지 않을 경우, 사용해서는 안 된다.
  

그림 A

  ③ 이 약은 바닥이 평평한 곳에 용제 바이알이 위에 오도록 놓는다(그림 A). 용제 바이알에는 파란색 줄이 있다. 이후 단계에서 지시가 있을 때까지 파란색 캡을 제거해서는 안 된다.
  ④ 한 손으로는 이 약의 기구부분을 잡고, 다른 한 손으로는 용제가 동결건조제 바이알에 흘러 들어갈 때까지 용제 바이알을 아래로 세게 눌러준다(그림 B). 용제의 이동이 완료될 때까지 기구를 기울이지 않는다.
  

그림 B

  ⑤ 용제가 전부 이동하였는지 확인한다. 이 약 분말이 완전히 녹을 때까지 살살 돌려준다(그림 C). 세게 흔들어서는 안 된다. 용해한 이후에는 냉각시키지 않는다.
  

그림 C

  투여
  용액에 이물이나 변색이 있는지 투여 전에 육안 검사로 확인한다. 이 약의 최종 용액은 무색투명하여야 한다. 이물이나 변색이 있는 경우 사용해서는 안 된다.
  약은 용해 후 3시간 내에 가급적 빨리 투여하도록 한다.
  ① 기구의 파란색 캡을 제거한다. 시스템에 주사기를 연결시킨다(그림 D). 이 약에 공기가 주입되지 않도록 한다.
  

그림 D

  ② 연결된 기구를 거꾸로 뒤집는다(동결건조제 바이알이 위에 위치). 주사기 밀대를 천천히 뒤로 당겨 이 약 용액을 주사기로 뽑는다(그림 E).
  

그림 E

  ③ 주사기를 분리하고, 적합한 주사바늘을 끼운 다음, 지시에 따라 정맥주사 한다. 만일 환자가 BAXJECT III 시스템과 조합된 이 약을 한 개 이상 투여 받거나, 또는 BAXJECT II 시스템과 조합된 이 약과 BAXJECT III 시스템과 조합된 이 약을 투여 받을 경우, 이들 내용물을 동일한 주사기에 넣을 수 있다.
  ④ 이 약은 5분 이내의 시간에 걸쳐 정맥주사로 투여한다(최대 주입 속도는 분당 10 mL).
8. 보관 및 취급상의 주의사항
  • 이 약은 분말 형태로 2°C - 8°C에서 보관한다.
  • 얼리지 말 것.
  • 제품 상자 또는 바이알에 인쇄된 유효기간을 경과한 제품은 사용하지 않는다.
  • 바이알은 원래의 박스에 보관하고, 빛에 과도하게 노출되지 않도록 한다.
  • 용해한 제품 용액은 냉각시키지 않는다. 용해한 제품 용액은 즉시 사용하고, 사용 후 남은 제품 용액은 폐기한다.