식약처 품목기준코드 : 201704776
[의약품] 아이클루시그정15밀리그램(포나티닙염산염)
품목구분
의약품
제품명
아이클루시그정15밀리그램(포나티닙염산염)
업체명
한국오츠카제약(주)
품목구분
의약품
품목분류
[04210]항악성종양제
주성분
포나티닙 염산염
첨가제
총량 : 1정102.5밀리그램|성분명 : 포나티닙 염산염|분량 : 16.03|단위 : 밀리그램|규격 : 별규|성분정보 : 포나티닙으로서 15mg|비고 :
효능효과
1. 새로 진단된 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병 (Ph+ ALL) 성인 환자의 치료로서 화학요법과의 병용 요법.
이 약의 유효성은 유도단계 종료 시점에 미세잔존질환 (MRD) 음성 완전 관해율(CR)을 근거로 하고 있다.
2. 다른 티로신 키나제 억제제 (TKI)로 치료되지 않는 만성기, 가속기, 급성기 만성 골수성 백혈병 (CML) 또는 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병 (Ph+ ALL) 성인 환자의 치료.
3. T315I 양성 만성기, 가속기, 급성기 만성 골수성 백혈병(CML) 또는 T315I 양성 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병 (Ph+ ALL) 성인 환자의 치료.
이 약의 유효성은 유도단계 종료 시점에 미세잔존질환 (MRD) 음성 완전 관해율(CR)을 근거로 하고 있다.
2. 다른 티로신 키나제 억제제 (TKI)로 치료되지 않는 만성기, 가속기, 급성기 만성 골수성 백혈병 (CML) 또는 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병 (Ph+ ALL) 성인 환자의 치료.
3. T315I 양성 만성기, 가속기, 급성기 만성 골수성 백혈병(CML) 또는 T315I 양성 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병 (Ph+ ALL) 성인 환자의 치료.
용법용량
1. 권장 용량
새로 진단된 Ph+ ALL
이 약의 권장 시작 용량은 1일 1회 30mg이며, 유도 종료 시 미세 잔존 질환 (MRD)-음성 (≤0.01% BCR::ABL1/ABL1) 완전 관해 (CR)에 도달하면 1일 1회 경구 15 mg까지 감량한다. 반응의 소실 또는 용인할 수 없는 독성이 발생할 때까지 최대 20주기(각 주기는 28일) 동안 화학요법과 병용으로 이 약을 계속 투여한다.
이 약과 병용 약물의 투여에 대한 설명은 사용상의 주의사항 중 ‘13. 전문가를 위한 정보’ 항을 참조한다.
만성기-CML(CP-CML)
권장 시작 용량은 1일 1회 경구 45mg이며, ≤1% BCR::ABL1IS에 도달하면 1일 1회 경구 15 mg 까지 감량한다. 반응이 소실된 환자는 이전에 내약한 용량인 1일 1회 경구 30mg 또는 45mg으로 이 약의 용량을 다시 증량할 수 있다. 다시 증량된 용량에서 반응의 소실 또는 용인할 수 없는 독성이 발생할 때까지 이 약을 계속 투여한다.
3개월까지 혈액학적 반응이 나타나지 않으면 이 약의 중단을 고려한다.
가속기-CML(AP-CML), 급성기-CML(BP-CML) 및 Ph+ ALL
이 약의 최적 용량은 확인되지 않았다.
이 약의 권장 시작 용량은 1일 1회 45mg이다. 주요 세포유전학적 반응에 도달한 가속기 CML 환자에 대해 이 약의 감량을 고려해야 한다. 반응의 소실 또는 용인할 수 없는 독성이 발생할 때까지 이 약을 계속 투여한다.
3개월 까지 반응이 없다면, 이 약의 중단을 고려해야 한다.
이 약은 음식물에 상관없이 복용할 수 있다. 정제는 통째로 삼켜야 하며, 정제를 으깨거나, 부수거나, 자르거나, 씹지 않는다.
투여가 누락된 경우, 해당 용량을 건너뛰고 다음날 정기적으로 예정된 시간에 처방된 용량을 복용한다.
2. 이상반응에 대한 용량 조절
이상반응에 대한 이 약의 권장 용량 조절은 표 1에 제시하고 이상반응에 대한 이 약의 권장 용량 감량은 표 2에 제시한다.
표 1: 이상반응에 대한 이 약의 권장 용량 조절
CTCAE v5.0 기준: 1등급 경증, 2등급 중등증, 3등급 중증, 4등급 생명을 위협
ULN = Upper Limit of Normal for lab; AOE = Arterial Occlusive Event; VTE = Venous Thromboembolic Event; ANC = absolute neutrophil count
표 2: 이상반응에 대한 이 약의 권장 용량 감량
3. 강력한 CYP3A 억제제와 병용 투여 시의 용량 조절
이 약과 강력한 CYP3A 억제제의 병용 투여는 피한다. 강력한 CYP3A 억제제와의 병용 투여를 피할 수 없는 경우에는 이 약의 용량을 표 3에서 권장하는 대로 감량해야 한다.
제거 반감기의 3 – 5배 동안 강력한 CYP3A 억제제를 중단한 후, 강력한 CYP3A 억제제를 개시하기 전에 내약했던 이 약의 용량으로 재개한다.
표 3: 강력한 CYP3A 억제제와 병용 시 이 약의 권장 용량
4. 간장애 환자에서의 용량 조절
CP-CML, AP-CML, BP-CML 및 단독요법을 받고 있는 Ph+ ALL 환자의 경우, 기존 간장애 (Child-Pugh A, B, 또는 C)환자에서는 이 약의 시작 용량을 1일 1회 경구 45mg에서 1일 1회 경구 30 mg으로 감량한다.
새로 진단된 Ph+ ALL 환자의 경우, 경증 간장애 (Child-Pugh A) 환자에게 이 약을 투여할 때 용량 조절은 권장되지 않는다. 중등증 또는 중증 간장애 (Child-Pugh B 또는 C) 환자는 면밀히 모니터링하고 이상반응이 발생할 경우에는 이 약의 용량을 조절한다.
새로 진단된 Ph+ ALL
이 약의 권장 시작 용량은 1일 1회 30mg이며, 유도 종료 시 미세 잔존 질환 (MRD)-음성 (≤0.01% BCR::ABL1/ABL1) 완전 관해 (CR)에 도달하면 1일 1회 경구 15 mg까지 감량한다. 반응의 소실 또는 용인할 수 없는 독성이 발생할 때까지 최대 20주기(각 주기는 28일) 동안 화학요법과 병용으로 이 약을 계속 투여한다.
이 약과 병용 약물의 투여에 대한 설명은 사용상의 주의사항 중 ‘13. 전문가를 위한 정보’ 항을 참조한다.
만성기-CML(CP-CML)
권장 시작 용량은 1일 1회 경구 45mg이며, ≤1% BCR::ABL1IS에 도달하면 1일 1회 경구 15 mg 까지 감량한다. 반응이 소실된 환자는 이전에 내약한 용량인 1일 1회 경구 30mg 또는 45mg으로 이 약의 용량을 다시 증량할 수 있다. 다시 증량된 용량에서 반응의 소실 또는 용인할 수 없는 독성이 발생할 때까지 이 약을 계속 투여한다.
3개월까지 혈액학적 반응이 나타나지 않으면 이 약의 중단을 고려한다.
가속기-CML(AP-CML), 급성기-CML(BP-CML) 및 Ph+ ALL
이 약의 최적 용량은 확인되지 않았다.
이 약의 권장 시작 용량은 1일 1회 45mg이다. 주요 세포유전학적 반응에 도달한 가속기 CML 환자에 대해 이 약의 감량을 고려해야 한다. 반응의 소실 또는 용인할 수 없는 독성이 발생할 때까지 이 약을 계속 투여한다.
3개월 까지 반응이 없다면, 이 약의 중단을 고려해야 한다.
이 약은 음식물에 상관없이 복용할 수 있다. 정제는 통째로 삼켜야 하며, 정제를 으깨거나, 부수거나, 자르거나, 씹지 않는다.
투여가 누락된 경우, 해당 용량을 건너뛰고 다음날 정기적으로 예정된 시간에 처방된 용량을 복용한다.
2. 이상반응에 대한 용량 조절
이상반응에 대한 이 약의 권장 용량 조절은 표 1에 제시하고 이상반응에 대한 이 약의 권장 용량 감량은 표 2에 제시한다.
표 1: 이상반응에 대한 이 약의 권장 용량 조절
| 이상반응 |
중증도 |
이 약의 용량 조절 |
| 동맥 폐색성 사례(AOE): 심혈관 또는 뇌혈관 |
1등급 |
해소될 때까지 이 약을 일시 중지한 후, 동일한 용량에서 재개한다. |
| 2등급 |
0등급이나 1등급이 될 때까지 이 약을 일시 중지한 후, 다음 낮은 용량에서 재개한다. 재발한 경우에는 이 약을 중단한다. |
|
| 3 또는 4등급 |
이 약을 중단한다. |
|
| 동맥 폐색성 사례(AOE): 말초혈관 및 기타 또는 정맥 혈전색전성 사례(VTE) |
1등급 |
해소될 때까지 이 약을 일시 중지한 후, 동일한 용량에서 재개한다. |
| 2등급 |
0등급이나 1등급이 될 때까지 이 약을 일시 중지한 후, 동일한 용량에서 재개한다.
재발한 경우에는 0등급이나 1등급이 될 때까지 이 약을 일시 중지한 후, 다음 낮은 용량에서 재개한다. |
|
| 3등급 |
0등급이나 1등급이 될 때까지 이 약을 일시 중지한 후, 다음 낮은 용량에서 재개한다. 재발한 경우에는 이 약을 중단한다. |
|
| 4등급 |
이 약을 중단한다. |
|
| 심장 부전 |
2 또는 3등급 |
0등급이나 1등급이 될 때까지 이 약을 일시 중지한 후, 다음 낮은 용량에서 재개한다. 재발한 경우에는 이 약을 중단한다. |
| 4등급 |
이 약을 중단한다. |
|
| 간독성 |
AST 또는 ALT가 ULN의 3배 초과 |
0등급이나 1등급이 될 때까지 이 약을 일시 중지한 후, 다음 낮은 용량에서 재개한다. |
| AST 또는 ALT가 적어도 ULN의 3배 초과이며 동시에 빌리루빈이 ULN의 2배 초과이고 알칼리 인산분해효소가 ULN의 2배 미만 |
이 약을 중단한다. |
|
| 췌장염 및 리파아제 상승 |
혈청 리파아제가 ULN의 1 - 1.5배 |
해소될 때까지 이 약의 일시 중지를 고려한 후, 동일한 용량에서 재개한다. |
| 혈청 리파아제가 ULN의 1.5 - 2배이거나, 무증상으로 ULN의 2 - 5배인 경우, 또는 방사선 소견이 있는 무증상 췌장염 |
0등급이나 1등급 (ULN의 1.5배 미만)이 될 때까지 이 약을 일시 중지한 후, 다음 낮은 용량에서 재개한다. |
|
| 유증상이며 혈청 리파아제가 ULN의 2 - 5배인 경우, 유증상의 3등급 췌장염, 또는 무증상이며 혈청 리파아제가 ULN의 5배 초과인 경우 |
증상이 완전히 해소될 때까지 이 약을 일시 중지하고 리파아제 상승이 0등급이나 1 등급으로 회복된 후, 다음 낮은 용량에서 재개한다. |
|
| 무증상 췌장염 및 혈청 리파아제가 ULN의 5배 초과 |
이 약을 중단한다. |
|
| 골수 억제 |
ANC가 1 x 109/L 미만 또는 혈소판이 50 x 109/L 미만 |
ANC가 적어도 1.5 x 109/L이고 혈소판이 적어도 75 x 109/L가 될 때까지 이 약을 일시 중지한 후, 동일한 용량에서 재개한다. 재발한 경우에는 해소될 때까지 이 약을 일시 중지한 후, 다음 낮은 용량에서 재개한다. |
| 기타 비-혈액학적 이상반응 |
1등급 |
해소될 때까지 이 약을 일시 중지한 후, 동일한 용량에서 재개한다. |
| 2등급 |
0등급이나 1등급이 될 때까지 이 약을 일시 중지한 후, 동일한 용량에서 재개한다. 재발한 경우에는 0등급이나 1등급이 될 때까지 이 약을 일시 중지한 후, 다음 낮은 용량에서 재개한다. |
|
| 3 또는 4등급 |
0등급이나 1등급이 될 때까지 이 약을 일시 중지한 후, 다음 낮은 용량에서 재개한다. 재발한 경우에는 이 약을 중단한다. |
CTCAE v5.0 기준: 1등급 경증, 2등급 중등증, 3등급 중증, 4등급 생명을 위협
ULN = Upper Limit of Normal for lab; AOE = Arterial Occlusive Event; VTE = Venous Thromboembolic Event; ANC = absolute neutrophil count
표 2: 이상반응에 대한 이 약의 권장 용량 감량
| 용량 감량 |
AP-CML, BP-CML, CP-CML 및 단독요법을 받고 있는 Ph+ ALL 환자에 대한 용량 |
새로 진단된 Ph+ ALL 환자에 대한 용량 |
| 1차 |
1일 1회 경구 30mg |
1일 1회 경구 15mg |
| 2차 |
1일 1회 경구 15mg |
1일 1회 경구 15mg을 내약할 수 없는 환자는 이 약을 영구 중단한다. |
| 후속 감량 |
1일 1회 경구 15mg을 내약할 수 없는 환자는 이 약을 영구 중단한다. |
3. 강력한 CYP3A 억제제와 병용 투여 시의 용량 조절
이 약과 강력한 CYP3A 억제제의 병용 투여는 피한다. 강력한 CYP3A 억제제와의 병용 투여를 피할 수 없는 경우에는 이 약의 용량을 표 3에서 권장하는 대로 감량해야 한다.
제거 반감기의 3 – 5배 동안 강력한 CYP3A 억제제를 중단한 후, 강력한 CYP3A 억제제를 개시하기 전에 내약했던 이 약의 용량으로 재개한다.
표 3: 강력한 CYP3A 억제제와 병용 시 이 약의 권장 용량
| 이 약의 현재 용량 |
강력한 CYP3A 억제제와 병용 시 이 약의 권장 용량 |
| 1일 1회 경구 45mg |
1일 1회 경구 30mg |
| 1일 1회 경구 30mg |
1일 1회 경구 15mg |
| 1일 1회 경구 15mg |
강력한 CYP3A 억제제와 이 약의 병용 투여를 피한다 |
4. 간장애 환자에서의 용량 조절
CP-CML, AP-CML, BP-CML 및 단독요법을 받고 있는 Ph+ ALL 환자의 경우, 기존 간장애 (Child-Pugh A, B, 또는 C)환자에서는 이 약의 시작 용량을 1일 1회 경구 45mg에서 1일 1회 경구 30 mg으로 감량한다.
새로 진단된 Ph+ ALL 환자의 경우, 경증 간장애 (Child-Pugh A) 환자에게 이 약을 투여할 때 용량 조절은 권장되지 않는다. 중등증 또는 중증 간장애 (Child-Pugh B 또는 C) 환자는 면밀히 모니터링하고 이상반응이 발생할 경우에는 이 약의 용량을 조절한다.
사용상의주의사항
1. 경고
1) 동맥 폐색성 사례
이 약을 투여 받은 환자에게 사망을 포함한 동맥 폐색성 사례가 발생했다.
PhALLCON 연구에서는 163명의 환자 중 6%가 동맥 폐색성 사례를 경험했고, 그 중 3.1%, 1.8% 및 1.2%가 각각 심혈관, 뇌혈관 및 말초혈관 동맥 폐색성 사례를 경험하였다. 첫 번째 동맥 폐색성 사례 발생까지 시간의 중앙값은 11.3개월 (범위: 8일 - 2.8년)이었다. 3 또는 4등급 동맥 폐색성 사례는 3.7%의 환자에서 발생했다; 가장 빈번한 3 또는 4등급 동맥 폐색성 사례는 심근 경색 (1.2%), 말초 동맥 폐색성 질환 (1.2%), 협심증 및 뇌혈관 사고 (각 0.6%)였다. 치명적인 동맥 폐색성 사례인 급사는 1명의 환자 (0.6%)에서 발생했다. 동맥 폐색성 사례는 연령이 높아질수록 빈도가 증가했다.
PhALLCON 연구에서는 조절되지 않는 고혈압, 고중성지방 혈증 또는 당뇨병이 있는 환자는 제외되었다. 임상적으로 유의하거나, 조절되지 않거나, 활성인 심혈관 질환 (이 약의 최초 투여 전 6개월 이내에 심근 경색, 말초혈관경색, 혈관 재형성 시술, 정맥 혈전색전증, 임상적으로 유의한 심방/심실 부정 빈맥, 불안정 협심증 또는 울혈성 심부전의 병력 포함)이 있는 환자도 제외되었다.
OPTIC 연구에서 45mg (45mg → 15mg)의 시작 용량으로 투여 받은 94명의 환자 중, 14%가 동맥 폐색성 사례를 경험하였고, 그 중 7%, 4.3% 및 2.1%가 각각 심혈관, 뇌혈관 또는 말초혈관 동맥 폐색성 사례를 경험하였다. 최초 심혈관, 뇌혈관 또는 말초혈관 사례의 발생 시까지의 기간 중앙값은 각각 4.7개월 (범위: 12일-2.1년), 11.7개월 (범위: 15일-1.6년) 및 3.6개월 (범위: 23일-6.3개월)이었다. 3 또는 4등급 동맥 폐색성 사례가 6%의 환자에서 발생하였고, 가장 흔한 3 또는 4등급 동맥 폐색성 사례는 심근 경색, 급성 관상동맥 증후군, 동맥 혈전증, 허혈성 뇌졸중, 허혈성 뇌경색 및 불안정 협심증 (각 1.1%)이었다. 치명적인 동맥 폐색성 사례가 2명의 환자 (2.1%)에게 발생하였으며, 두 사례 모두 급사였다. 동맥 폐색성 사례는 연령이 증가할수록 더 흔하게 나타났다.
OPTIC 연구에서는 조절되지 않는 고혈압 또는 당뇨병 환자와 임상적으로 유의하거나 조절되지 않거나 활성인 심혈관 질환 (심근 경색, 말초혈관경색, 혈관 재형성 시술, 울혈성 심부전, 정맥 혈전색전증 또는 임상적으로 유의한 심방/심실 부정맥의 병력 포함) 환자가 제외되었다. PACE 연구에서는 조절되지 않는 고중성지방 혈증 환자와 임상적으로 유의하거나 활성인 심혈관 질환 (임상적으로 유의한 심방/심실 부정맥의 병력 또는 이 약의 최초 투여 전 3개월 이내에 심근 경색, 불안정 협심증 또는 울혈성 심부전의 병력 포함) 환자가 제외되었다. 이 약의 유익성이 위해성을 초과할 것으로 예상되는지 여부를 고려한다.
PACE 연구에서 449명의 환자 중 26%가 동맥 폐색성 사례를 경험하였으며, 그 중 15%, 7% 및 11%가 각각 심혈관, 뇌혈관 및 말초혈관 동맥 폐색성 사례를 경험하였다. 일부 환자는 재발성 또는 다병소성 혈관 폐색을 경험하였다. 최초 심혈관, 뇌혈관 및 말초혈관 동맥 폐색성 사례의 발생 시까지의 기간 중앙값은 각각 1년 (범위: 1일-4.1년), 1.4년 (범위: 2일-4.5년) 및 2년 (범위: 10일-4.9년)이었다. 3 또는 4등급 동맥 폐색성 사례가 14%의 환자에서 발생하였고, 가장 흔한 3 또는 4등급 동맥 폐색성 사례는 말초 동맥 폐색성 질환 (3.1%), 심근 경색 (2%), 관상동맥질환 (1.6%) 및 뇌경색 (1.6%)이었다. 치명적인 동맥 폐색성 사례가 9명의 환자 (2%)에게 발생하였으며, 가장 흔한 치명적 동맥 폐색성 사례는 심정지 (0.9%)였다.
PACE 연구에서 45mg으로 치료 시작 후 2주 이내 및 하루 15mg 정도의 낮은 용량에도 치명적이고 생명을 위협하는 동맥 폐색성 사례가 발생하였다.
심혈관 위험인자가 있었던 환자와 없었던 환자 모두에서 동맥 폐색성 사례를 경험하였으며, 여기에는 50세 이하 환자도 포함되어 있었다. 동맥 폐색성 사례는 연령이 증가할수록, 그리고 허혈, 고혈압, 당뇨병 또는 고콜레스테롤혈증의 과거력이 있는 환자일수록 더 흔하게 나타났다. 동맥 폐색성 사례 환자에서 가장 흔한 위험인자는 고혈압 (67%; 77/115), 고콜레스테롤혈증 (59%; 68/115) 및 비허혈성 심장 질환 (43%; 49/115)의 병력이었다.
PACE 연구에서 환자들에게 심근 경색과 함께 또는 그 뒤에 심장 부전이 발생하였다. 환자들은 혈관 재형성 시술 (관상동맥, 뇌혈관 및 말초동맥)을 받아야 했다. 이 약은 뇌로 혈액을 공급하는 주요 동맥 (예: 경동맥, 추골동맥, 중대뇌 동맥)의 여러 분절에서 협착을 유발하였다.
환자들은 수지 또는 원위 사지 괴사가 발생하여 절단술을 받아야 했다. 몇몇 환자들에서 고혈압의 악화, 불안정 또는 저항성 고혈압과 관련된 신장 동맥 협착이 발생하였다.
이 약은 심근 경색, 사전 혈관 재형성, 뇌졸중의 병력이 있는 환자에서 잠재적인 치료의 유익성이 위해성을 상회하지 않는 경우 사용되어서는 안 된다. 이 환자들에서 다른 치료 방법이 없는지 먼저 고려되어야 한다.
이 약의 투여를 시작하기 전에, 환자의 병력, 신체검사 등을 포함한 심혈관계 상태를 평가해야 하며 심혈관계 위험인자를 적극적으로 관리해야 한다. 심혈관계 상태는 지속적으로 모니터링 되어야 하고 이 약을 투여하는 동안 심혈관계 위험과 관계된 질환들에 대한 의학 및 보조요법이 적절하게 이뤄져야 한다.
고혈압은 동맥 혈전성 사례의 위해성에 영향을 끼칠 수 있다. 고혈압이 의학적으로 관리되지 않을 경우 이 약의 투여를 일시적으로 중단한다.
동맥 폐색성 사례의 증거를 모니터링 한다. 재발/중증도를 토대로 이 약을 일시 중지한 다음 동일한 용량 또는 감량한 용량으로 재개하거나 중단한다 (용법용량 참고). 유익성-위해성을 고려하여 이 약의 재개 여부를 결정한다.
2) 정맥 혈전색전성 사례
이 약을 투여 받은 환자에서 중대한 또는 중증 정맥 혈전색전성 사례가 발생하였다.
PhALLCON 연구에서는 163명의 환자 중 12%에서 정맥 혈전색전성 사례가 발생하였으며, 여기에는 3.1%에서 발생한 중대한 또는 중증 (3 또는 4등급) 정맥 혈전색전성 사례도 포함되었다. 정맥 혈전색전성 사례에는 심부 정맥 혈전증 (6%), 표재성 정맥 혈전증 (2.5%), 색전증 (1.8%), 폐 색전증과 혈전증 (각 1.2%) 및 경정맥 혈전증과 망막 정맥 폐색 (각 0.6%)이 포함되었다. 첫 번째 정맥 혈전색전성 사례 발생까지 시간의 중앙값은 2.5개월 (범위: 6일 – 1.8년)이었다. 화학요법과 병용하여 포나티닙을 투여받은 Ph+ ALL 환자에서 기기 관련 혈전증 사례가 보고되었다.
OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 투여 받은 94명의 환자 중 1명의 환자가 정맥 혈전색전성 사례 (1등급 망막 정맥 폐색)를 경험하였다.
PACE 연구에서 449명의 환자 중 6%에서 정맥 혈전색전성 사례가 발생하였으며, 여기에는 5.8%에서 발생한 중대한 또는 중증 (3 또는 4등급) 정맥 혈전색전성 사례도 포함되었다. 정맥 혈전색전성 사례에는 심부 정맥 혈전증 (2.2%), 폐색전증 (1.8%), 표재 혈전 정맥염 (0.7%), 망막 정맥 폐색 (0.7%) 및 시야 상실을 동반한 망막 정맥 혈전증 (0.4%)이 포함되었다. 정맥 혈전색전성 사례는 BP-CML환자 62명 중 10%, Ph+ ALL 환자 32명 중 9%, CP-CML 환자 270명 중 6% 그리고 AP-CML 환자 85명 중 3.5%에서 발생하였다.
혈전 색전증과 혈관 폐색에 대한 모니터링을 실시해야하며 시야 감소와 시야 흐림이 나타나면 안저 검안경 검사를 포함한 안과 검사를 실시해야 한다. 혈관 폐색이 나타나면 바로 투여를 일시 중지해야 한다. 이 약의 재개 여부는 유익성-위해성을 고려하여 이뤄져야 한다.
정맥 혈전색전성 사례의 증거를 모니터링 한다. 재발/중증도를 토대로 이 약을 일시 중지한 다음 동일한 용량 또는 감량한 용량으로 재개하거나 중단한다 (용법용량 참고).
3) 심장 부전
이 약을 투여 받은 환자에서 치명적, 중대한 또는 중증 심장 부전 사례가 발생하였다.
PhALLCON 연구에서는 163명의 환자 중 6%에서 심장 부전이 발생하였고, 1.2%는 중대한 또는 중증 (3 또는 4등급) 심장 부전을 경험하였다. 가장 빈번하게 보고된 심장 부전 사례 (>1명의 환자)는 뇌 나트륨 이뇨 펩타이드 (BNP) 증가였다 (2.5%).
OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 투여 받은 94명의 환자 중 13%에서 심장 부전 사례가 발생하였고, 1.1%는 중대한 또는 중증 (3 또는 4등급) 심장 부전을 경험하였다. 가장 흔하게 보고된 심장 부전 사례들 (각각 >1명)은 좌심실 비대증 (3.2%) 및 BNP 증가 (3.2%)였다.
PACE 연구에서 치명적 또는 중대한 심장 부전이 발생하였다. 심장 부전 사례는 449명의 환자 중 9%에서 발생하였으며, 7%가 중대한 또는 중증 (3등급 이상) 심장 부전을 경험하였다. 가장 흔하게 보고된 심장 부전 사례들 (≥2%)은 울혈성 심부전 (3.1%) 및 박출률 감소 (2.9%), 그리고 심부전 (2%)이었다.
심장 부전 징후 또는 증상에 대해 모니터링하고, 임상적 필요에 따라 심장 부전을 관리한다. 새로운 또는 악화되는 심장 부전에 대해 이 약을 일시 중지한 다음 감량한 용량으로 재개하거나 중단한다 (용법용량 참고).
4) 간 독성
이 약은 간부전 및 사망을 포함한 간 독성을 유발할 수 있다. 3명의 환자에서 사망을 야기한 전격성 간부전이 발생하였으며, 이들 중 1명의 환자는 이 약을 시작한 후 1주 이내에 간부전이 발생하였다. 이러한 치명적인 사례는 급성기(Blast Phase, BP) CML 또는 Ph+ ALL 단독요법 환자에서 발생하였다.
PhALLCON 연구에서는 163명의 환자 중 66%에서 간 독성이 발생하였고, 30%는 3 또는 4등급 간 독성을 경험하였다. 간 독성 발생까지 시간의 중앙값은 15일 (범위: 1일 - 10개월)이었다. 가장 빈번한 간 독성 사례는 알라닌 아미노 전이 효소 (ALT), 아스파르트산 아미노 전이 효소 (AST), 감마-글루타밀 전이 효소 (GGT), 빌리루빈 및 알칼리 인산 분해 효소 상승, 알부민 감소 및 혈액 섬유소원 감소였다. ALT 또는 AST 상승을 보고한 73명의 환자 중 6%에서는 최종 추적조사일까지 상승이 해소되지 않았다.
OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 투여 받은 94명의 환자 중 28%의 환자에서 간독성이 발생하였으며, 6%가 3 또는 4등급 간독성을 경험하였다. 간독성 발생 시점까지의 기간 중앙값은 1.9개월(범위: 3일에서 4.1년)이었다. 가장 흔한 간독성 사례들은 ALT, AST, 알칼리 인산 분해 효소 및 GGT의 상승이었다. ALT 또는 AST 상승을 보고한 21명의 환자 중 29%는 최종 추적조사일까지 사례가 회복되지 않았다.
PACE 연구에서 449명의 환자 중 32%에서 간독성이 발생하였고, 13%가 3 또는 4등급 간독성을 경험하였다. 간독성 발생 시점까지의 기간 중앙값은 3.1개월(범위: 1일 - 4.9년)이었다. 가장 흔한 간독성 사례들은 ALT, AST, GGT, 빌리루빈 및 알칼리 인산 분해 효소의 상승이었다. ALT 또는 AST 상승을 보고한 88명의 환자 중 9%는 최종 추적조사일까지 사례가 회복되지 않았다.
베이스라인 및 그 이후 월 1회 이상 또는 임상적 필요에 따라 간 기능을 모니터링 한다. 재발/중증도를 토대로 이 약을 일시 중지한 다음 감량한 용량으로 재개하거나 중단한다 (용법용량 참고).
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자
2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하지 않아야 한다.
3. 이상사례
임상시험은 매우 다양한 조건 하에서 수행되기 때문에, 특정 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응의 발생률을 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 발생률과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제 임상에서 관찰되는 발생률을 반영하지 않을 수 있다.
1) 임상시험
주요 처방 정보에 확인된 가장 흔한 이상반응은 두 안전성 분석군을 기반으로 하였다. 첫 번째는 1일 1회 경구 45 mg의 시작 용량에서 이 약을 단일 제제로 투여 받은 543명의 CML 또는 저항성이거나 불내성인 Ph+ ALL 환자의 통합 안전성 분석군 (OPTIC 및 PACE 연구)에서 비롯되었다.
이 통합 안전성 분석군에서 가장 흔한 (>20%) 이상반응은 발진 및 관련 병태, 관절통, 복통, 두통, 변비, 건성 피부, 고혈압, 피로, 체액저류 및 부종, 발열, 오심, 췌장염/리파아제 상승, 출혈, 빈혈, 간 기능부전 및 동맥 폐색성 사례였다. 가장 흔한 3 또는 4등급 임상검사치 비정상 (>20%)은 혈소판 수 감소, 중성구 수 감소 및 백혈구 감소였다.
두 번째 안전성 분석군은 1일 1회 경구 30 mg의 시작 용량에서 화학요법과 병용으로 이 약을 투여 받은 163명 새로 진단된 Ph+ ALL 환자 (PhALLCON 연구)에서 비롯되었다. 가장 흔한 이상반응 (>20%)은 간 기능 장애, 관절통, 발진 및 관련 병태, 두통, 발열, 복통, 변비, 피로, 오심, 구강 점막염, 고혈압, 췌장염/리파아제 상승, 말초 신경 병증, 출혈, 발열성 중성구 감소증, 체액 저류 및 부종, 구토, 지각 이상 및 심부정맥이 포함되었다. 가장 흔한 3 또는 4등급 임상검사치 비정상 (>20%)에는 백혈구 수 감소, 중성구 수 감소, 혈소판 수 감소, 림프구 수 감소, 헤모글로빈 감소, 리파아제 증가 및 ALT 증가가 포함되었다.
새로 진단된 Ph+ ALL
새로 진단된 Ph+ ALL 환자에서 수행한 무작위 배정, 활성 대조, 다기관 시험인 PhALLCON 연구에서 이 약의 안전성을 평가하였다. 환자들은 저강도 화학요법과 병용으로 이 약 (n=163) 또는 이매티닙(Imatinib) 600 mg (n=81)을 투여 받은 다음 이 약 또는 이매티닙을 단일 제제로 계속 투여 받았다 (이매티닙과 화학요법 병용은 성인 환자에서 승인된 요법이 아니다). 이 약을 투여한 군의 환자는 이 약의 시작 용량인 1일 1회 경구 30 mg을 화학요법과 병용으로 투여 받고, 유도 종료 시 MRD-음성 CR에 도달하면 1일 1회 경구 15 mg까지 감량했다. 노출 기간의 중앙값은 이 약을 투여한 군에서 9.0개월 (범위: <1개월 - 4.2년) 및 이매티닙군에서 5.2개월 (범위: <1개월 - 4.4년)이었다.
조절되지 않은 고혈압, 고중성지방 혈증 또는 당뇨병이 있는 환자 및 임상적으로 유의하거나, 조절되지 않거나, 활성인 심혈관 질환 (이 약의 최초 투여 전 6개월 이내에 심근 경색, 말초혈관경색, 혈관 재형성 시술, 정맥 혈전색전증, 임상적으로 유의한 심방/심실 부정 빈맥의 병력, 심근 경색, 불안정 협심증 또는 울혈성 심부전의 병력 포함)이 있는 환자는 제외되었다.
중대한 이상반응은 화학요법과 병용으로 이 약을 투여 받은 환자의 63%에서 발생했다. >2%의 환자에서 발생한 중대한 이상반응에는 발열성 중성구 감소증 (18%), 발열 (6%), 혈소판 감소증 (4.3%), 패혈증 (3.7%), 패혈성 쇼크 (3.7%), 빈혈 (2.5%), 출혈 (2.5%), 중성구 감소증 (2.5%), 췌장염 (2.5%), 말초 신경 병증 (2.5%), 폐렴 (2.5%) 및 급성 신 손상 (2.5%)이 포함되었다. 치명적인 이상반응은 화학요법과 병용으로 이 약을 투여 받은 환자의 6%에서 발생하였으며, 패혈증 (3.7%), 급사, 폐염증 (pneumonitis) 및 호흡 부전 (각 0.6%)이 포함되었다.
이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단은 13%의 환자에서 발생하였다. >2%의 환자에서 이 약의 영구 중단을 초래한 이상반응에는 동맥 폐색성 사례와 패혈증이 포함되었다.
이상반응으로 인한 이 약의 용량 조절 (투여 일시 중지 또는 용량 감량)은 71%의 환자에서 발생하였다. >5%의 환자에서 이 약의 투여 일시 중지 또는 용량 감량을 초래한 이상반응에는 ALT 증가, 중성구 감소증, 리파아제 증가, 혈소판 감소증, AST 증가, 발열성 중성구 감소증 및 복통이 포함되었다.
PhALLCON 연구에서 화학요법과 병용으로 이 약 또는 이매티닙을 투여 받은 환자의 이상반응은 표 4에서 요약한다.
표 4: PhALLCON 연구에서 새로 진단된 Ph+ ALL 환자에서 나타난 이상반응 (>10%)
CTCAE v5.0 기준
(a) 관절통, 관절염, 등허리 통증, 옆구리 통증, 척추 내 추간판 변성, 관절 종창, 골관절염, 목 통증, 통증, 사지 통증, 피부 통증, 좌골 신경통, 척추 통증, 건염 및 건초염 포함.
(b) 복부 불편감, 복부 팽창, 복통, 하복부 통증, 상복부 통증, 만성 위염, 결장염, 장염, 소장결장염, 위궤양, 위염, 위장염, 위장관 통증, 위식도 역류 질환 및 헬리코박터 위염 포함.
(c) 복부 패혈증, 균혈증, 세균성 패혈증, 기기 관련 패혈증, 대장균 혈증, 진균 혈증, 클레브시엘라 균혈증, 클레브시엘라 패혈증, 호중구 감소성 패혈증, 슈도모나스 패혈증, 패혈증, 패혈성 쇼크, 포도상 구균 균혈증, 포도상 구균 패혈증, 연쇄구균 균혈증 및 요로성 패혈증 포함.
이 약과 화학요법을 투여 받은 환자의 ≤10%에서 발생한 임상적으로 유의한 이상반응: 요로 감염 (10%), 동맥 폐색성 사례 (6%), 심부전 (6%) 및 급성 신 손상 (4.3%).
PhALLCON 연구에서 화학요법과 병용으로 이 약 또는 이매티닙을 투여 받은 환자의 임상검사치 비정상은 표 5에서 요약한다.
표 5: PhALLCON 연구에서 새로 진단된 Ph+ ALL 환자에서 베이스라인 대비 악화된 선별적 임상검사치 비정상 (≥20%)
ALT = 알라닌 아미노 전이 효소, AST = 아스파르트산 아미노 전이 효소
CTCAE v5.0 기준
선행 치료 받은 CP-CML
OPTIC 연구에서 이 약의 안전성을 평가하였다. 환자들은 이 약의 세 가지 시작 용량인 45mg 경구 1일 1회 (n=94), 30mg 경구 1일 1회 (n=94) 또는 15mg 경구 1일 1회 (n=94) 중 한 가지를 투여 받았다. 조절되지 않는 고혈압 또는 당뇨병 환자와 임상적으로 유의하거나, 또는 조절되지 않거나, 또는 활성인 심혈관 질환 (심근 경색, 말초혈관경색, 혈관 재형성 시술, 울혈성 심부전, 정맥 혈전색전증 또는 임상적으로 유의한 심방/심실 부정맥의 병력 포함) 환자는 제외되었다. 권장 시작 용량 (45mg)에 대한 안전성 정보만 아래에서 설명하였다. 이 약 45mg을 시작 용량으로 1일 1회 경구투여 받은 환자는 ≤1% BCR::ABL1IS 달성 시 15mg 1일 1회로 의무적인 용량 감량이 있었다. 이들 환자 중 76%는 1년 이상 노출되었고 38%는 2년 넘게 노출되었다. 반응을 토대로 용량을 15mg으로 감량하기까지의 기간 중앙값은 6.4개월 (범위: 3.1개월 – 1.8년)이었다.
45mg의 시작 용량으로 이 약을 투여 받은 환자의 34%에서 중대한 이상반응이 발생하였다. >2%의 환자에서 발생한 중대한 이상반응에는 동맥 폐색성 사례 (9%, 그 중 2.1%는 급사), 심부정맥 (6%), 혈소판 감소증 (5%), 발열 (4.3%), 빈혈 (3.2%), 복통 (3.2%), 심방세동 (2.1%), 췌장염/리파아제 상승 (2.1%), 중성구 감소증 (2.1%) 및 고혈압 (2.1%)이 포함되었다. 2명의 환자 (2.1%)에서 치명적인 이상반응이 발생하였고, 둘 모두 급사였다.
45mg의 시작 용량으로 이 약을 투여 받은 환자의 19%에서 이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단이 발생하였다. >2%의 환자에서 영구 중단을 초래한 이상반응에는 동맥 폐색성 사례, 혈소판 감소증, 고혈압 및 급사가 포함되었다.
45mg의 시작 용량으로 이 약을 투여 받은 환자의 71%에서 이상반응으로 인한 이 약의 용량 조절 (투여 일시 중지 또는 용량 감량)이 발생하였다. >5%의 환자에서 투여 일시 중지 또는 용량 감량이 필요한 이상반응에는 혈소판 감소증, 췌장염/리파아제 상승, 중성구 감소증, 간 기능부전, 발진 및 관련 병태, 그리고 빈혈이 포함되었다.
가장 흔한 (>20%) 이상반응은 발진 및 관련 병태, 고혈압, 관절통, 고지혈증, 간 기능부전, 췌장염/리파아제 상승 및 복통이었다. 가장 흔한 (>20%) 3 또는 4등급 임상검사치 비정상은 혈소판 수 감소 및 중성구 수 감소였다.
OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 이 약을 투여 받은 환자에 대한 이상반응은 표 6과 같다.
표 6: OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 이 약을 투여 받은 다음 ≤1% BCR::ABL1IS 달성 후 15mg으로 감량한 CP-CML 환자에서 발생한 이상반응 (≥10%)
CTCAE v5.0 기준
(a) 관절통에는 관절통, 관절염, 등허리 통증, 척추 내 추간판 변성, 골관절염, 통증, 경부 통증, 사지 통증, 피부 통증, 좌골신경통, 척추 통증, 건염, 건초염이 포함된다.
(b) 고지혈증에는 혈중 콜레스테롤 증가, 혈중 중성지방 증가, 이상 지질 혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방 혈증, 저밀도 지질 단백질 증가가 포함된다.
(c) 복통에는 복부 불편감, 복부 팽창, 복통, 하복부 통증, 상복부 통증, 만성위염, 결장염, 장염, 소장 결장염, 위궤양, 위염, 위장염, 위장관 통증, 위식도역류질환, 헬리코박터 위염이 포함된다.
45mg의 시작 용량으로 이 약을 투여 받은 환자의 ≤10%에서 발생한 임상적으로 유의한 이상반응은 신경 병증 (9%), 체액 저류 및 부종 (5%), 그리고 갑상선 저하증 (3.2%)이었다.
OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 이 약을 투여 받은 환자에 대한 임상검사치 비정상은 표 7과 같다.
표 7: OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 이 약을 투여 받은 CP-CML 환자에서 베이스라인 대비 악화된 선별적 임상검사치 비정상 (>20%)
ALT=alanine aminotransferase, AST=aspartate aminotransferase
CTCAE v5.0 기준 (다만 포도당 증가는 CTCAE v4.03 기준).
선행 치료 받은 CML 또는 Ph+ ALL
PACE 연구에서 이 약의 안전성을 평가하였다. 연구에는 BCR::ABL T315I 돌연변이가 있는 환자를 포함하여, 선행 키나제 억제제에 저항성이거나 불내성을 보이는 CML 또는 Ph+ ALL 환자가 포함되었다. 조절되지 않는 고중성지방 혈증 환자와 임상적으로 유의하거나 활성인 심혈관 질환 (임상적으로 유의한 심방/심실 부정맥의 병력 또는 이 약의 최초 투여 전 3개월 이내에 심근 경색, 불안정 협심증 또는 울혈성 심부전의 병력 포함) 환자는 제외되었다. 환자들은 1일 1회 45 mg의 시작 용량으로 이 약을 경구 투여 받았다 (N=449). 이상반응의 관리를 위하여 1일 1회 경구 30mg 또는 1일 1회 경구 15mg까지 용량 감량이 허용되었다. 지속적인 동맥 폐색성 사례 및 정맥 혈전색전성 사례 발생을 고려하여, 임상시험에서 약 2년의 추적조사 이후에도 여전히 1일 1회 45mg을 경구 투여받고 있는 환자들에게 용량감량을 하도록 권고하였다. 임상시험 완료 시점에서 (추적조사 60개월), 이 약 투여 지속기간의 중앙값은 CP-CML 환자에서 32개월, AP-CML환자에서 19개월, BP-CML 환자에서 2.9개월, 그리고 Ph+ ALL 환자에서 2.7개월 이었다.
이 약을 투여 받은 환자의 69%에서 중대한 이상반응이 발생하였다. >2%의 환자에서 발생한 중대한 이상반응에는 동맥 폐색성 사례 (20%), 폐렴 (10%), 심부정맥 (8%), 췌장염/리파아제 상승 (7%), 복통 (6%), 심부전 (6%), 출혈 (6%), 패혈증 (5%), 정맥 혈전색전성 사례 (5%), 체액 저류 및 부종 (4.5%), 발열 (4.5%), 속발성 암 (5%), 빈혈 (3.3%), 고혈압 (3.1%), 혈소판 감소증 (3.1%), 발열성 중성구 감소증 (2.9%) , 연조직염 (2.7%) 및 관절통(2.2%)이 포함되었다. 치명적인 이상반응은 이 약을 투여 받은 환자의 9%에서 발생하였으며, 가장 흔히 발생한 치명적인 이상반응은 동맥 폐색성 사례 (2%), 패혈증 (1.6%) 및 출혈 (1.3%)이었다.
이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단은 CP-CML 환자의 21%, AP-CML 환자의 12%, BP-CML 환자의 15% 그리고 Ph+ ALL 환자의 9%에서 발생하였다. 투여 중단을 초래한 가장 흔한 이상반응은 혈소판 감소증 (4.5%)과 동맥 폐색성 사례 (4%)였다.
발생한 이상반응으로 인해 71%의 환자가 이 약의 투여를 3일 이상 일시 중지하였고, 발생한 이상반응으로 인해 68%의 환자가 이 약의 용량을 감량하였다. >5%의 환자에서 투여 일시 중지 또는 용량 감량을 필요로 했던 이상반응은 혈소판감소증 (31%), 췌장염/리파아제 상승 (17%), 복통 (14%), 발진 및 관련 병태 (14%), 중성구 감소증 (14%), 간 기능부전 (12%), 동맥 폐색성 사례 (10%), 관절통 (8%), 빈혈 (7%), ALT 상승 (6%) 및 AST 상승 (5%)을 포함한다.
가장 흔한 (>20%) 비-혈액학적 이상반응은 발진 및 관련 병태, 관절통, 복통, 피로, 변비, 두통, 건성 피부, 체액 저류 및 부종, 간 기능부전, 고혈압, 발열, 오심, 출혈, 췌장염/리파아제 상승, 동맥 폐색성 사례, 설사, 구토 및 근육통이었다.
표 8: PACE 연구에서 이 약을 투여 받은 CML 또는 Ph+ ALL 환자에서 나타난 이상반응 (>10%)
CTCAE v4.03 기준으로 등급을 나누었다.
(a) 구강 점막염에는 아프타성 궤양, 잇몸 통증, 입술 물집, 입술 통증, 입술 종창, 입 궤양 형성, 구인두통증, 구강 점막 물집 형성, 구강점막발진, 구강통증, 인두 궤양화, 구내염, 혀 궤양 형성이 포함된다.
(b) 혈압 측정으로 확인
(c) 기침에는 기침, 습성 기침 및 상기도 기침 증후군이 포함된다.
(d) 호흡 곤란에는 호흡 곤란 및 노작성 호흡 곤란이 포함된다.
(e) 상기도 감염에는 상기도 감염 및 바이러스 상기도 감염이 포함된다.
(f) 요로 감염에는 대장균 요로 감염, 요로 감염 및 세균성 요로 감염이 포함된다.
(g) 패혈증에는 복부 패혈증, 균혈증, 기기 관련 패혈증, 대장균 혈증, 진균 혈증, 클레브시엘라 균혈증, 클레브시엘라 패혈증, 중성구 감소성 패혈증(Neutropenic sepsis), 패혈증, 패혈성 쇼크, 포도상 구균 균혈증, 포도상 구균 패혈증, 연쇄구균 균혈증 및 요로성 패혈증이 포함된다.
≤10%의 환자에서 발생한 임상적으로 유의한 이상반응: 당부하 장애 (9%)*, 정맥 혈전색전성 사례 (6%)*, 속발성 암* (6%) 및 갑상선 저하증 (3%).
* 그룹화된 용어: 속발성 암에는 기저 세포 암종, 피부의 편평 세포 암종, 흑색종, 만성 골수단핵구성 백혈병, 대장암, 상피 모양 중피종, 재발성 대세포 폐암, 폐 신생물, 악성 복수, 골수 형성 이상 증후군, 전이성 신경 내분비 암종, 비-호지킨 림프종, 췌장암, 갑상선 신생물, 외음부암이 포함된다; 정맥 혈전색전성 사례에는 심부 정맥 혈전증, 폐색전증, 망막 정맥 폐색, 망막 정맥 혈전증, 표재 혈전 정맥염, 정맥 색전증, 정맥 폐색성 간 질환, 간문맥 혈전증이 포함된다; 당부하 장애에는 혈당 증가, 당뇨병, 당부하 장애, 당화 혈색소 증가, 고혈당증, 인슐린 저항성 및 2형 당뇨병이 포함된다.
PACE 연구에서의 3 또는 4등급 혈액학적 임상검사치 비정상 또는 모든 등급의 비혈액학적 임상검사치 비정상은 표 9와 표 10에서 요약한다.
표 9: PACE 연구에서 이 약을 투여 받은 환자에서 선별적 3 또는 4등급* 혈액학적 임상검사치 비정상 (N=449)
* CTCAE v4.03 기준
표 10: PACE 연구에서 이 약을 투여 받은 환자에서 선별적 비혈액학적 임상검사치 비정상 (≥20%)
ALT=alanine aminotransferase, AST=aspartate aminotransferase.
* CTCAE v 4.03 기준
새로 진단된 만성기 CML 환자에서의 임상시험
새로 진단된 CP-CML 환자를 대상으로 진행된 전향적 무작위 임상시험에서 1차 치료제로서 이 약 45mg을 단독으로 1일 1회 투약 시, 이매티닙(Imatinib) 400mg 단독 1일 1회 투약 대비 중대한 이상반응의 위험이 2배 증가되었다. 치료에 노출된 기간의 중앙값은 6개월 미만이었다. 이 시험은 안전을 위하여 중단되었다.
동맥과 정맥 혈전증 및 혈관폐색이 이 약을 투여한 군에서 이매티닙(Imatinib)을 투여한 군 대비 적어도 2배는 빈번하게 나타났다. 이매티닙 투여환자 대비 이 약을 투여한 환자들에서 골수 억제, 췌장염, 간독성, 심부전, 고혈압, 피부 및 피하조직 질환의 발병률이 더 높게 나타났다. 이 약은 새로 진단된 CP-CML 환자의 치료에 사용하지 않는다.
2) 국외 시판 후 조사 결과
이 약의 시판 후 사용기간 동안 다음의 이상반응들이 확인되었다. 이 이상반응들은 불특정 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아니다.
신경계 장애: 가역적 후뇌 백질 뇌 병증 증후군(RPLS, reversible posterior leukoencephalopathy syndrome)
대사 및 영양장애: 탈수
피부 및 피하조직 장애: 중증 피부 반응 (예: 다형홍반, 스티븐스-존슨증후군), 상처 치유 장애, 지방층염(결절 홍반 포함)
수포 형성, 벗겨짐, 점막 침범 또는 전신증상과 같은 피부 반응이 의심되는 경우 의사에게 즉시 보고하도록 환자들에게 경고해야 한다.
혈액 및 림프계 장애: 혈전성 미세 혈관 병증
각종 혈관 장애: 동맥류 및 동맥 박리, 동맥파열
각종 위장관 장애: 위장관 천공, 루
각종 내분비 장애: 갑상선 항진증
3) 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 6년 동안 146명의 환자를 대상으로 시판 후 조사를 실시한 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 71.23% (104/146 명, 총 356 건)으로 보고되었다.
이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표 11에 나열하였다.
표 11: 시판 후 조사 결과에서 중대한 약물이상반응 및 예상하지 못한 약물이상반응
4. 일반적 주의
1) 고혈압
이 약을 투여 받은 환자에서 고혈압성 위기를 포함하여 중대한 또는 중증 고혈압이 발생하였다.
PhALLCON 연구에서는 163명의 환자 중 34%에서 고혈압이 발생했다; 14%는 중대한 또는 중증 고혈압을 경험하였다. 활력징후 데이터를 토대로, 최초 혈압이 정상인 60명의 환자 중 15명 (25%)에서 1등급 혈압 상승이 발생하였고, 최초 혈압이 2등급 미만인 134명의 환자 중 67명 (50%)에서 2등급이 발생하였으며, 최초 혈압이 3등급 미만인 160명의 환자 중 63명 (39%)에서 3등급이 발생하였다.
OPTIC 연구에서는 45mg의 시작 용량으로 투여 받은 94명의 환자 중 32%에서 고혈압 사례가 보고되었고, 12%는 중대한 또는 중증 고혈압을 경험하였다. 활력징후 데이터를 토대로, 최초 혈압이 정상인 18명의 환자들 중 8명 (44%)에서 1등급 혈압 상승이 발생하였고, 최초 혈압이 2등급 미만인 81명의 환자들 중 28명 (35%)에서 2등급이 발생하였으며, 최초 혈압이 3등급 미만인 92명의 환자들 중 18명 (20%)에서 3등급이 발생하였다. 3명의 환자 (3.2%)는 고혈압성 위기를 경험하였다.
PACE 연구에서는 449명의 환자들 중 32%에서 고혈압 사례가 보고되었고, 13%가 중대한 또는 중증 고혈압을 경험하였다. 베이스라인 혈압이 정상인 환자들 중 베이스라인 이후 2등급 이상의 수축기 또는 이완기 혈압 상승은 449명의 환자들 중 44%에서 발생하였다. 1등급 혈압 상승은 26%, 2등급은 45% 그리고 3등급은 26%에서 발생하였다. 2명의 환자 (<1%)가 4등급 고혈압 (고혈압성 위기)을 경험하였다.
환자들은 혼돈, 두통, 흉통 또는 숨참과 관련된 고혈압에 대한 응급 임상적 중재가 필요할 수 있다.
베이스라인에서 임상적 필요에 따라 혈압을 모니터링하고 임상적 필요에 따라 고혈압을 관리해야 한다. 고혈압이 의학적으로 조절되지 않는다면, 이 약을 일시 중지, 용량 감량 또는 중단한다 (용법용량 참고). 유의하게 고혈압이 악화되고 불안정하거나 저항성고혈압이 발생할 경우, 이 약을 일시 중지하고 신장 동맥 협착 평가를 고려한다.
2) 췌장염
이 약을 투여 받은 환자에서 중대한 또는 중증 췌장염이 발생하였다.
PhALLCON 연구에서는 163명의 환자 중 34%에서 췌장염이 발생하였으며, 15%는 중대한 또는 중증 (3 또는 4등급) 췌장염을 경험하였다. 췌장염 발생까지 시간의 중앙값은 8일 (범위: 1일 - 2년)이었다. 용량 조절을 초래한 임상적 췌장염이 발생한 7명의 환자에서는 3주 이내에 췌장염이 해소되었다. 아밀라아제 상승의 임상검사치 비정상은 25%의 환자에서 발생한 반면 리파아제 상승은 60%의 환자에서 발생하였다.
OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 투여 받은 94명의 환자 중 23%에서 췌장염이 발생하였으며, 15%가 중대한 또는 중증 (3 또는 4등급) 췌장염을 경험하였다. 췌장염은 1.1%의 환자에서 치료의 중단 및 20%의 환자에서 투여 일시 중지 및/또는 용량 감량을 야기하였다. 췌장염 발생 시기의 중앙값은 23일 (범위: 3일 – 5.6개월)이었다. 임상적 췌장염으로 용량 조절 또는 치료 중단이 야기된 2명의 환자에서 췌장염은 2주 이내에 해소되었다. 아밀라아제 상승의 임상검사치 비정상은 11%의 환자에서 발생한 반면 리파아제 상승은 34%의 환자에서 발생하였다.
PACE 연구에서는 449명의 환자들 중 26%에서 췌장염이 발생하였으며, 17%가 중대한 또는 중증 (3 또는 4등급) 췌장염을 경험하였다. 췌장염은 환자의 0.4%에서 치료의 중단 및 환자의 17%에서 일시 중지 및/또는 용량 감량를 야기하였다. 췌장염 발생 시기의 중앙값은 29일(범위: 1일 - 4년) 이었다. 용량 조절 또는 치료 중단을 초래한 임상적 췌장염 28건 중 19건은 2주 이내에 해소되었다. 아밀라아제 상승의 임상검사치 비정상은 18%의 환자에서 발생한 반면 리파아제 상승은 39%의 환자에서 발생하였다.
처음 2개월 동안은 2주마다, 이후에는 월 1회 또는 임상적 필요에 따라 혈청 리파아제를 모니터링한다. 췌장염 또는 알코올 남용의 과거력이 있는 환자에서 추가적인 혈청 리파아제 모니터링을 고려한다. 중증도를 토대로 이 약을 일시 중지한 다음 동일한 용량 또는 감량한 용량으로 재개하거나 이 약을 중단한다 (용법용량 참고). 리파아제 상승이 복부 증상과 동반된 경우, 췌장염에 대해 평가한다.
3) 신경 병증
PhALLCON 연구에서는 163명의 환자 중 68%에서 말초 신경 병증이 발생하였으며, 3.1%는 3 또는 4등급 말초 신경 병증을 경험하였다. 가장 빈번한 말초 신경 병증은 말초 신경 병증 (33%), 지각 이상 (22%) 및 말초 감각 신경 병증 (12%)이었다. 말초 신경 병증 발생까지 시간의 중앙값은 1.1개월 (범위: 1일 - 17.2개월)이었다. 뇌신경 병증은 163명의 환자 중 0.6%에서 보고되었다.
OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 투여 받은 94명의 환자들 중 9%에서 신경 병증이 발생하였다. 말초 신경 병증은 6%의 환자에서 발생하였다. 가장 흔하게 보고된 말초 신경 병증은 감각저하 (2.1%), 근육쇠약 (2.1%) 및 지각 이상 (2.1%)이었다. 뇌신경 병증은 2명의 환자에서 발생하였다. 말초 신경 병증 및 뇌신경 병증 발생 시기의 중앙값은 각각 7.7개월 (범위: 1.5개월 – 1.4년) 및 2.1년 (범위: 1일 – 4.2년)이었다.
PACE 연구에서는 22%의 환자에게 신경 병증이 발생하였고, 2.4%가 3 또는 4등급 신경 병증을 경험하였다. 말초 신경 병증은 449명의 환자들 중 20%에서 발생하였으며, 1.8%가 3 또는 4등급 말초 신경 병증을 경험하였다. 가장 흔한 말초 신경 병증은 지각 이상 (5%), 말초 신경 병증 (4.5%) 및 감각저하 (3.6%)였다. 뇌신경 병증은 3%의 환자에서 발생하였고, 0.7%가 3 또는 4등급이었다. 말초 신경 병증 및 뇌신경 병증 발생 시기의 중앙값은 각각 5.3개월 (범위: 1일 – 4.6년) 및 1.2년 (범위: 18일 – 4년)이었다.
감각저하, 감각과민, 지각 이상, 불편감, 작열감, 신경 병증성 통증 또는 쇠약과 같은 신경 병증의 증상에 대해 환자를 모니터링한다. 재발/중증도를 토대로 이 약을 일시 중지한 다음 동일한 용량 또는 감량한 용량으로 재개하거나 중단한다 (용법용량 참고).
4) 안구 독성
이 약을 투여 받은 환자에서 실명 또는 둔화된 시야를 야기한 중대한 안과 독성이 발생하였다.
PhALLCON 연구에서는 163명의 환자 중 33%에서 안구 독성이 발생하였으며, 1.8%는 중대한 또는 중증 안구 독성을 경험하였다. 가장 빈번한 안구 독성은 둔화된 시야 및 눈 건조였다. 망막 독성은 4.3%의 환자에서 발생했다; 0.6%는 3등급 망막 정맥 폐색을 경험하였다. 가장 빈번한 망막 독성 사례 (>1명의 환자)는 망막 출혈 (1.8%)이었다.
OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 투여 받은 94명의 환자들 중 11%에서 안구 독성이 발생하였으며, 1.1%가 중대한 또는 중증 안구 독성을 경험하였다. 가장 흔한 안구 독성은 둔화된 시야 및 눈통증이었다. 연령 관련 황반 변성 및 망막 정맥 폐색을 포함한 망막 독성이 2.1%의 환자에서 발생하였다.
PACE 연구에서는 449명의 환자들 중 30%에서 안구 독성이 발생하였으며, 3.6%가 중대한 또는 중증 안구 독성을 경험하였다. 가장 흔한 안구 독성은 눈 건조, 둔화된 시야 및 눈통증이었다. 망막 독성은 3.6%의 환자에서 발생하였다. 가장 흔한 망막 독성은 황반 부종, 망막 정맥 폐색, 망막 출혈 및 유리체 부유물 (각각 0.7%)이었다. 베이스라인 및 치료 중 주기적으로 종합 안과 검사를 실시한다.
5) 출혈
이 약을 투여 받은 환자에서 치명적이고 중대한 출혈 사례가 발생하였다.
PhALLCON 연구에서는 163명의 환자 중 31%에서 출혈이 발생하였으며, 2.5%는 중대한 출혈을 경험하였다. 두개 내 출혈은 가장 빈번하게 보고된 중대한 출혈로, 1.2%의 환자에서 발생하였다.
OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 투여 받은 94명의 환자들 중 12%에서 출혈이 발생하였으며, 1명의 환자가 중대한 경막하혈종을 경험하였다.
PACE 연구에서는 449명의 환자들 중 28%에서 출혈이 발생하였으며, 6%가 중대한 출혈을 경험하고 1.3%가 치명적인 출혈을 경험하였다. 중대한 출혈의 발생률은 AP-CML, BP-CML 및 Ph+ ALL 환자에서 더 높았다. 위장관 출혈 및 경막하혈종은 가장 흔하게 보고된 중대한 출혈로, 각각 0.9%의 환자에서 발생하였다. 대부분의 출혈은 4등급의 혈소판 감소증이 있는 환자에서 발생하였다. 출혈을 모니터링하고 임상적 필요에 따라 환자를 관리한다. 재발/중증도를 토대로 이 약을 일시 중지한 다음 동일한 용량 또는 감량한 용량으로 재개하거나 중단한다.
6) 동맥류 및 동맥 박리
고혈압 유무와 상관없이 VEGF 경로 억제제를 사용하는 환자에게 동맥류 및/또는 동맥 박리가 나타날 수 있다. 고혈압 또는 동맥류 병력이 있는 환자에게 이 약으로 치료를 시작하기 전에, 동맥류 및 동맥 박리의 위험을 주의 깊게 고려해야한다.
7) 체액 저류
이 약을 투여 받은 환자에서 치명적이고 중대한 체액 저류가 발생하였다.
PhALLCON 연구에서는 163명의 환자 중 24%에서 체액 저류가 발생하였으며, 1.2%는 심장막 삼출 (1.2%)을 포함한 중대한 체액 저류를 경험하였다. 가장 빈번하게 발생한 체액 저류는 말초 부종 (11%)과 흉막 삼출 (6%)이었다.
OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 투여 받은 94명의 환자들 중 5%에서 체액 저류가 발생하였다. 가장 흔한 체액 저류 사례는 말초부종 (2.1%) 및 흉막 삼출 (2.1%)이었다.
PACE 연구에서는 449명의 환자들 중 33%에서 체액 저류 사례가 발생하였으며, 4.5%가 중대한 체액 저류를 경험하였다. 뇌 부종 중 1건은 치명적이었다. 중대한 체액 저류에는 흉막 삼출 (1.6%), 심장막 삼출 (1.6%), 및 혈관부종 (0.4%)이 포함되었다.
가장 흔한 체액 저류 사례는 말초부종 (17%), 흉막 삼출 (9%), 심장막 삼출(4.2%) 및 말초 종창 (3.8%)이었다.
체액 저류에 대해 모니터링하고, 임상적 필요에 따라 환자를 관리한다. 재발/중증도를 토대로 이 약을 일시 중지한 다음 동일한 용량 또는 감량한 용량으로 재개하거나 중단한다 (용법용량 참고).
8) 심부정맥
PhALLCON 연구에서는 163명의 환자 중 22%에서 심부정맥 사례가 발생하였다. 2.5%는 3 또는 4등급 심부정맥을 경험하였으며, 빈맥, 실신, 심방세동 및 심실 위 빈맥 (각 0.6%)이 포함되었다.
OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 투여 받은 94명의 환자들 중 16%에서 심부정맥이 발생하였으며, 4.3%는 3 또는 4등급 심부정맥을 경험하였다. 3 또는 4등급 심부정맥에는 심방세동, 심폐정지, 심실 위 기외수축 및 실신이 포함되었다.
PACE 연구에서는 449명의 환자들 중 20%에서 심부정맥이 발생하였으며, 7%가 3 또는 4등급 심부정맥을 경험하였다. 부정맥을 보고한 89명의 환자들 3.4%에서 심실성 부정맥이 발생하였으며, 한 사례는 3 또는 4등급이었다. 환자의 1%에서 심박조율기 삽입을 요하는 증상성 서맥부정맥이 발생하였다.
심방세동은 가장 흔한 심부정맥이었으며 (8%), 3.3%가 3 또는 4등급이었다. 다른 3등급 또는 4등급 부정맥 사례들은 실신(2%), 빈맥 및 서맥 (각각 0.4%) 및 QT 간격 연장, 심방 조동, 동성 서맥, 심실 위 빈맥, 심실 빈맥, 심방 빈맥, 완전 방실 차단, 심폐정지, 의식 소실 및 동결절 기능 장애(각각 0.2%)이 포함되었다. 환자 31명은 부정맥으로 인해 입원하였다.
느린 심박수(실신, 어지러움) 또는 빠른 심박수(흉통, 두근거림 또는 어지러움)의 징후 및 증상에 대해 모니터링하고 임상적 필요에 따라 환자를 관리한다. 재발/중증도를 토대로 이 약을 일시 중지한 다음 동일한 용량 또는 감량한 용량으로 재개하거나 중단한다.
9) 골수 억제
PhALLCON 연구에서는 163명의 환자 중 66%에서 중성구 감소증 (3 또는 4등급은 63%에서 발생), 65%에서 혈소판 감소증 (3 또는 4등급은 62%에서 발생), 그리고 53%에서 빈혈 (3 또는 4등급은 38%에서 발생)이 발생하였다. 3 또는 4등급 골수 억제 발생까지 시간의 중앙값은 27일 (범위: 1일 - 9.2개월)이었다.
OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 투여 받은 94명의 환자들 중 55%에서 중성구 감소증 (3 또는 4등급은 22%에서 발생), 65%에서 혈소판 감소증 (3 또는 4등급은 31%에서 발생) 그리고 35%에서 빈혈 (3 또는 4등급은 14%에서 발생)이 발생하였다. 3 또는 4등급 골수 억제의 발생 시기 중앙값은 1.4개월 (범위: 1일 – 1.2년)이었다.
PACE 연구에서는 환자의 56%에서 중성구 감소증 (3 또는 4등급은 34%에서 발생), 63%에서 혈소판 감소증 (3 또는 4등급은 40%에서 발생), 그리고 52%에서 빈혈 (3 또는 4등급은 20%에서 발생)이 발생하였다. 골수 억제의 발생률은 CP-CML 환자보다 AP-CML, BP-CML 및 Ph+ ALL 환자에서 더 높았다.
중증 골수 억제(3 또는 4등급)가 치료 초기에 관찰되었고, 발생 시기 중앙값은 29일 (범위: 1일 - 4.1년)이었다.
처음 3개월 동안은 2주마다, 이후에는 월 1회 또는 임상적 필요에 따라 전혈구검사를 실시한다. ANC가 1×109/L 미만이거나 혈소판이 50×109/L 미만일 경우, ANC가 최소 1.5×109/L 그리고 혈소판이 최소 75×109/L가 될 때까지 이 약을 일시 중지한 다음 동일한 용량 또는 감량한 용량으로 재개한다 (용법용량 참고).
10) 종양 용해 증후군
PhALLCON 연구에서는 163명의 환자 중 0.6%에서 중대한 종양 용해 증후군이 발생하였다. 고요산 혈증은 10%의 환자에서 발생하였다.
OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 투여 받은 94명의 환자들 중 1.1%에서 중대한 종양 용해 증후군이 발생하였다. 고요산 혈증은 2.1%의 환자에서 발생하였다.
PACE 연구에서는 449명의 환자들 중 0.4%에서 중대한 종양 용해 증후군이 발생하였다. 진행성 AP-CML 환자에서 1건, BP-CML 환자에서 1건의 사례가 발생하였다. 고요산 혈증은 환자의 7%에서 발생하였다.
이 약의 투여를 시작하기 전에 반드시 적절한 수분공급을 하고 높은 요산 수치에 대해 치료한다.
11) 가역적 후뇌 백질 뇌 병증 증후군
이 약을 투여받은 환자에서 가역적 후뇌 백질 뇌 병증 증후군(RPLS: 가역적 후뇌 병증 증후군으로도 알려짐)이 보고되었다. 환자는 고혈압, 발작, 두통, 각성도 감소, 정신기능변화, 시야 상실 및 기타 시각 및 신경장애를 보일 수 있다. 진단을 확인하기 위해서는 자기공명영상(MRI)이 필요하다. 해소될 때까지 이 약을 일시 중지한다. RPLS가 해소된 환자에서 이 약을 재개하는 것의 안전성은 알려지지 않았다.
12) 상처 치유 장애 및 위장관 천공
이 약을 투여 받은 환자에서 상처 치유 장애가 발생하였다. 선택적 수술 전 최소 1 주 이상 이 약의 투여를 일시 중단한다. 큰 수술 후 최소 2 주 동안 그리고 충분한 상처 치유 시까지 이 약을 투여하지 않는다. 상처 치유 합병증 치료 후 이 약의 투여 재개에 대한 안전성은 확립되지 않았다.
이 약을 투여 받은 환자에서 위장관 천공 또는 루가 발생하였다. 위장관 천공이 발생한 환자는 이 약을 영구적으로 중단한다.
13) 배태자 독성
이 약의 작용기전 및 동물연구에서의 결과를 토대로 할 때, 이 약은 임신한 여성에 투여할 경우 태아에게 유해할 수 있다. 동물 생식독성시험에서, 임신한 랫드를 대상으로 기관형성기 동안 포나티닙을 경구투여한 결과, 사람권장용량에서의 인체 노출보다 낮은 노출 용량에서 발달에 부정적인 영향을 유발하였다. 임산부에게 이 약의 태아에 대한 잠재적인 위해성에 대해 조언한다. 가임기 여성의 경우 이 약을 투여하는 동안과 마지막 투약 이후 3주간 효과적인 피임법을 사용하도록 조언한다.
14) B형 간염 재활성화
BCR::ABL 티로신 키나아제 억제제를 투여 받은 B형 간염 바이러스의 보균자에서 B형 간염 재활성화가 나타났다. 일부 사례는 급성 간 부전 또는 간 이식이나 치명적인 결과로 이어지는 전격성 간염을 야기하였다.
환자들은 이 약의 치료를 시작하기 전에 B형 간염 바이러스(HBV) 감염 검사를 받아야 한다. B형 간염 혈청 검사에서 양성인 환자(활성 상태인 환자 포함)는 치료를 시작하기 전에 B형 간염 치료 전문가와 상담해야 하고 이 약의 치료 중 실시된 HBV 감염 검사에서 양성인 환자 또한 전문가와 상담해야 한다. 이 약의 치료가 요구되는 HBV 보균자는 치료 기간 및 치료 종료 후 수개월 동안 HBV 감염 활성화의 징후 및 증상에 대해 면밀하게 모니터링 되어야 한다.
5. 상호작용
다른 약물의 이 약에 대한 영향
강력한 CYP3A 억제제
이 약과 강력한 CYP3A 억제제의 병용 투여는 혈장 포나티닙 농도를 증가시켜서 이 약의 이상반응 위험이 증가할 수 있다. 이 약과 강력한 CYP3A 억제제(예: 보세프레비어, 클래리스로마이신, 코니밥탄, 자몽주스, 인디나비어, 이트라코나졸, 케토코나졸, 로피나비어/리토나비어, 네파조돈, 넬피나비어, 포사코나졸, 리토나비어, 사퀴나비어, 텔라프레비어, 텔리스로마이신, 보리코나졸)의 병용 투여를 피해야 한다. 이 약과 강력한 CYP3A 억제제의 병용 투여를 피할 수 없을 경우, 이 약의 용량을 감량한다 (용법용량 참고).
강력한 CYP3A 유도제
이 약과 강력한 CYP3A 유도제의 병용 투여는 혈장 포나티닙 농도를 감소시킨다. 포나티닙의 유익성이 포나티닙 노출 감소의 위해성을 상회하지 않는 한, 이 약과 강력한 CYP3A 유도제(예: 카르바마제핀, 페니토인, 리팜핀 및 세인트 존스 워트 (St. John’s Wort))의 병용은 피해야 한다. 유효성 감소에 대해 환자를 모니터링한다. CYP3A 유도 가능성이 없거나 최소인 병용 약물의 선택을 권장한다.
6. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
위해성 요약
동물에서의 소견 및 작용 기전을 토대로 할 때, 이 약은 임신한 여성에 투여할 경우 태아에게 유해할 수 있다. 임신한 여성을 대상으로 이 약을 사용한 데이터는 없다. 동물생식독성시험에서, 임신한 랫드를 대상으로 기관형성기 동안 이 약을 경구투여한 결과, 사람 권장 용량(1일 최대 45mg)에서의 인체 노출보다 낮은 노출 용량에서 발달에 부정적인 영향을 유발하였다. 임산부에게 이 약의 태아에 대한 잠재적인 위해성에 대해 조언한다.
특정 인구집단에서 주요 선천성 기형 및 유산에 대해 추정된 기저 위험은 알려지지 않았다. 모든 임신기에는 선천적 기형, 유산 또는 기타 유해한 결과에 대한 기저 위험을 가지고 있다.
동물 데이터
기관형성기에 포나티닙 0.3, 1 및 3 mg/kg/일을 투여 받은 임신한 랫드에서 배태자 발달에 대한 포나티닙의 영향을 연구하였다(각 시험군별 랫드 25마리). 모체 독성 용량 3 mg/kg/일 (최대 권장 용량 45 mg/일을 투여 받은 환자에서의 AUC와 동등)에서, 포나티닙은 배태자 독성을 유발하였으며, 이는 태아 흡수 증가, 체중 감소, 외형 변화, 여러 연조직 및 골격 변화, 그리고 골화 감소로 나타났다. 또한 배태자 독성은 1 mg/kg/일 (45mg/일의 최대 권장 용량을 투여 받은 환자에서의 AUC의 약 24%)에서도 관찰되었으며, 여러 태아 연조직 및 골화 감소를 포함한 골격 변화가 포함되었다.
2) 수유부
위해성 요약
사람의 모유에 포나티닙의 존재여부, 젖먹이 유아 또는 모유생산에 대한 영향과 관련된 데이터는 없다.
젖먹이 유아에서 포나티닙에 의해 중대한 이상반응이 발생할 가능성이 있으므로, 이 약 투여하는 동안과 마지막 투약 이후 1 주일 동안 수유를 중단 하도록 조언한다.
3) 가임기 여성 및 남성
이 약은 임산부에게 투약할 시 태아에게 해로울 수 있다.
임신테스트
이 약을 시작하기 전에 가임기 여성의 임신여부를 확인하도록 한다.
피임
여성
이 약의 투여기간 및 마지막 투약 이후 3주 동안 가임기 여성에게 효과적인 피임법을 사용하도록 조언한다.
수태능
여성
동물 데이터를 토대로 할 때, 이 약은 가임기 여성에서 가임능력 손상을 유발할 수 있다. 수태능력에 대한 이 영향이 가역적인지는 알려지지 않았다.
7. 소아에 대한 투여
소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
어린 동물에서의 독성자료
생후 15일된 랫드를 대상으로 포나티닙 하루 0.75, 1.5 또는 3mg/kg/일 용량을 21일 동안 경구 위관 투여한 발육기 독성시험이 진행되었다. 이 연구에서 어린 랫드의 발달 기준척도(질개구, 음경포피분리 또는 뼈 측정)에 대한 포나티닙의 부정적 영향은 나타나지 않았다. 생후 15일째의 어린 랫드에게 포나티닙 1일1회 3mg/kg/일 경구투여한 결과 치료개시 이후 6에서 7일째에 염증반응과 연관된 사망이 발생하였다. 3mg/kg/일의 용량은 소아에 대한 mg/m2기준 45mg/일의 사람 최대 권장 용량의 약 0.32배에 해당한다.
8. 고령자에 대한 투여
PhALLCON 연구에서 이 약을 투여 받은 163명의 Ph+ALL 환자 중 21%가 65세 이상이었고 7%가 75세 이상이었다. 전반적으로 젊은 환자들에 비해 65세 이상 환자들 사이에서 이 약의 유효성 차이는 관찰되지 않았다. 동맥 폐색성 사례는 65세 이상 환자의 21% (7/34) 및 65세 미만 환자의 2.3% (3/129)에서 발생했다.
OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 이 약을 투여 받은 94명의 CP-CML 환자들 중 17%가 65세 이상이었고 2.1%가 75세 이상이었다. 65세 이상 환자 (27%)는 65세 미만 환자 (47%)보다 12개월 시점에서 ≤1% BCR::ABL1IS 비율이 더 낮았다. 동맥 폐색성 사례는 65세 이상 환자의 38% (6/16) 및 65세 미만 환자의 9% (7/78)에서 발생하였다.
PACE 연구에서 이 약을 투여 받은 449명의 환자들 중 35%가 65세 이상이었고 8%가 75세 이상이었다. CP-CML 환자에서, 65세 이상 환자 (40%)는 65세 미만 환자 (65%)보다 주요 세포유전학적 반응률이 낮았다. AP-CML, BP-CML 및 Ph+ ALL 환자에서, 65세 이상 환자 (45%)는 65세 미만 환자 (44%)와 혈액학적 반응률이 유사했다. 65세 이상 환자의 35% (54/155)와 65세 미만 환자의 21% (61/294)에서 동맥 폐색성 사례가 발생하였다.
65세 이상 환자는 혈관 폐색, 혈소판 수 감소, 말초 부종, 리파아제 상승, 호흡곤란, 무력증, 근육 연축 및 식욕 감소를 포함한 이상반응을 경험할 확률이 높다. 일반적으로, 고령 환자에 대한 용량 선택은 간, 신장 또는 심장 기능 저하의 더 높은 빈도 및 동반 질환 또는 다른 약물 요법을 반영하여 신중을 기해야 한다.
9. 간장애 환자에 대한 투여
간장애 환자는 간기능이 정상인 환자에 비해 이상반응을 경험할 확률이 더 높다. CP-CML, AP-CML, BP-CML 및 단독요법을 받고 있는 Ph+ ALL 환자의 경우, 기존 간장애 (Child-Pugh A, B 또는 C) 환자에서는 이 약의 시작 용량을 감량한다. 새로 진단된 Ph+ ALL 환자의 경우, 경증 간장애 (Child-Pugh A) 환자에게 이 약을 투여할 때 용량 조절은 권장되지 않는다. 기존의 중등증 또는 중증 간장애 (Child-Pugh B 또는 C)가 있는 새로 진단된 Ph+ ALL 환자에서 평가되지 않았으며, 이상반응 발생률의 증가 가능성에 대해 환자를 면밀히 모니터링해야 한다. 이상반응이 발생할 경우 이 약의 용량을 조절한다(용법용량 참고).
간장애 환자에서 반복 투여 또는 30 mg이 넘는 용량의 안전성은 연구되지 않았다.
10. 신장애 환자에 대한 투여
신장애 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 평가되지 않았다.
11. 과량투여시의 처치
임상시험에서 이 약의 과량 투여가 보고되었다. 환자 1명에게 비위관을 통해 540mg을 투여한 것으로 추정되었다. 과량 투여 2시간 후에 환자는 520 msec의 비보정 QT 간격을 보였다. 이후 ECG에서 480 및 400 msec의 비보정 QT 간격과 함께 정상적인 동리듬이 나타났다. 환자는 과량 투여로부터 9일 후에 폐렴 및 패혈증으로 사망하였다. 또 다른 환자는 1주기 제 2일에 165 mg을 자가 투여하였다. 이 환자는 제 3일에 피로와 비-심장 흉통을 경험하였다. 1명의 환자에서 12일 동안 매일 90 mg의 반복 투여는 폐렴, 전신성 염증 반응, 심방세동 및 중등도의 심장막 삼출을 유발하였다.
과량 투여가 발생할 경우, 이 약을 일시 중지하고 환자를 관찰하면서 지지 치료를 적절하게 제공한다.
12. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 주의한다.
1) 동맥 폐색성 사례
이 약을 투여 받은 환자에게 사망을 포함한 동맥 폐색성 사례가 발생했다.
PhALLCON 연구에서는 163명의 환자 중 6%가 동맥 폐색성 사례를 경험했고, 그 중 3.1%, 1.8% 및 1.2%가 각각 심혈관, 뇌혈관 및 말초혈관 동맥 폐색성 사례를 경험하였다. 첫 번째 동맥 폐색성 사례 발생까지 시간의 중앙값은 11.3개월 (범위: 8일 - 2.8년)이었다. 3 또는 4등급 동맥 폐색성 사례는 3.7%의 환자에서 발생했다; 가장 빈번한 3 또는 4등급 동맥 폐색성 사례는 심근 경색 (1.2%), 말초 동맥 폐색성 질환 (1.2%), 협심증 및 뇌혈관 사고 (각 0.6%)였다. 치명적인 동맥 폐색성 사례인 급사는 1명의 환자 (0.6%)에서 발생했다. 동맥 폐색성 사례는 연령이 높아질수록 빈도가 증가했다.
PhALLCON 연구에서는 조절되지 않는 고혈압, 고중성지방 혈증 또는 당뇨병이 있는 환자는 제외되었다. 임상적으로 유의하거나, 조절되지 않거나, 활성인 심혈관 질환 (이 약의 최초 투여 전 6개월 이내에 심근 경색, 말초혈관경색, 혈관 재형성 시술, 정맥 혈전색전증, 임상적으로 유의한 심방/심실 부정 빈맥, 불안정 협심증 또는 울혈성 심부전의 병력 포함)이 있는 환자도 제외되었다.
OPTIC 연구에서 45mg (45mg → 15mg)의 시작 용량으로 투여 받은 94명의 환자 중, 14%가 동맥 폐색성 사례를 경험하였고, 그 중 7%, 4.3% 및 2.1%가 각각 심혈관, 뇌혈관 또는 말초혈관 동맥 폐색성 사례를 경험하였다. 최초 심혈관, 뇌혈관 또는 말초혈관 사례의 발생 시까지의 기간 중앙값은 각각 4.7개월 (범위: 12일-2.1년), 11.7개월 (범위: 15일-1.6년) 및 3.6개월 (범위: 23일-6.3개월)이었다. 3 또는 4등급 동맥 폐색성 사례가 6%의 환자에서 발생하였고, 가장 흔한 3 또는 4등급 동맥 폐색성 사례는 심근 경색, 급성 관상동맥 증후군, 동맥 혈전증, 허혈성 뇌졸중, 허혈성 뇌경색 및 불안정 협심증 (각 1.1%)이었다. 치명적인 동맥 폐색성 사례가 2명의 환자 (2.1%)에게 발생하였으며, 두 사례 모두 급사였다. 동맥 폐색성 사례는 연령이 증가할수록 더 흔하게 나타났다.
OPTIC 연구에서는 조절되지 않는 고혈압 또는 당뇨병 환자와 임상적으로 유의하거나 조절되지 않거나 활성인 심혈관 질환 (심근 경색, 말초혈관경색, 혈관 재형성 시술, 울혈성 심부전, 정맥 혈전색전증 또는 임상적으로 유의한 심방/심실 부정맥의 병력 포함) 환자가 제외되었다. PACE 연구에서는 조절되지 않는 고중성지방 혈증 환자와 임상적으로 유의하거나 활성인 심혈관 질환 (임상적으로 유의한 심방/심실 부정맥의 병력 또는 이 약의 최초 투여 전 3개월 이내에 심근 경색, 불안정 협심증 또는 울혈성 심부전의 병력 포함) 환자가 제외되었다. 이 약의 유익성이 위해성을 초과할 것으로 예상되는지 여부를 고려한다.
PACE 연구에서 449명의 환자 중 26%가 동맥 폐색성 사례를 경험하였으며, 그 중 15%, 7% 및 11%가 각각 심혈관, 뇌혈관 및 말초혈관 동맥 폐색성 사례를 경험하였다. 일부 환자는 재발성 또는 다병소성 혈관 폐색을 경험하였다. 최초 심혈관, 뇌혈관 및 말초혈관 동맥 폐색성 사례의 발생 시까지의 기간 중앙값은 각각 1년 (범위: 1일-4.1년), 1.4년 (범위: 2일-4.5년) 및 2년 (범위: 10일-4.9년)이었다. 3 또는 4등급 동맥 폐색성 사례가 14%의 환자에서 발생하였고, 가장 흔한 3 또는 4등급 동맥 폐색성 사례는 말초 동맥 폐색성 질환 (3.1%), 심근 경색 (2%), 관상동맥질환 (1.6%) 및 뇌경색 (1.6%)이었다. 치명적인 동맥 폐색성 사례가 9명의 환자 (2%)에게 발생하였으며, 가장 흔한 치명적 동맥 폐색성 사례는 심정지 (0.9%)였다.
PACE 연구에서 45mg으로 치료 시작 후 2주 이내 및 하루 15mg 정도의 낮은 용량에도 치명적이고 생명을 위협하는 동맥 폐색성 사례가 발생하였다.
심혈관 위험인자가 있었던 환자와 없었던 환자 모두에서 동맥 폐색성 사례를 경험하였으며, 여기에는 50세 이하 환자도 포함되어 있었다. 동맥 폐색성 사례는 연령이 증가할수록, 그리고 허혈, 고혈압, 당뇨병 또는 고콜레스테롤혈증의 과거력이 있는 환자일수록 더 흔하게 나타났다. 동맥 폐색성 사례 환자에서 가장 흔한 위험인자는 고혈압 (67%; 77/115), 고콜레스테롤혈증 (59%; 68/115) 및 비허혈성 심장 질환 (43%; 49/115)의 병력이었다.
PACE 연구에서 환자들에게 심근 경색과 함께 또는 그 뒤에 심장 부전이 발생하였다. 환자들은 혈관 재형성 시술 (관상동맥, 뇌혈관 및 말초동맥)을 받아야 했다. 이 약은 뇌로 혈액을 공급하는 주요 동맥 (예: 경동맥, 추골동맥, 중대뇌 동맥)의 여러 분절에서 협착을 유발하였다.
환자들은 수지 또는 원위 사지 괴사가 발생하여 절단술을 받아야 했다. 몇몇 환자들에서 고혈압의 악화, 불안정 또는 저항성 고혈압과 관련된 신장 동맥 협착이 발생하였다.
이 약은 심근 경색, 사전 혈관 재형성, 뇌졸중의 병력이 있는 환자에서 잠재적인 치료의 유익성이 위해성을 상회하지 않는 경우 사용되어서는 안 된다. 이 환자들에서 다른 치료 방법이 없는지 먼저 고려되어야 한다.
이 약의 투여를 시작하기 전에, 환자의 병력, 신체검사 등을 포함한 심혈관계 상태를 평가해야 하며 심혈관계 위험인자를 적극적으로 관리해야 한다. 심혈관계 상태는 지속적으로 모니터링 되어야 하고 이 약을 투여하는 동안 심혈관계 위험과 관계된 질환들에 대한 의학 및 보조요법이 적절하게 이뤄져야 한다.
고혈압은 동맥 혈전성 사례의 위해성에 영향을 끼칠 수 있다. 고혈압이 의학적으로 관리되지 않을 경우 이 약의 투여를 일시적으로 중단한다.
동맥 폐색성 사례의 증거를 모니터링 한다. 재발/중증도를 토대로 이 약을 일시 중지한 다음 동일한 용량 또는 감량한 용량으로 재개하거나 중단한다 (용법용량 참고). 유익성-위해성을 고려하여 이 약의 재개 여부를 결정한다.
2) 정맥 혈전색전성 사례
이 약을 투여 받은 환자에서 중대한 또는 중증 정맥 혈전색전성 사례가 발생하였다.
PhALLCON 연구에서는 163명의 환자 중 12%에서 정맥 혈전색전성 사례가 발생하였으며, 여기에는 3.1%에서 발생한 중대한 또는 중증 (3 또는 4등급) 정맥 혈전색전성 사례도 포함되었다. 정맥 혈전색전성 사례에는 심부 정맥 혈전증 (6%), 표재성 정맥 혈전증 (2.5%), 색전증 (1.8%), 폐 색전증과 혈전증 (각 1.2%) 및 경정맥 혈전증과 망막 정맥 폐색 (각 0.6%)이 포함되었다. 첫 번째 정맥 혈전색전성 사례 발생까지 시간의 중앙값은 2.5개월 (범위: 6일 – 1.8년)이었다. 화학요법과 병용하여 포나티닙을 투여받은 Ph+ ALL 환자에서 기기 관련 혈전증 사례가 보고되었다.
OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 투여 받은 94명의 환자 중 1명의 환자가 정맥 혈전색전성 사례 (1등급 망막 정맥 폐색)를 경험하였다.
PACE 연구에서 449명의 환자 중 6%에서 정맥 혈전색전성 사례가 발생하였으며, 여기에는 5.8%에서 발생한 중대한 또는 중증 (3 또는 4등급) 정맥 혈전색전성 사례도 포함되었다. 정맥 혈전색전성 사례에는 심부 정맥 혈전증 (2.2%), 폐색전증 (1.8%), 표재 혈전 정맥염 (0.7%), 망막 정맥 폐색 (0.7%) 및 시야 상실을 동반한 망막 정맥 혈전증 (0.4%)이 포함되었다. 정맥 혈전색전성 사례는 BP-CML환자 62명 중 10%, Ph+ ALL 환자 32명 중 9%, CP-CML 환자 270명 중 6% 그리고 AP-CML 환자 85명 중 3.5%에서 발생하였다.
혈전 색전증과 혈관 폐색에 대한 모니터링을 실시해야하며 시야 감소와 시야 흐림이 나타나면 안저 검안경 검사를 포함한 안과 검사를 실시해야 한다. 혈관 폐색이 나타나면 바로 투여를 일시 중지해야 한다. 이 약의 재개 여부는 유익성-위해성을 고려하여 이뤄져야 한다.
정맥 혈전색전성 사례의 증거를 모니터링 한다. 재발/중증도를 토대로 이 약을 일시 중지한 다음 동일한 용량 또는 감량한 용량으로 재개하거나 중단한다 (용법용량 참고).
3) 심장 부전
이 약을 투여 받은 환자에서 치명적, 중대한 또는 중증 심장 부전 사례가 발생하였다.
PhALLCON 연구에서는 163명의 환자 중 6%에서 심장 부전이 발생하였고, 1.2%는 중대한 또는 중증 (3 또는 4등급) 심장 부전을 경험하였다. 가장 빈번하게 보고된 심장 부전 사례 (>1명의 환자)는 뇌 나트륨 이뇨 펩타이드 (BNP) 증가였다 (2.5%).
OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 투여 받은 94명의 환자 중 13%에서 심장 부전 사례가 발생하였고, 1.1%는 중대한 또는 중증 (3 또는 4등급) 심장 부전을 경험하였다. 가장 흔하게 보고된 심장 부전 사례들 (각각 >1명)은 좌심실 비대증 (3.2%) 및 BNP 증가 (3.2%)였다.
PACE 연구에서 치명적 또는 중대한 심장 부전이 발생하였다. 심장 부전 사례는 449명의 환자 중 9%에서 발생하였으며, 7%가 중대한 또는 중증 (3등급 이상) 심장 부전을 경험하였다. 가장 흔하게 보고된 심장 부전 사례들 (≥2%)은 울혈성 심부전 (3.1%) 및 박출률 감소 (2.9%), 그리고 심부전 (2%)이었다.
심장 부전 징후 또는 증상에 대해 모니터링하고, 임상적 필요에 따라 심장 부전을 관리한다. 새로운 또는 악화되는 심장 부전에 대해 이 약을 일시 중지한 다음 감량한 용량으로 재개하거나 중단한다 (용법용량 참고).
4) 간 독성
이 약은 간부전 및 사망을 포함한 간 독성을 유발할 수 있다. 3명의 환자에서 사망을 야기한 전격성 간부전이 발생하였으며, 이들 중 1명의 환자는 이 약을 시작한 후 1주 이내에 간부전이 발생하였다. 이러한 치명적인 사례는 급성기(Blast Phase, BP) CML 또는 Ph+ ALL 단독요법 환자에서 발생하였다.
PhALLCON 연구에서는 163명의 환자 중 66%에서 간 독성이 발생하였고, 30%는 3 또는 4등급 간 독성을 경험하였다. 간 독성 발생까지 시간의 중앙값은 15일 (범위: 1일 - 10개월)이었다. 가장 빈번한 간 독성 사례는 알라닌 아미노 전이 효소 (ALT), 아스파르트산 아미노 전이 효소 (AST), 감마-글루타밀 전이 효소 (GGT), 빌리루빈 및 알칼리 인산 분해 효소 상승, 알부민 감소 및 혈액 섬유소원 감소였다. ALT 또는 AST 상승을 보고한 73명의 환자 중 6%에서는 최종 추적조사일까지 상승이 해소되지 않았다.
OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 투여 받은 94명의 환자 중 28%의 환자에서 간독성이 발생하였으며, 6%가 3 또는 4등급 간독성을 경험하였다. 간독성 발생 시점까지의 기간 중앙값은 1.9개월(범위: 3일에서 4.1년)이었다. 가장 흔한 간독성 사례들은 ALT, AST, 알칼리 인산 분해 효소 및 GGT의 상승이었다. ALT 또는 AST 상승을 보고한 21명의 환자 중 29%는 최종 추적조사일까지 사례가 회복되지 않았다.
PACE 연구에서 449명의 환자 중 32%에서 간독성이 발생하였고, 13%가 3 또는 4등급 간독성을 경험하였다. 간독성 발생 시점까지의 기간 중앙값은 3.1개월(범위: 1일 - 4.9년)이었다. 가장 흔한 간독성 사례들은 ALT, AST, GGT, 빌리루빈 및 알칼리 인산 분해 효소의 상승이었다. ALT 또는 AST 상승을 보고한 88명의 환자 중 9%는 최종 추적조사일까지 사례가 회복되지 않았다.
베이스라인 및 그 이후 월 1회 이상 또는 임상적 필요에 따라 간 기능을 모니터링 한다. 재발/중증도를 토대로 이 약을 일시 중지한 다음 감량한 용량으로 재개하거나 중단한다 (용법용량 참고).
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자
2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하지 않아야 한다.
3. 이상사례
임상시험은 매우 다양한 조건 하에서 수행되기 때문에, 특정 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응의 발생률을 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 발생률과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제 임상에서 관찰되는 발생률을 반영하지 않을 수 있다.
1) 임상시험
주요 처방 정보에 확인된 가장 흔한 이상반응은 두 안전성 분석군을 기반으로 하였다. 첫 번째는 1일 1회 경구 45 mg의 시작 용량에서 이 약을 단일 제제로 투여 받은 543명의 CML 또는 저항성이거나 불내성인 Ph+ ALL 환자의 통합 안전성 분석군 (OPTIC 및 PACE 연구)에서 비롯되었다.
이 통합 안전성 분석군에서 가장 흔한 (>20%) 이상반응은 발진 및 관련 병태, 관절통, 복통, 두통, 변비, 건성 피부, 고혈압, 피로, 체액저류 및 부종, 발열, 오심, 췌장염/리파아제 상승, 출혈, 빈혈, 간 기능부전 및 동맥 폐색성 사례였다. 가장 흔한 3 또는 4등급 임상검사치 비정상 (>20%)은 혈소판 수 감소, 중성구 수 감소 및 백혈구 감소였다.
두 번째 안전성 분석군은 1일 1회 경구 30 mg의 시작 용량에서 화학요법과 병용으로 이 약을 투여 받은 163명 새로 진단된 Ph+ ALL 환자 (PhALLCON 연구)에서 비롯되었다. 가장 흔한 이상반응 (>20%)은 간 기능 장애, 관절통, 발진 및 관련 병태, 두통, 발열, 복통, 변비, 피로, 오심, 구강 점막염, 고혈압, 췌장염/리파아제 상승, 말초 신경 병증, 출혈, 발열성 중성구 감소증, 체액 저류 및 부종, 구토, 지각 이상 및 심부정맥이 포함되었다. 가장 흔한 3 또는 4등급 임상검사치 비정상 (>20%)에는 백혈구 수 감소, 중성구 수 감소, 혈소판 수 감소, 림프구 수 감소, 헤모글로빈 감소, 리파아제 증가 및 ALT 증가가 포함되었다.
새로 진단된 Ph+ ALL
새로 진단된 Ph+ ALL 환자에서 수행한 무작위 배정, 활성 대조, 다기관 시험인 PhALLCON 연구에서 이 약의 안전성을 평가하였다. 환자들은 저강도 화학요법과 병용으로 이 약 (n=163) 또는 이매티닙(Imatinib) 600 mg (n=81)을 투여 받은 다음 이 약 또는 이매티닙을 단일 제제로 계속 투여 받았다 (이매티닙과 화학요법 병용은 성인 환자에서 승인된 요법이 아니다). 이 약을 투여한 군의 환자는 이 약의 시작 용량인 1일 1회 경구 30 mg을 화학요법과 병용으로 투여 받고, 유도 종료 시 MRD-음성 CR에 도달하면 1일 1회 경구 15 mg까지 감량했다. 노출 기간의 중앙값은 이 약을 투여한 군에서 9.0개월 (범위: <1개월 - 4.2년) 및 이매티닙군에서 5.2개월 (범위: <1개월 - 4.4년)이었다.
조절되지 않은 고혈압, 고중성지방 혈증 또는 당뇨병이 있는 환자 및 임상적으로 유의하거나, 조절되지 않거나, 활성인 심혈관 질환 (이 약의 최초 투여 전 6개월 이내에 심근 경색, 말초혈관경색, 혈관 재형성 시술, 정맥 혈전색전증, 임상적으로 유의한 심방/심실 부정 빈맥의 병력, 심근 경색, 불안정 협심증 또는 울혈성 심부전의 병력 포함)이 있는 환자는 제외되었다.
중대한 이상반응은 화학요법과 병용으로 이 약을 투여 받은 환자의 63%에서 발생했다. >2%의 환자에서 발생한 중대한 이상반응에는 발열성 중성구 감소증 (18%), 발열 (6%), 혈소판 감소증 (4.3%), 패혈증 (3.7%), 패혈성 쇼크 (3.7%), 빈혈 (2.5%), 출혈 (2.5%), 중성구 감소증 (2.5%), 췌장염 (2.5%), 말초 신경 병증 (2.5%), 폐렴 (2.5%) 및 급성 신 손상 (2.5%)이 포함되었다. 치명적인 이상반응은 화학요법과 병용으로 이 약을 투여 받은 환자의 6%에서 발생하였으며, 패혈증 (3.7%), 급사, 폐염증 (pneumonitis) 및 호흡 부전 (각 0.6%)이 포함되었다.
이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단은 13%의 환자에서 발생하였다. >2%의 환자에서 이 약의 영구 중단을 초래한 이상반응에는 동맥 폐색성 사례와 패혈증이 포함되었다.
이상반응으로 인한 이 약의 용량 조절 (투여 일시 중지 또는 용량 감량)은 71%의 환자에서 발생하였다. >5%의 환자에서 이 약의 투여 일시 중지 또는 용량 감량을 초래한 이상반응에는 ALT 증가, 중성구 감소증, 리파아제 증가, 혈소판 감소증, AST 증가, 발열성 중성구 감소증 및 복통이 포함되었다.
PhALLCON 연구에서 화학요법과 병용으로 이 약 또는 이매티닙을 투여 받은 환자의 이상반응은 표 4에서 요약한다.
표 4: PhALLCON 연구에서 새로 진단된 Ph+ ALL 환자에서 나타난 이상반응 (>10%)
| 이상반응 |
아이클루시그 30 mg → 15 mg + 화학요법 (n=163) |
이매티닙(Imatinib) 600 mg + 화학요법 (n=81) |
||
| 모든 등급 (%) |
3 또는 4등급 (%) |
모든 등급 (%) |
3 또는 4등급 (%) |
|
| 간담도 장애 |
||||
| 간독성 |
66 |
30 |
57 |
14 |
| 근골격 및 연결조직 장애 |
||||
| 관절통(a) |
47 |
4.3 |
35 |
1.2 |
| 근육통 |
13 |
1.2 |
10 |
1.2 |
| 신경계 장애 |
||||
| 두통 |
45 |
1.8 |
43 |
1.2 |
| 말초 신경 병증 |
33 |
1.2 |
24 |
1.2 |
| 지각 이상 |
22 |
0 |
10 |
0 |
| 말초 감각 신경 병증 |
12 |
0 |
12 |
0 |
| 피부 및 피하조직 장애 |
||||
| 발진 및 관련 병태 |
47 |
1.2 |
33 |
1.2 |
| 위장관계 장애 |
||||
| 복통(b) |
43 |
4.9 |
28 |
0 |
| 변비 |
41 |
0.6 |
21 |
1.2 |
| 오심 |
37 |
3.1 |
52 |
7 |
| 구강 점막염 |
35 |
4.9 |
30 |
10 |
| 췌장염/리파아제 상승 |
34 |
15 |
37 |
20 |
| 구토 |
24 |
1.2 |
40 |
2.5 |
| 설사 |
20 |
0 |
35 |
2.5 |
| 전신 장애 |
||||
| 발열 |
44 |
4.3 |
26 |
2.5 |
| 피로 또는 무력증 |
40 |
2.5 |
38 |
3.7 |
| 체액 저류 및 부종 |
24 |
0.6 |
48 |
3.7 |
| 각종 혈관 장애 |
||||
| 고혈압 |
34 |
14 |
15 |
7 |
| 출혈 |
31 |
1.8 |
30 |
7 |
| 정맥 혈전색전성 사례 |
12 |
3.1 |
10 |
2.5 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
||||
| 발열성 중성구 감소증 |
28 |
25 |
22 |
20 |
| 대사 및 영양 장애 |
||||
| 당부하 장애 |
20 |
4.9 |
20 |
9 |
| 고지혈증 |
16 |
1.2 |
15 |
1.2 |
| 식욕 감소 |
10 |
0 |
19 |
3.7 |
| 각종 심장 장애 |
||||
| 심부정맥 |
22 |
2.5 |
17 |
6 |
| 감염 |
||||
| 패혈증(c) |
17 |
12 |
15 |
11 |
| 폐렴 |
11 |
7 |
11 |
6 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
||||
| 기침 |
17 |
0 |
6 |
0 |
| 호흡 곤란 |
13 |
1.2 |
4.9 |
2.5 |
CTCAE v5.0 기준
(a) 관절통, 관절염, 등허리 통증, 옆구리 통증, 척추 내 추간판 변성, 관절 종창, 골관절염, 목 통증, 통증, 사지 통증, 피부 통증, 좌골 신경통, 척추 통증, 건염 및 건초염 포함.
(b) 복부 불편감, 복부 팽창, 복통, 하복부 통증, 상복부 통증, 만성 위염, 결장염, 장염, 소장결장염, 위궤양, 위염, 위장염, 위장관 통증, 위식도 역류 질환 및 헬리코박터 위염 포함.
(c) 복부 패혈증, 균혈증, 세균성 패혈증, 기기 관련 패혈증, 대장균 혈증, 진균 혈증, 클레브시엘라 균혈증, 클레브시엘라 패혈증, 호중구 감소성 패혈증, 슈도모나스 패혈증, 패혈증, 패혈성 쇼크, 포도상 구균 균혈증, 포도상 구균 패혈증, 연쇄구균 균혈증 및 요로성 패혈증 포함.
이 약과 화학요법을 투여 받은 환자의 ≤10%에서 발생한 임상적으로 유의한 이상반응: 요로 감염 (10%), 동맥 폐색성 사례 (6%), 심부전 (6%) 및 급성 신 손상 (4.3%).
PhALLCON 연구에서 화학요법과 병용으로 이 약 또는 이매티닙을 투여 받은 환자의 임상검사치 비정상은 표 5에서 요약한다.
표 5: PhALLCON 연구에서 새로 진단된 Ph+ ALL 환자에서 베이스라인 대비 악화된 선별적 임상검사치 비정상 (≥20%)
| 임상검사치 비정상 |
아이클루시그 30 mg → 15 mg + 화학요법 (n=163) |
이매티닙(Imatinib) 600 mg + 화학요법 (n=81) |
||
| 모든 등급 (%) |
3 또는 4등급 (%) |
모든 등급 (%) |
3 또는 4등급 (%) |
|
| 혈액학적 임상검사치 |
||||
| 백혈구 감소 |
79 |
71 |
78 |
70 |
| 림프구 수 감소 |
77 |
61 |
94 |
89 |
| 중성구 수 감소 |
66 |
63 |
57 |
53 |
| 혈소판 수 감소 |
65 |
62 |
64 |
53 |
| 헤모글로빈 감소 |
53 |
38 |
59 |
49 |
| 간기능 검사 |
||||
| ALT 증가 |
69 |
21 |
62 |
7 |
| AST 증가 |
53 |
7 |
48 |
6 |
| 알칼리 인산 분해 효소 증가 |
44 |
1.2 |
24 |
0 |
| 총 빌리루빈 증가 |
25 |
0.6 |
24 |
0 |
| 직접 빌리루빈 증가 |
24 |
4.3 |
24 |
1.2 |
| 췌장 효소 |
||||
| 리파아제 증가 |
60 |
24 |
78 |
38 |
| 아밀라아제 증가 |
25 |
6 |
35 |
7 |
| 화학 |
||||
| 칼슘 감소 |
67 |
3.1 |
69 |
4.9 |
| 인산염 감소 |
58 |
16 |
85 |
36 |
| 칼륨 감소 |
44 |
10 |
74 |
25 |
| 알부민 감소 |
42 |
1.8 |
56 |
0 |
| 포도당 증가 |
34 |
2.5 |
38 |
2.5 |
| 크레아티닌 증가 |
34 |
3.7 |
48 |
4.9 |
| 나트륨 감소 |
32 |
3.1 |
35 |
3.7 |
| 칼륨 증가 |
31 |
3.7 |
12 |
0 |
| 마그네슘 감소 |
15 |
0.6 |
31 |
2.5 |
ALT = 알라닌 아미노 전이 효소, AST = 아스파르트산 아미노 전이 효소
CTCAE v5.0 기준
선행 치료 받은 CP-CML
OPTIC 연구에서 이 약의 안전성을 평가하였다. 환자들은 이 약의 세 가지 시작 용량인 45mg 경구 1일 1회 (n=94), 30mg 경구 1일 1회 (n=94) 또는 15mg 경구 1일 1회 (n=94) 중 한 가지를 투여 받았다. 조절되지 않는 고혈압 또는 당뇨병 환자와 임상적으로 유의하거나, 또는 조절되지 않거나, 또는 활성인 심혈관 질환 (심근 경색, 말초혈관경색, 혈관 재형성 시술, 울혈성 심부전, 정맥 혈전색전증 또는 임상적으로 유의한 심방/심실 부정맥의 병력 포함) 환자는 제외되었다. 권장 시작 용량 (45mg)에 대한 안전성 정보만 아래에서 설명하였다. 이 약 45mg을 시작 용량으로 1일 1회 경구투여 받은 환자는 ≤1% BCR::ABL1IS 달성 시 15mg 1일 1회로 의무적인 용량 감량이 있었다. 이들 환자 중 76%는 1년 이상 노출되었고 38%는 2년 넘게 노출되었다. 반응을 토대로 용량을 15mg으로 감량하기까지의 기간 중앙값은 6.4개월 (범위: 3.1개월 – 1.8년)이었다.
45mg의 시작 용량으로 이 약을 투여 받은 환자의 34%에서 중대한 이상반응이 발생하였다. >2%의 환자에서 발생한 중대한 이상반응에는 동맥 폐색성 사례 (9%, 그 중 2.1%는 급사), 심부정맥 (6%), 혈소판 감소증 (5%), 발열 (4.3%), 빈혈 (3.2%), 복통 (3.2%), 심방세동 (2.1%), 췌장염/리파아제 상승 (2.1%), 중성구 감소증 (2.1%) 및 고혈압 (2.1%)이 포함되었다. 2명의 환자 (2.1%)에서 치명적인 이상반응이 발생하였고, 둘 모두 급사였다.
45mg의 시작 용량으로 이 약을 투여 받은 환자의 19%에서 이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단이 발생하였다. >2%의 환자에서 영구 중단을 초래한 이상반응에는 동맥 폐색성 사례, 혈소판 감소증, 고혈압 및 급사가 포함되었다.
45mg의 시작 용량으로 이 약을 투여 받은 환자의 71%에서 이상반응으로 인한 이 약의 용량 조절 (투여 일시 중지 또는 용량 감량)이 발생하였다. >5%의 환자에서 투여 일시 중지 또는 용량 감량이 필요한 이상반응에는 혈소판 감소증, 췌장염/리파아제 상승, 중성구 감소증, 간 기능부전, 발진 및 관련 병태, 그리고 빈혈이 포함되었다.
가장 흔한 (>20%) 이상반응은 발진 및 관련 병태, 고혈압, 관절통, 고지혈증, 간 기능부전, 췌장염/리파아제 상승 및 복통이었다. 가장 흔한 (>20%) 3 또는 4등급 임상검사치 비정상은 혈소판 수 감소 및 중성구 수 감소였다.
OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 이 약을 투여 받은 환자에 대한 이상반응은 표 6과 같다.
표 6: OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 이 약을 투여 받은 다음 ≤1% BCR::ABL1IS 달성 후 15mg으로 감량한 CP-CML 환자에서 발생한 이상반응 (≥10%)
| 이상반응 |
아이클루시그 45mg → 15mg (N=94) |
|
| 모든 등급 (%) |
3 또는 4등급 (%) |
|
| 피부 및 피하조직 장애 |
||
| 발진 및 관련 병태 |
51 |
3.2 |
| 건성 피부 |
12 |
0 |
| 각종 혈관 장애 |
||
| 고혈압 |
32 |
12 |
| 동맥 폐색성 사례 |
14 |
6 |
| 출혈 |
12 |
2.1 |
| 근골격 및 연결조직 장애 |
||
| 관절통(a) |
30 |
0 |
| 대사 및 영양장애 |
||
| 고지혈증(b) |
28 |
2.1 |
| 위장관계 장애 |
||
| 복통(c) |
25 |
3.2 |
| 췌장염/리파아제 상승 |
23 |
15 |
| 변비 |
11 |
0 |
| 간담도 장애 |
||
| 간독성 |
28 |
6 |
| 신경계 장애 |
||
| 두통 |
17 |
0 |
| 전신장애 및 투여부위 이상 |
||
| 발열 |
16 |
1.1 |
| 피로 또는 무력증 |
10 |
1.1 |
| 각종 심장 장애 |
||
| 심부정맥 |
16 |
4.3 |
| 심부전 |
13 |
1.1 |
CTCAE v5.0 기준
(a) 관절통에는 관절통, 관절염, 등허리 통증, 척추 내 추간판 변성, 골관절염, 통증, 경부 통증, 사지 통증, 피부 통증, 좌골신경통, 척추 통증, 건염, 건초염이 포함된다.
(b) 고지혈증에는 혈중 콜레스테롤 증가, 혈중 중성지방 증가, 이상 지질 혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방 혈증, 저밀도 지질 단백질 증가가 포함된다.
(c) 복통에는 복부 불편감, 복부 팽창, 복통, 하복부 통증, 상복부 통증, 만성위염, 결장염, 장염, 소장 결장염, 위궤양, 위염, 위장염, 위장관 통증, 위식도역류질환, 헬리코박터 위염이 포함된다.
45mg의 시작 용량으로 이 약을 투여 받은 환자의 ≤10%에서 발생한 임상적으로 유의한 이상반응은 신경 병증 (9%), 체액 저류 및 부종 (5%), 그리고 갑상선 저하증 (3.2%)이었다.
OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 이 약을 투여 받은 환자에 대한 임상검사치 비정상은 표 7과 같다.
표 7: OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 이 약을 투여 받은 CP-CML 환자에서 베이스라인 대비 악화된 선별적 임상검사치 비정상 (>20%)
| 임상검사치 비정상 |
아이클루시그 45mg → 15mg (N=94) |
|
| 모든 등급 (%) |
3 또는 4등급 (%) |
|
| 혈액학적 임상검사치 |
||
| 혈소판 수 감소 |
65 |
31 |
| 백혈구 감소 |
56 |
13 |
| 중성구 수 감소 |
55 |
22 |
| 림프구 감소 |
42 |
7 |
| 헤모글로빈 감소 |
35 |
14 |
| 간기능 검사 |
||
| ALT 증가 |
49 |
1.1 |
| AST 증가 |
40 |
0 |
| 알칼리 인산 분해 효소 증가 |
23 |
1.1 |
| 화학적 검사치 |
||
| 포도당 증가 |
48 |
1.1 |
| 중성지방 증가 |
44 |
3.2 |
| 인산염 감소 |
27 |
3.2 |
| 중탄산염 감소 |
27 |
0 |
| 췌장 효소 |
||
| 리파아제 증가 |
34 |
12 |
ALT=alanine aminotransferase, AST=aspartate aminotransferase
CTCAE v5.0 기준 (다만 포도당 증가는 CTCAE v4.03 기준).
선행 치료 받은 CML 또는 Ph+ ALL
PACE 연구에서 이 약의 안전성을 평가하였다. 연구에는 BCR::ABL T315I 돌연변이가 있는 환자를 포함하여, 선행 키나제 억제제에 저항성이거나 불내성을 보이는 CML 또는 Ph+ ALL 환자가 포함되었다. 조절되지 않는 고중성지방 혈증 환자와 임상적으로 유의하거나 활성인 심혈관 질환 (임상적으로 유의한 심방/심실 부정맥의 병력 또는 이 약의 최초 투여 전 3개월 이내에 심근 경색, 불안정 협심증 또는 울혈성 심부전의 병력 포함) 환자는 제외되었다. 환자들은 1일 1회 45 mg의 시작 용량으로 이 약을 경구 투여 받았다 (N=449). 이상반응의 관리를 위하여 1일 1회 경구 30mg 또는 1일 1회 경구 15mg까지 용량 감량이 허용되었다. 지속적인 동맥 폐색성 사례 및 정맥 혈전색전성 사례 발생을 고려하여, 임상시험에서 약 2년의 추적조사 이후에도 여전히 1일 1회 45mg을 경구 투여받고 있는 환자들에게 용량감량을 하도록 권고하였다. 임상시험 완료 시점에서 (추적조사 60개월), 이 약 투여 지속기간의 중앙값은 CP-CML 환자에서 32개월, AP-CML환자에서 19개월, BP-CML 환자에서 2.9개월, 그리고 Ph+ ALL 환자에서 2.7개월 이었다.
이 약을 투여 받은 환자의 69%에서 중대한 이상반응이 발생하였다. >2%의 환자에서 발생한 중대한 이상반응에는 동맥 폐색성 사례 (20%), 폐렴 (10%), 심부정맥 (8%), 췌장염/리파아제 상승 (7%), 복통 (6%), 심부전 (6%), 출혈 (6%), 패혈증 (5%), 정맥 혈전색전성 사례 (5%), 체액 저류 및 부종 (4.5%), 발열 (4.5%), 속발성 암 (5%), 빈혈 (3.3%), 고혈압 (3.1%), 혈소판 감소증 (3.1%), 발열성 중성구 감소증 (2.9%) , 연조직염 (2.7%) 및 관절통(2.2%)이 포함되었다. 치명적인 이상반응은 이 약을 투여 받은 환자의 9%에서 발생하였으며, 가장 흔히 발생한 치명적인 이상반응은 동맥 폐색성 사례 (2%), 패혈증 (1.6%) 및 출혈 (1.3%)이었다.
이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단은 CP-CML 환자의 21%, AP-CML 환자의 12%, BP-CML 환자의 15% 그리고 Ph+ ALL 환자의 9%에서 발생하였다. 투여 중단을 초래한 가장 흔한 이상반응은 혈소판 감소증 (4.5%)과 동맥 폐색성 사례 (4%)였다.
발생한 이상반응으로 인해 71%의 환자가 이 약의 투여를 3일 이상 일시 중지하였고, 발생한 이상반응으로 인해 68%의 환자가 이 약의 용량을 감량하였다. >5%의 환자에서 투여 일시 중지 또는 용량 감량을 필요로 했던 이상반응은 혈소판감소증 (31%), 췌장염/리파아제 상승 (17%), 복통 (14%), 발진 및 관련 병태 (14%), 중성구 감소증 (14%), 간 기능부전 (12%), 동맥 폐색성 사례 (10%), 관절통 (8%), 빈혈 (7%), ALT 상승 (6%) 및 AST 상승 (5%)을 포함한다.
가장 흔한 (>20%) 비-혈액학적 이상반응은 발진 및 관련 병태, 관절통, 복통, 피로, 변비, 두통, 건성 피부, 체액 저류 및 부종, 간 기능부전, 고혈압, 발열, 오심, 출혈, 췌장염/리파아제 상승, 동맥 폐색성 사례, 설사, 구토 및 근육통이었다.
표 8: PACE 연구에서 이 약을 투여 받은 CML 또는 Ph+ ALL 환자에서 나타난 이상반응 (>10%)
|
|
CP-CML (N=270) |
AP-CML (N=85) |
BP-CML (N=62) |
Ph+ ALL (N=32) |
||||
| 이상반응 |
모든 등급 (%) |
3 또는 4 등급 (%) |
모든 등급 (%) |
3 또는 4등급 (%) |
모든 등급 (%) |
3 또는 4 등급 (%) |
모든 등급 (%) |
3 또는 4 등급 (%) |
| 피부 및 피하조직 장애 |
||||||||
| 발진 및 관련 병태 |
75 |
9 |
68 |
12 |
55 |
7 |
50 |
3.1 |
| 건성 피부 |
42 |
3.3 |
32 |
1.2 |
26 |
1.6 |
25 |
0 |
| 탈모 |
8 |
0 |
11 |
0 |
8 |
0 |
6 |
0 |
| 근골격 및 연결조직 장애 |
||||||||
| 관절통 |
61 |
9 |
58 |
6 |
52 |
4.8 |
41 |
0 |
| 근육통 |
24 |
1.1 |
21 |
0 |
18 |
0 |
6 |
0 |
| 근육 연축 |
14 |
0 |
7 |
0 |
4.8 |
0 |
13 |
0 |
| 골 통증 |
14 |
0.4 |
13 |
1.2 |
11 |
3 |
9 |
3 |
| 근골격 통증 |
11 |
1.5 |
7 |
0 |
8.1 |
0 |
6 |
3 |
| 위장관계 장애 |
||||||||
| 복통 |
54 |
11 |
49 |
9 |
45 |
13 |
34 |
6 |
| 변비 |
42 |
2.6 |
29 |
2.4 |
27 |
0 |
53 |
3.1 |
| 췌장염/라파아제 상승 |
32 |
19 |
21 |
15 |
19 |
16 |
9 |
6 |
| 오심 |
29 |
0.7 |
32 |
0 |
34 |
1.6 |
22 |
0 |
| 설사 |
20 |
0.7 |
29 |
2.4 |
24 |
3.2 |
13 |
3.1 |
| 구토 |
19 |
1.5 |
27 |
0 |
27 |
1.6 |
25 |
0 |
| 구강 점막염(a) |
16 |
1.1 |
20 |
1.2 |
24 |
0 |
9 |
3.1 |
| 전신장애 |
||||||||
| 피로 또는 무력증 |
44 |
3.7 |
47 |
8 |
36 |
4.8 |
34 |
3.1 |
| 체액저류 및 부종 |
31 |
3.7 |
37 |
3.5 |
32 |
4.8 |
41 |
6 |
| 발열 |
26 |
1 |
40 |
7 |
36 |
3 |
25 |
0 |
| 오한 |
8 |
0 |
12 |
0 |
13 |
1.6 |
9 |
0 |
| 신경계 장애 |
||||||||
| 두통 |
43 |
3.3 |
31 |
1.2 |
31 |
3.2 |
25 |
0 |
| 신경 병증 |
26 |
3.3 |
18 |
2.4 |
13 |
0 |
13 |
0 |
| 어지러움 |
17 |
0.4 |
11 |
0 |
4.8 |
0 |
3.1 |
0 |
| 각종 혈관 장애 |
||||||||
| 고혈압(b) |
42 |
30 |
53 |
28 |
48 |
6 |
31 |
25 |
| 동맥 폐색성 사례 |
31 |
17 |
22 |
12 |
13 |
10 |
13 |
6 |
| 출혈 |
23 |
3 |
38 |
12 |
37 |
8 |
31 |
13 |
| 간담도 장애 |
||||||||
| 간독성 |
32 |
10 |
39 |
14 |
34 |
19 |
16 |
13 |
| 각종 심장 장애 |
||||||||
| 심부정맥 |
19 |
7 |
17 |
4.7 |
24 |
8 |
25 |
6 |
| 심부전 |
9 |
5 |
8 |
4.7 |
16 |
10 |
6 |
3.1 |
| 호흡기, 흉부 및 종격동 장애 |
||||||||
| 기침(c) |
19 |
0 |
24 |
0 |
21 |
0 |
6 |
0 |
| 호흡 곤란(d) |
19 |
3 |
20 |
3.5 |
23 |
6 |
16 |
0 |
| 감염 |
||||||||
| 상기도감염(e) |
14 |
1.1 |
13 |
0 |
13 |
1.6 |
3.1 |
0 |
| 요로감염(f) |
12 |
2.2 |
14 |
3.5 |
1.6 |
1.6 |
9 |
0 |
| 비인두염 |
12 |
0 |
18 |
0 |
3.2 |
0 |
3.1 |
0 |
| 폐렴 |
8 |
4.8 |
18 |
11 |
18 |
13 |
22 |
16 |
| 연조직염 |
4.4 |
1.9 |
8 |
3.5 |
13 |
4.8 |
0 |
0 |
| 패혈증(g) |
2.6 |
1.9 |
11 |
6 |
18 |
6 |
28 |
25 |
| 대사 및 영양장애 |
||||||||
| 식욕감소 |
13 |
0.4 |
14 |
1.2 |
8 |
0 |
31 |
0 |
| 고지혈증 |
13 |
0.7 |
7 |
0 |
3.2 |
0 |
3.1 |
0 |
| 임상검사치 |
||||||||
| 체중 감소 |
10 |
0.4 |
9 |
0 |
4.8 |
0 |
13 |
0 |
| 정신 장애 |
||||||||
| 불면 |
11 |
0 |
13 |
0 |
11 |
0 |
13 |
0 |
| 불안 |
4.8 |
0 |
18 |
0 |
8 |
0 |
6 |
0 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
||||||||
| 발열성 중성구 감소증 |
1.1 |
1.1 |
4.7 |
4.7 |
13 |
13 |
25 |
25 |
CTCAE v4.03 기준으로 등급을 나누었다.
(a) 구강 점막염에는 아프타성 궤양, 잇몸 통증, 입술 물집, 입술 통증, 입술 종창, 입 궤양 형성, 구인두통증, 구강 점막 물집 형성, 구강점막발진, 구강통증, 인두 궤양화, 구내염, 혀 궤양 형성이 포함된다.
(b) 혈압 측정으로 확인
(c) 기침에는 기침, 습성 기침 및 상기도 기침 증후군이 포함된다.
(d) 호흡 곤란에는 호흡 곤란 및 노작성 호흡 곤란이 포함된다.
(e) 상기도 감염에는 상기도 감염 및 바이러스 상기도 감염이 포함된다.
(f) 요로 감염에는 대장균 요로 감염, 요로 감염 및 세균성 요로 감염이 포함된다.
(g) 패혈증에는 복부 패혈증, 균혈증, 기기 관련 패혈증, 대장균 혈증, 진균 혈증, 클레브시엘라 균혈증, 클레브시엘라 패혈증, 중성구 감소성 패혈증(Neutropenic sepsis), 패혈증, 패혈성 쇼크, 포도상 구균 균혈증, 포도상 구균 패혈증, 연쇄구균 균혈증 및 요로성 패혈증이 포함된다.
≤10%의 환자에서 발생한 임상적으로 유의한 이상반응: 당부하 장애 (9%)*, 정맥 혈전색전성 사례 (6%)*, 속발성 암* (6%) 및 갑상선 저하증 (3%).
* 그룹화된 용어: 속발성 암에는 기저 세포 암종, 피부의 편평 세포 암종, 흑색종, 만성 골수단핵구성 백혈병, 대장암, 상피 모양 중피종, 재발성 대세포 폐암, 폐 신생물, 악성 복수, 골수 형성 이상 증후군, 전이성 신경 내분비 암종, 비-호지킨 림프종, 췌장암, 갑상선 신생물, 외음부암이 포함된다; 정맥 혈전색전성 사례에는 심부 정맥 혈전증, 폐색전증, 망막 정맥 폐색, 망막 정맥 혈전증, 표재 혈전 정맥염, 정맥 색전증, 정맥 폐색성 간 질환, 간문맥 혈전증이 포함된다; 당부하 장애에는 혈당 증가, 당뇨병, 당부하 장애, 당화 혈색소 증가, 고혈당증, 인슐린 저항성 및 2형 당뇨병이 포함된다.
PACE 연구에서의 3 또는 4등급 혈액학적 임상검사치 비정상 또는 모든 등급의 비혈액학적 임상검사치 비정상은 표 9와 표 10에서 요약한다.
표 9: PACE 연구에서 이 약을 투여 받은 환자에서 선별적 3 또는 4등급* 혈액학적 임상검사치 비정상 (N=449)
| 임상검사치 비정상 |
CP-CML (N=270) (%) |
AP-CML (N=85) (%) |
BP-CML (N=62) (%) |
Ph+ ALL (N=32) (%) |
| 혈액학 |
||||
| 혈소판수 감소 |
35 |
49 |
45 |
47 |
| 중성구 수 감소 |
23 |
52 |
48 |
59 |
| 백혈구 감소 |
12 |
37 |
48 |
63 |
| 림프구 감소 |
10 |
25 |
32 |
19 |
| 헤모글로빈 감소 |
8 |
31 |
52 |
34 |
* CTCAE v4.03 기준
표 10: PACE 연구에서 이 약을 투여 받은 환자에서 선별적 비혈액학적 임상검사치 비정상 (≥20%)
| 임상검사치 비정상 |
통합 안전성 분석군 N=449 |
|
| 모든 등급* (%) |
3 또는 4등급 (%) |
|
| 화학적 검사치 |
||
| 포도당 증가 |
54 |
7 |
| 인산염 감소 |
34 |
10 |
| 칼슘 감소 |
30 |
0.9 |
| 나트륨 감소 |
27 |
4.9 |
| 크레아티닌 증가 |
21 |
0.2 |
| 칼륨 증가 |
20 |
2.2 |
| 중탄산염 감소 |
20 |
0.2 |
| 간기능 검사 |
||
| ALT 증가 |
41 |
6 |
| AST 증가 |
35 |
3.6 |
| 알칼리 인산 분해 효소 증가 |
40 |
2 |
| 알부민 감소 |
28 |
0.2 |
| 빌리루빈 증가 |
13 |
0.9 |
| 췌장 효소 |
||
| 리파아제 증가 |
40 |
14 |
| 아밀라아제 증가 |
18 |
3.6 |
ALT=alanine aminotransferase, AST=aspartate aminotransferase.
* CTCAE v 4.03 기준
새로 진단된 만성기 CML 환자에서의 임상시험
새로 진단된 CP-CML 환자를 대상으로 진행된 전향적 무작위 임상시험에서 1차 치료제로서 이 약 45mg을 단독으로 1일 1회 투약 시, 이매티닙(Imatinib) 400mg 단독 1일 1회 투약 대비 중대한 이상반응의 위험이 2배 증가되었다. 치료에 노출된 기간의 중앙값은 6개월 미만이었다. 이 시험은 안전을 위하여 중단되었다.
동맥과 정맥 혈전증 및 혈관폐색이 이 약을 투여한 군에서 이매티닙(Imatinib)을 투여한 군 대비 적어도 2배는 빈번하게 나타났다. 이매티닙 투여환자 대비 이 약을 투여한 환자들에서 골수 억제, 췌장염, 간독성, 심부전, 고혈압, 피부 및 피하조직 질환의 발병률이 더 높게 나타났다. 이 약은 새로 진단된 CP-CML 환자의 치료에 사용하지 않는다.
2) 국외 시판 후 조사 결과
이 약의 시판 후 사용기간 동안 다음의 이상반응들이 확인되었다. 이 이상반응들은 불특정 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아니다.
신경계 장애: 가역적 후뇌 백질 뇌 병증 증후군(RPLS, reversible posterior leukoencephalopathy syndrome)
대사 및 영양장애: 탈수
피부 및 피하조직 장애: 중증 피부 반응 (예: 다형홍반, 스티븐스-존슨증후군), 상처 치유 장애, 지방층염(결절 홍반 포함)
수포 형성, 벗겨짐, 점막 침범 또는 전신증상과 같은 피부 반응이 의심되는 경우 의사에게 즉시 보고하도록 환자들에게 경고해야 한다.
혈액 및 림프계 장애: 혈전성 미세 혈관 병증
각종 혈관 장애: 동맥류 및 동맥 박리, 동맥파열
각종 위장관 장애: 위장관 천공, 루
각종 내분비 장애: 갑상선 항진증
3) 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 6년 동안 146명의 환자를 대상으로 시판 후 조사를 실시한 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 71.23% (104/146 명, 총 356 건)으로 보고되었다.
이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표 11에 나열하였다.
표 11: 시판 후 조사 결과에서 중대한 약물이상반응 및 예상하지 못한 약물이상반응
| 발현빈도 |
기관계명 |
중대한 약물이상반응 8.90% (13/146, 24건) |
예상하지 못한 약물이상반응 12.33% (18/146, 33건) |
| 때때로 (0.1~5% 미만) |
피부 및 피하 조직 장애 |
탈락 피부염 |
소양증, 두드러기, 탈락 피부염, 홍반성 발진, 피부염, 접촉 피부염, 피부 자극 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
발열성 중성구 감소증, 범혈구 감소증, 중성구 감소증, 혈소판 감소증 |
범혈구 감소증, 혈구 감소증, 림프절 병증 |
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| 임상 검사 |
중성구 수 감소, 혈소판 수 감소 |
간 기능 수치 증가(Liver function test increased) |
|
| 각종 위장관 장애 |
급성 췌장염 |
급성 췌장염, 복부 압통, 소화 불량, 미란성 위염 |
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| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
발열, 통증 |
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| 각종 신경계 장애 |
시신경염 |
시신경염, 다발성 경화증, 근육 강직 |
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| 감염 및 기생충 감염 |
|
비정형 폐렴, 진균성 폐렴, 슈도모나스 감염 |
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| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
호흡 곤란 |
발성 장애 |
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| 신장 및 요로 장애 |
급성 신 손상 |
급성 신 손상 |
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| 간담도 장애 |
|
고빌리루빈 혈증 |
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| 대사 및 영양 장애 |
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고칼륨 혈증 |
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| 근골격 및 결합 조직 장애 |
근육통 |
|
4. 일반적 주의
1) 고혈압
이 약을 투여 받은 환자에서 고혈압성 위기를 포함하여 중대한 또는 중증 고혈압이 발생하였다.
PhALLCON 연구에서는 163명의 환자 중 34%에서 고혈압이 발생했다; 14%는 중대한 또는 중증 고혈압을 경험하였다. 활력징후 데이터를 토대로, 최초 혈압이 정상인 60명의 환자 중 15명 (25%)에서 1등급 혈압 상승이 발생하였고, 최초 혈압이 2등급 미만인 134명의 환자 중 67명 (50%)에서 2등급이 발생하였으며, 최초 혈압이 3등급 미만인 160명의 환자 중 63명 (39%)에서 3등급이 발생하였다.
OPTIC 연구에서는 45mg의 시작 용량으로 투여 받은 94명의 환자 중 32%에서 고혈압 사례가 보고되었고, 12%는 중대한 또는 중증 고혈압을 경험하였다. 활력징후 데이터를 토대로, 최초 혈압이 정상인 18명의 환자들 중 8명 (44%)에서 1등급 혈압 상승이 발생하였고, 최초 혈압이 2등급 미만인 81명의 환자들 중 28명 (35%)에서 2등급이 발생하였으며, 최초 혈압이 3등급 미만인 92명의 환자들 중 18명 (20%)에서 3등급이 발생하였다. 3명의 환자 (3.2%)는 고혈압성 위기를 경험하였다.
PACE 연구에서는 449명의 환자들 중 32%에서 고혈압 사례가 보고되었고, 13%가 중대한 또는 중증 고혈압을 경험하였다. 베이스라인 혈압이 정상인 환자들 중 베이스라인 이후 2등급 이상의 수축기 또는 이완기 혈압 상승은 449명의 환자들 중 44%에서 발생하였다. 1등급 혈압 상승은 26%, 2등급은 45% 그리고 3등급은 26%에서 발생하였다. 2명의 환자 (<1%)가 4등급 고혈압 (고혈압성 위기)을 경험하였다.
환자들은 혼돈, 두통, 흉통 또는 숨참과 관련된 고혈압에 대한 응급 임상적 중재가 필요할 수 있다.
베이스라인에서 임상적 필요에 따라 혈압을 모니터링하고 임상적 필요에 따라 고혈압을 관리해야 한다. 고혈압이 의학적으로 조절되지 않는다면, 이 약을 일시 중지, 용량 감량 또는 중단한다 (용법용량 참고). 유의하게 고혈압이 악화되고 불안정하거나 저항성고혈압이 발생할 경우, 이 약을 일시 중지하고 신장 동맥 협착 평가를 고려한다.
2) 췌장염
이 약을 투여 받은 환자에서 중대한 또는 중증 췌장염이 발생하였다.
PhALLCON 연구에서는 163명의 환자 중 34%에서 췌장염이 발생하였으며, 15%는 중대한 또는 중증 (3 또는 4등급) 췌장염을 경험하였다. 췌장염 발생까지 시간의 중앙값은 8일 (범위: 1일 - 2년)이었다. 용량 조절을 초래한 임상적 췌장염이 발생한 7명의 환자에서는 3주 이내에 췌장염이 해소되었다. 아밀라아제 상승의 임상검사치 비정상은 25%의 환자에서 발생한 반면 리파아제 상승은 60%의 환자에서 발생하였다.
OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 투여 받은 94명의 환자 중 23%에서 췌장염이 발생하였으며, 15%가 중대한 또는 중증 (3 또는 4등급) 췌장염을 경험하였다. 췌장염은 1.1%의 환자에서 치료의 중단 및 20%의 환자에서 투여 일시 중지 및/또는 용량 감량을 야기하였다. 췌장염 발생 시기의 중앙값은 23일 (범위: 3일 – 5.6개월)이었다. 임상적 췌장염으로 용량 조절 또는 치료 중단이 야기된 2명의 환자에서 췌장염은 2주 이내에 해소되었다. 아밀라아제 상승의 임상검사치 비정상은 11%의 환자에서 발생한 반면 리파아제 상승은 34%의 환자에서 발생하였다.
PACE 연구에서는 449명의 환자들 중 26%에서 췌장염이 발생하였으며, 17%가 중대한 또는 중증 (3 또는 4등급) 췌장염을 경험하였다. 췌장염은 환자의 0.4%에서 치료의 중단 및 환자의 17%에서 일시 중지 및/또는 용량 감량를 야기하였다. 췌장염 발생 시기의 중앙값은 29일(범위: 1일 - 4년) 이었다. 용량 조절 또는 치료 중단을 초래한 임상적 췌장염 28건 중 19건은 2주 이내에 해소되었다. 아밀라아제 상승의 임상검사치 비정상은 18%의 환자에서 발생한 반면 리파아제 상승은 39%의 환자에서 발생하였다.
처음 2개월 동안은 2주마다, 이후에는 월 1회 또는 임상적 필요에 따라 혈청 리파아제를 모니터링한다. 췌장염 또는 알코올 남용의 과거력이 있는 환자에서 추가적인 혈청 리파아제 모니터링을 고려한다. 중증도를 토대로 이 약을 일시 중지한 다음 동일한 용량 또는 감량한 용량으로 재개하거나 이 약을 중단한다 (용법용량 참고). 리파아제 상승이 복부 증상과 동반된 경우, 췌장염에 대해 평가한다.
3) 신경 병증
PhALLCON 연구에서는 163명의 환자 중 68%에서 말초 신경 병증이 발생하였으며, 3.1%는 3 또는 4등급 말초 신경 병증을 경험하였다. 가장 빈번한 말초 신경 병증은 말초 신경 병증 (33%), 지각 이상 (22%) 및 말초 감각 신경 병증 (12%)이었다. 말초 신경 병증 발생까지 시간의 중앙값은 1.1개월 (범위: 1일 - 17.2개월)이었다. 뇌신경 병증은 163명의 환자 중 0.6%에서 보고되었다.
OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 투여 받은 94명의 환자들 중 9%에서 신경 병증이 발생하였다. 말초 신경 병증은 6%의 환자에서 발생하였다. 가장 흔하게 보고된 말초 신경 병증은 감각저하 (2.1%), 근육쇠약 (2.1%) 및 지각 이상 (2.1%)이었다. 뇌신경 병증은 2명의 환자에서 발생하였다. 말초 신경 병증 및 뇌신경 병증 발생 시기의 중앙값은 각각 7.7개월 (범위: 1.5개월 – 1.4년) 및 2.1년 (범위: 1일 – 4.2년)이었다.
PACE 연구에서는 22%의 환자에게 신경 병증이 발생하였고, 2.4%가 3 또는 4등급 신경 병증을 경험하였다. 말초 신경 병증은 449명의 환자들 중 20%에서 발생하였으며, 1.8%가 3 또는 4등급 말초 신경 병증을 경험하였다. 가장 흔한 말초 신경 병증은 지각 이상 (5%), 말초 신경 병증 (4.5%) 및 감각저하 (3.6%)였다. 뇌신경 병증은 3%의 환자에서 발생하였고, 0.7%가 3 또는 4등급이었다. 말초 신경 병증 및 뇌신경 병증 발생 시기의 중앙값은 각각 5.3개월 (범위: 1일 – 4.6년) 및 1.2년 (범위: 18일 – 4년)이었다.
감각저하, 감각과민, 지각 이상, 불편감, 작열감, 신경 병증성 통증 또는 쇠약과 같은 신경 병증의 증상에 대해 환자를 모니터링한다. 재발/중증도를 토대로 이 약을 일시 중지한 다음 동일한 용량 또는 감량한 용량으로 재개하거나 중단한다 (용법용량 참고).
4) 안구 독성
이 약을 투여 받은 환자에서 실명 또는 둔화된 시야를 야기한 중대한 안과 독성이 발생하였다.
PhALLCON 연구에서는 163명의 환자 중 33%에서 안구 독성이 발생하였으며, 1.8%는 중대한 또는 중증 안구 독성을 경험하였다. 가장 빈번한 안구 독성은 둔화된 시야 및 눈 건조였다. 망막 독성은 4.3%의 환자에서 발생했다; 0.6%는 3등급 망막 정맥 폐색을 경험하였다. 가장 빈번한 망막 독성 사례 (>1명의 환자)는 망막 출혈 (1.8%)이었다.
OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 투여 받은 94명의 환자들 중 11%에서 안구 독성이 발생하였으며, 1.1%가 중대한 또는 중증 안구 독성을 경험하였다. 가장 흔한 안구 독성은 둔화된 시야 및 눈통증이었다. 연령 관련 황반 변성 및 망막 정맥 폐색을 포함한 망막 독성이 2.1%의 환자에서 발생하였다.
PACE 연구에서는 449명의 환자들 중 30%에서 안구 독성이 발생하였으며, 3.6%가 중대한 또는 중증 안구 독성을 경험하였다. 가장 흔한 안구 독성은 눈 건조, 둔화된 시야 및 눈통증이었다. 망막 독성은 3.6%의 환자에서 발생하였다. 가장 흔한 망막 독성은 황반 부종, 망막 정맥 폐색, 망막 출혈 및 유리체 부유물 (각각 0.7%)이었다. 베이스라인 및 치료 중 주기적으로 종합 안과 검사를 실시한다.
5) 출혈
이 약을 투여 받은 환자에서 치명적이고 중대한 출혈 사례가 발생하였다.
PhALLCON 연구에서는 163명의 환자 중 31%에서 출혈이 발생하였으며, 2.5%는 중대한 출혈을 경험하였다. 두개 내 출혈은 가장 빈번하게 보고된 중대한 출혈로, 1.2%의 환자에서 발생하였다.
OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 투여 받은 94명의 환자들 중 12%에서 출혈이 발생하였으며, 1명의 환자가 중대한 경막하혈종을 경험하였다.
PACE 연구에서는 449명의 환자들 중 28%에서 출혈이 발생하였으며, 6%가 중대한 출혈을 경험하고 1.3%가 치명적인 출혈을 경험하였다. 중대한 출혈의 발생률은 AP-CML, BP-CML 및 Ph+ ALL 환자에서 더 높았다. 위장관 출혈 및 경막하혈종은 가장 흔하게 보고된 중대한 출혈로, 각각 0.9%의 환자에서 발생하였다. 대부분의 출혈은 4등급의 혈소판 감소증이 있는 환자에서 발생하였다. 출혈을 모니터링하고 임상적 필요에 따라 환자를 관리한다. 재발/중증도를 토대로 이 약을 일시 중지한 다음 동일한 용량 또는 감량한 용량으로 재개하거나 중단한다.
6) 동맥류 및 동맥 박리
고혈압 유무와 상관없이 VEGF 경로 억제제를 사용하는 환자에게 동맥류 및/또는 동맥 박리가 나타날 수 있다. 고혈압 또는 동맥류 병력이 있는 환자에게 이 약으로 치료를 시작하기 전에, 동맥류 및 동맥 박리의 위험을 주의 깊게 고려해야한다.
7) 체액 저류
이 약을 투여 받은 환자에서 치명적이고 중대한 체액 저류가 발생하였다.
PhALLCON 연구에서는 163명의 환자 중 24%에서 체액 저류가 발생하였으며, 1.2%는 심장막 삼출 (1.2%)을 포함한 중대한 체액 저류를 경험하였다. 가장 빈번하게 발생한 체액 저류는 말초 부종 (11%)과 흉막 삼출 (6%)이었다.
OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 투여 받은 94명의 환자들 중 5%에서 체액 저류가 발생하였다. 가장 흔한 체액 저류 사례는 말초부종 (2.1%) 및 흉막 삼출 (2.1%)이었다.
PACE 연구에서는 449명의 환자들 중 33%에서 체액 저류 사례가 발생하였으며, 4.5%가 중대한 체액 저류를 경험하였다. 뇌 부종 중 1건은 치명적이었다. 중대한 체액 저류에는 흉막 삼출 (1.6%), 심장막 삼출 (1.6%), 및 혈관부종 (0.4%)이 포함되었다.
가장 흔한 체액 저류 사례는 말초부종 (17%), 흉막 삼출 (9%), 심장막 삼출(4.2%) 및 말초 종창 (3.8%)이었다.
체액 저류에 대해 모니터링하고, 임상적 필요에 따라 환자를 관리한다. 재발/중증도를 토대로 이 약을 일시 중지한 다음 동일한 용량 또는 감량한 용량으로 재개하거나 중단한다 (용법용량 참고).
8) 심부정맥
PhALLCON 연구에서는 163명의 환자 중 22%에서 심부정맥 사례가 발생하였다. 2.5%는 3 또는 4등급 심부정맥을 경험하였으며, 빈맥, 실신, 심방세동 및 심실 위 빈맥 (각 0.6%)이 포함되었다.
OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 투여 받은 94명의 환자들 중 16%에서 심부정맥이 발생하였으며, 4.3%는 3 또는 4등급 심부정맥을 경험하였다. 3 또는 4등급 심부정맥에는 심방세동, 심폐정지, 심실 위 기외수축 및 실신이 포함되었다.
PACE 연구에서는 449명의 환자들 중 20%에서 심부정맥이 발생하였으며, 7%가 3 또는 4등급 심부정맥을 경험하였다. 부정맥을 보고한 89명의 환자들 3.4%에서 심실성 부정맥이 발생하였으며, 한 사례는 3 또는 4등급이었다. 환자의 1%에서 심박조율기 삽입을 요하는 증상성 서맥부정맥이 발생하였다.
심방세동은 가장 흔한 심부정맥이었으며 (8%), 3.3%가 3 또는 4등급이었다. 다른 3등급 또는 4등급 부정맥 사례들은 실신(2%), 빈맥 및 서맥 (각각 0.4%) 및 QT 간격 연장, 심방 조동, 동성 서맥, 심실 위 빈맥, 심실 빈맥, 심방 빈맥, 완전 방실 차단, 심폐정지, 의식 소실 및 동결절 기능 장애(각각 0.2%)이 포함되었다. 환자 31명은 부정맥으로 인해 입원하였다.
느린 심박수(실신, 어지러움) 또는 빠른 심박수(흉통, 두근거림 또는 어지러움)의 징후 및 증상에 대해 모니터링하고 임상적 필요에 따라 환자를 관리한다. 재발/중증도를 토대로 이 약을 일시 중지한 다음 동일한 용량 또는 감량한 용량으로 재개하거나 중단한다.
9) 골수 억제
PhALLCON 연구에서는 163명의 환자 중 66%에서 중성구 감소증 (3 또는 4등급은 63%에서 발생), 65%에서 혈소판 감소증 (3 또는 4등급은 62%에서 발생), 그리고 53%에서 빈혈 (3 또는 4등급은 38%에서 발생)이 발생하였다. 3 또는 4등급 골수 억제 발생까지 시간의 중앙값은 27일 (범위: 1일 - 9.2개월)이었다.
OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 투여 받은 94명의 환자들 중 55%에서 중성구 감소증 (3 또는 4등급은 22%에서 발생), 65%에서 혈소판 감소증 (3 또는 4등급은 31%에서 발생) 그리고 35%에서 빈혈 (3 또는 4등급은 14%에서 발생)이 발생하였다. 3 또는 4등급 골수 억제의 발생 시기 중앙값은 1.4개월 (범위: 1일 – 1.2년)이었다.
PACE 연구에서는 환자의 56%에서 중성구 감소증 (3 또는 4등급은 34%에서 발생), 63%에서 혈소판 감소증 (3 또는 4등급은 40%에서 발생), 그리고 52%에서 빈혈 (3 또는 4등급은 20%에서 발생)이 발생하였다. 골수 억제의 발생률은 CP-CML 환자보다 AP-CML, BP-CML 및 Ph+ ALL 환자에서 더 높았다.
중증 골수 억제(3 또는 4등급)가 치료 초기에 관찰되었고, 발생 시기 중앙값은 29일 (범위: 1일 - 4.1년)이었다.
처음 3개월 동안은 2주마다, 이후에는 월 1회 또는 임상적 필요에 따라 전혈구검사를 실시한다. ANC가 1×109/L 미만이거나 혈소판이 50×109/L 미만일 경우, ANC가 최소 1.5×109/L 그리고 혈소판이 최소 75×109/L가 될 때까지 이 약을 일시 중지한 다음 동일한 용량 또는 감량한 용량으로 재개한다 (용법용량 참고).
10) 종양 용해 증후군
PhALLCON 연구에서는 163명의 환자 중 0.6%에서 중대한 종양 용해 증후군이 발생하였다. 고요산 혈증은 10%의 환자에서 발생하였다.
OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 투여 받은 94명의 환자들 중 1.1%에서 중대한 종양 용해 증후군이 발생하였다. 고요산 혈증은 2.1%의 환자에서 발생하였다.
PACE 연구에서는 449명의 환자들 중 0.4%에서 중대한 종양 용해 증후군이 발생하였다. 진행성 AP-CML 환자에서 1건, BP-CML 환자에서 1건의 사례가 발생하였다. 고요산 혈증은 환자의 7%에서 발생하였다.
이 약의 투여를 시작하기 전에 반드시 적절한 수분공급을 하고 높은 요산 수치에 대해 치료한다.
11) 가역적 후뇌 백질 뇌 병증 증후군
이 약을 투여받은 환자에서 가역적 후뇌 백질 뇌 병증 증후군(RPLS: 가역적 후뇌 병증 증후군으로도 알려짐)이 보고되었다. 환자는 고혈압, 발작, 두통, 각성도 감소, 정신기능변화, 시야 상실 및 기타 시각 및 신경장애를 보일 수 있다. 진단을 확인하기 위해서는 자기공명영상(MRI)이 필요하다. 해소될 때까지 이 약을 일시 중지한다. RPLS가 해소된 환자에서 이 약을 재개하는 것의 안전성은 알려지지 않았다.
12) 상처 치유 장애 및 위장관 천공
이 약을 투여 받은 환자에서 상처 치유 장애가 발생하였다. 선택적 수술 전 최소 1 주 이상 이 약의 투여를 일시 중단한다. 큰 수술 후 최소 2 주 동안 그리고 충분한 상처 치유 시까지 이 약을 투여하지 않는다. 상처 치유 합병증 치료 후 이 약의 투여 재개에 대한 안전성은 확립되지 않았다.
이 약을 투여 받은 환자에서 위장관 천공 또는 루가 발생하였다. 위장관 천공이 발생한 환자는 이 약을 영구적으로 중단한다.
13) 배태자 독성
이 약의 작용기전 및 동물연구에서의 결과를 토대로 할 때, 이 약은 임신한 여성에 투여할 경우 태아에게 유해할 수 있다. 동물 생식독성시험에서, 임신한 랫드를 대상으로 기관형성기 동안 포나티닙을 경구투여한 결과, 사람권장용량에서의 인체 노출보다 낮은 노출 용량에서 발달에 부정적인 영향을 유발하였다. 임산부에게 이 약의 태아에 대한 잠재적인 위해성에 대해 조언한다. 가임기 여성의 경우 이 약을 투여하는 동안과 마지막 투약 이후 3주간 효과적인 피임법을 사용하도록 조언한다.
14) B형 간염 재활성화
BCR::ABL 티로신 키나아제 억제제를 투여 받은 B형 간염 바이러스의 보균자에서 B형 간염 재활성화가 나타났다. 일부 사례는 급성 간 부전 또는 간 이식이나 치명적인 결과로 이어지는 전격성 간염을 야기하였다.
환자들은 이 약의 치료를 시작하기 전에 B형 간염 바이러스(HBV) 감염 검사를 받아야 한다. B형 간염 혈청 검사에서 양성인 환자(활성 상태인 환자 포함)는 치료를 시작하기 전에 B형 간염 치료 전문가와 상담해야 하고 이 약의 치료 중 실시된 HBV 감염 검사에서 양성인 환자 또한 전문가와 상담해야 한다. 이 약의 치료가 요구되는 HBV 보균자는 치료 기간 및 치료 종료 후 수개월 동안 HBV 감염 활성화의 징후 및 증상에 대해 면밀하게 모니터링 되어야 한다.
5. 상호작용
다른 약물의 이 약에 대한 영향
강력한 CYP3A 억제제
이 약과 강력한 CYP3A 억제제의 병용 투여는 혈장 포나티닙 농도를 증가시켜서 이 약의 이상반응 위험이 증가할 수 있다. 이 약과 강력한 CYP3A 억제제(예: 보세프레비어, 클래리스로마이신, 코니밥탄, 자몽주스, 인디나비어, 이트라코나졸, 케토코나졸, 로피나비어/리토나비어, 네파조돈, 넬피나비어, 포사코나졸, 리토나비어, 사퀴나비어, 텔라프레비어, 텔리스로마이신, 보리코나졸)의 병용 투여를 피해야 한다. 이 약과 강력한 CYP3A 억제제의 병용 투여를 피할 수 없을 경우, 이 약의 용량을 감량한다 (용법용량 참고).
강력한 CYP3A 유도제
이 약과 강력한 CYP3A 유도제의 병용 투여는 혈장 포나티닙 농도를 감소시킨다. 포나티닙의 유익성이 포나티닙 노출 감소의 위해성을 상회하지 않는 한, 이 약과 강력한 CYP3A 유도제(예: 카르바마제핀, 페니토인, 리팜핀 및 세인트 존스 워트 (St. John’s Wort))의 병용은 피해야 한다. 유효성 감소에 대해 환자를 모니터링한다. CYP3A 유도 가능성이 없거나 최소인 병용 약물의 선택을 권장한다.
6. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
위해성 요약
동물에서의 소견 및 작용 기전을 토대로 할 때, 이 약은 임신한 여성에 투여할 경우 태아에게 유해할 수 있다. 임신한 여성을 대상으로 이 약을 사용한 데이터는 없다. 동물생식독성시험에서, 임신한 랫드를 대상으로 기관형성기 동안 이 약을 경구투여한 결과, 사람 권장 용량(1일 최대 45mg)에서의 인체 노출보다 낮은 노출 용량에서 발달에 부정적인 영향을 유발하였다. 임산부에게 이 약의 태아에 대한 잠재적인 위해성에 대해 조언한다.
특정 인구집단에서 주요 선천성 기형 및 유산에 대해 추정된 기저 위험은 알려지지 않았다. 모든 임신기에는 선천적 기형, 유산 또는 기타 유해한 결과에 대한 기저 위험을 가지고 있다.
동물 데이터
기관형성기에 포나티닙 0.3, 1 및 3 mg/kg/일을 투여 받은 임신한 랫드에서 배태자 발달에 대한 포나티닙의 영향을 연구하였다(각 시험군별 랫드 25마리). 모체 독성 용량 3 mg/kg/일 (최대 권장 용량 45 mg/일을 투여 받은 환자에서의 AUC와 동등)에서, 포나티닙은 배태자 독성을 유발하였으며, 이는 태아 흡수 증가, 체중 감소, 외형 변화, 여러 연조직 및 골격 변화, 그리고 골화 감소로 나타났다. 또한 배태자 독성은 1 mg/kg/일 (45mg/일의 최대 권장 용량을 투여 받은 환자에서의 AUC의 약 24%)에서도 관찰되었으며, 여러 태아 연조직 및 골화 감소를 포함한 골격 변화가 포함되었다.
2) 수유부
위해성 요약
사람의 모유에 포나티닙의 존재여부, 젖먹이 유아 또는 모유생산에 대한 영향과 관련된 데이터는 없다.
젖먹이 유아에서 포나티닙에 의해 중대한 이상반응이 발생할 가능성이 있으므로, 이 약 투여하는 동안과 마지막 투약 이후 1 주일 동안 수유를 중단 하도록 조언한다.
3) 가임기 여성 및 남성
이 약은 임산부에게 투약할 시 태아에게 해로울 수 있다.
임신테스트
이 약을 시작하기 전에 가임기 여성의 임신여부를 확인하도록 한다.
피임
여성
이 약의 투여기간 및 마지막 투약 이후 3주 동안 가임기 여성에게 효과적인 피임법을 사용하도록 조언한다.
수태능
여성
동물 데이터를 토대로 할 때, 이 약은 가임기 여성에서 가임능력 손상을 유발할 수 있다. 수태능력에 대한 이 영향이 가역적인지는 알려지지 않았다.
7. 소아에 대한 투여
소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
어린 동물에서의 독성자료
생후 15일된 랫드를 대상으로 포나티닙 하루 0.75, 1.5 또는 3mg/kg/일 용량을 21일 동안 경구 위관 투여한 발육기 독성시험이 진행되었다. 이 연구에서 어린 랫드의 발달 기준척도(질개구, 음경포피분리 또는 뼈 측정)에 대한 포나티닙의 부정적 영향은 나타나지 않았다. 생후 15일째의 어린 랫드에게 포나티닙 1일1회 3mg/kg/일 경구투여한 결과 치료개시 이후 6에서 7일째에 염증반응과 연관된 사망이 발생하였다. 3mg/kg/일의 용량은 소아에 대한 mg/m2기준 45mg/일의 사람 최대 권장 용량의 약 0.32배에 해당한다.
8. 고령자에 대한 투여
PhALLCON 연구에서 이 약을 투여 받은 163명의 Ph+ALL 환자 중 21%가 65세 이상이었고 7%가 75세 이상이었다. 전반적으로 젊은 환자들에 비해 65세 이상 환자들 사이에서 이 약의 유효성 차이는 관찰되지 않았다. 동맥 폐색성 사례는 65세 이상 환자의 21% (7/34) 및 65세 미만 환자의 2.3% (3/129)에서 발생했다.
OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 이 약을 투여 받은 94명의 CP-CML 환자들 중 17%가 65세 이상이었고 2.1%가 75세 이상이었다. 65세 이상 환자 (27%)는 65세 미만 환자 (47%)보다 12개월 시점에서 ≤1% BCR::ABL1IS 비율이 더 낮았다. 동맥 폐색성 사례는 65세 이상 환자의 38% (6/16) 및 65세 미만 환자의 9% (7/78)에서 발생하였다.
PACE 연구에서 이 약을 투여 받은 449명의 환자들 중 35%가 65세 이상이었고 8%가 75세 이상이었다. CP-CML 환자에서, 65세 이상 환자 (40%)는 65세 미만 환자 (65%)보다 주요 세포유전학적 반응률이 낮았다. AP-CML, BP-CML 및 Ph+ ALL 환자에서, 65세 이상 환자 (45%)는 65세 미만 환자 (44%)와 혈액학적 반응률이 유사했다. 65세 이상 환자의 35% (54/155)와 65세 미만 환자의 21% (61/294)에서 동맥 폐색성 사례가 발생하였다.
65세 이상 환자는 혈관 폐색, 혈소판 수 감소, 말초 부종, 리파아제 상승, 호흡곤란, 무력증, 근육 연축 및 식욕 감소를 포함한 이상반응을 경험할 확률이 높다. 일반적으로, 고령 환자에 대한 용량 선택은 간, 신장 또는 심장 기능 저하의 더 높은 빈도 및 동반 질환 또는 다른 약물 요법을 반영하여 신중을 기해야 한다.
9. 간장애 환자에 대한 투여
간장애 환자는 간기능이 정상인 환자에 비해 이상반응을 경험할 확률이 더 높다. CP-CML, AP-CML, BP-CML 및 단독요법을 받고 있는 Ph+ ALL 환자의 경우, 기존 간장애 (Child-Pugh A, B 또는 C) 환자에서는 이 약의 시작 용량을 감량한다. 새로 진단된 Ph+ ALL 환자의 경우, 경증 간장애 (Child-Pugh A) 환자에게 이 약을 투여할 때 용량 조절은 권장되지 않는다. 기존의 중등증 또는 중증 간장애 (Child-Pugh B 또는 C)가 있는 새로 진단된 Ph+ ALL 환자에서 평가되지 않았으며, 이상반응 발생률의 증가 가능성에 대해 환자를 면밀히 모니터링해야 한다. 이상반응이 발생할 경우 이 약의 용량을 조절한다(용법용량 참고).
간장애 환자에서 반복 투여 또는 30 mg이 넘는 용량의 안전성은 연구되지 않았다.
10. 신장애 환자에 대한 투여
신장애 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 평가되지 않았다.
11. 과량투여시의 처치
임상시험에서 이 약의 과량 투여가 보고되었다. 환자 1명에게 비위관을 통해 540mg을 투여한 것으로 추정되었다. 과량 투여 2시간 후에 환자는 520 msec의 비보정 QT 간격을 보였다. 이후 ECG에서 480 및 400 msec의 비보정 QT 간격과 함께 정상적인 동리듬이 나타났다. 환자는 과량 투여로부터 9일 후에 폐렴 및 패혈증으로 사망하였다. 또 다른 환자는 1주기 제 2일에 165 mg을 자가 투여하였다. 이 환자는 제 3일에 피로와 비-심장 흉통을 경험하였다. 1명의 환자에서 12일 동안 매일 90 mg의 반복 투여는 폐렴, 전신성 염증 반응, 심방세동 및 중등도의 심장막 삼출을 유발하였다.
과량 투여가 발생할 경우, 이 약을 일시 중지하고 환자를 관찰하면서 지지 치료를 적절하게 제공한다.
12. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 주의한다.
도움닥 등록일 : 2023-06-29 18:20:02
자료 제공처 : 식품의약품안전처
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