식약처 품목기준코드 : 201602777
[의약품] 타그리소정40밀리그램(오시머티닙메실산염)
품목구분
의약품
제품명
타그리소정40밀리그램(오시머티닙메실산염)
업체명
한국아스트라제네카(주)
품목구분
의약품 및 의약외품 수입업
품목분류
[04210]항악성종양제
주성분
오시머티닙메실산염
첨가제
총량 : 이 약 1정 (약 262.5mg) 당|성분명 : 오시머티닙메실산염|분량 : 47.7|단위 : 밀리그램|규격 : 별규|성분정보 : 오시머티닙으로서 40mg|비고 :
효능효과
단독요법
· EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21(L858R) 치환 변이된 비소세포폐암 환자에서 완전 종양 절제술 후 보조 치료
‧ EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 (L858R) 치환 변이가 있고 백금-기반 화학 방사선 요법 중 또는 후 질병이 진행되지 않은 절제 불가능한 국소 진행성(III기) 비소세포폐암 환자의 치료
· EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21(L858R) 치환 변이된 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자의 1차 치료
· 이전에 EGFR-TKI로 치료 받은 적이 있는 EGFR T790M 변이 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자의 치료
병용요법
· EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21(L858R) 치환 변이된 국소 진행성 또는 전이성 비편평 비소세포폐암 환자의 1차 치료에서 페메트렉시드와 백금 기반 항암화학요법과 병용 요법
· EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21(L858R) 치환 변이된 비소세포폐암 환자에서 완전 종양 절제술 후 보조 치료
‧ EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 (L858R) 치환 변이가 있고 백금-기반 화학 방사선 요법 중 또는 후 질병이 진행되지 않은 절제 불가능한 국소 진행성(III기) 비소세포폐암 환자의 치료
· EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21(L858R) 치환 변이된 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자의 1차 치료
· 이전에 EGFR-TKI로 치료 받은 적이 있는 EGFR T790M 변이 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자의 치료
병용요법
· EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21(L858R) 치환 변이된 국소 진행성 또는 전이성 비편평 비소세포폐암 환자의 1차 치료에서 페메트렉시드와 백금 기반 항암화학요법과 병용 요법
용법용량
이 약을 투여하는 경우, 치료 시작 전에 EGFR 변이 상태를 평가해야 한다. 다음에 대해 충분히 검증된 신뢰성 있는 시험방법을 사용하여 확인하여야 한다.
- 보조 치료, 절제 불가능한 국소 진행성 종양 치료 및 1차 치료: 엑손19 결손 또는 엑손21(L858R) 치환 변이
- 이전에 EGFR-TKI로 치료 받은 적이 있는 환자: T790M 변이; 식품의약품안전처에서 동 의약품의 사용에 적합하게 허가된 체외진단용 의료기기를 사용해야 함
단독요법
이 약의 권장 용량은 1일 1회 오시머티닙 80 mg이다.
병용요법
페메트렉시드와 백금 기반 항암화학요법과 병용할 때 이 약의 권장 용량은 1일 1회 오시머티닙 80 mg이다.
페메트렉시드와 시스플라틴 또는 카보플라틴 각각에 대한 투여량 정보는 해당 약물의 허가사항을 참조한다(13. 전문가를 위한 정보 참조).
이 약은 매일 일정한 시간에 식사와 관계없이 복용한다.
치료 기간
보조 치료 환자는 질병이 재발하거나 수용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 복용을 지속한다. 3년을 초과하는 치료 기간은 연구되지 않았다.
국소 진행성 또는 전이성 폐암 환자는 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 복용을 지속한다.
투여방법
이 약은 경구투여하며 물과 함께 통째로 삼켜야 한다. 정제를 부수거나 쪼개거나 씹어서는 안 된다.
환자가 정제를 삼킬 수 없는 경우에는, 우선 비탄산수 50 mL에 녹인다. 정제를 부수지 않고 물에 넣고 녹을 때까지 저은 후 즉시 마신다. 그 다음, 잔류물이 남지 않도록 물 약 100 mL을 추가하여 즉시 마신다. 다른 액체를 추가하지 않도록 한다.
비위관(nasogastric tube)을 통한 투여가 필요한 경우, 위와 동일한 과정을 따르되 처음 녹일 때 물 15 mL를 사용하고 잔류물을 헹구는데 15 mL를 사용한다.
약물을 녹인 용액과 잔류물을 헹군 용액은 정제를 물에 넣은 지 30분 안에 투여되어야 한다.
투여 누락
이 약의 복용을 누락한 경우, 다음 투여까지 12시간 이상 남았으면 즉시 복용한다.
용량 조절
각 환자의 안전성 및 내약성에 근거하여 투여 중단 및/또는 용량 감소가 필요할 수 있다. 용량 감소가 필요한 경우, 이 약의 용량은 1일 1회 40 mg으로 감량되어야 한다. 이상반응 독성에 대한 용량 감소 가이드라인은 표 1에 제시되어 있다.
표 1. 권장 용량 조절
a비고: 미국 국립암연구소(National Cancer Institute, NCI) 이상사례 표준 용어 기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 버전 5.0에 의해 등급이 분류된 임상적 이상반응의 중증도.
b 사용상의 주의사항 1. 경고 참조.
병용요법: 이 약을 페메트렉시드 및 백금 기반 항암화학요법과 병용투여 시 이상반응이 발생한 경우, 투여 약물 중 어느 하나의 투여를 적절히 조절해야 한다. 이 약의 용량 조절은 표 1을 참고한다. 페메트렉시드, 시스플라틴 또는 카보플라틴은 각각의 허가사항에 따라 투여 중지, 용량 감소, 또는 영구 중단해야 한다.
- 보조 치료, 절제 불가능한 국소 진행성 종양 치료 및 1차 치료: 엑손19 결손 또는 엑손21(L858R) 치환 변이
- 이전에 EGFR-TKI로 치료 받은 적이 있는 환자: T790M 변이; 식품의약품안전처에서 동 의약품의 사용에 적합하게 허가된 체외진단용 의료기기를 사용해야 함
단독요법
이 약의 권장 용량은 1일 1회 오시머티닙 80 mg이다.
병용요법
페메트렉시드와 백금 기반 항암화학요법과 병용할 때 이 약의 권장 용량은 1일 1회 오시머티닙 80 mg이다.
페메트렉시드와 시스플라틴 또는 카보플라틴 각각에 대한 투여량 정보는 해당 약물의 허가사항을 참조한다(13. 전문가를 위한 정보 참조).
이 약은 매일 일정한 시간에 식사와 관계없이 복용한다.
치료 기간
보조 치료 환자는 질병이 재발하거나 수용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 복용을 지속한다. 3년을 초과하는 치료 기간은 연구되지 않았다.
국소 진행성 또는 전이성 폐암 환자는 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 복용을 지속한다.
투여방법
이 약은 경구투여하며 물과 함께 통째로 삼켜야 한다. 정제를 부수거나 쪼개거나 씹어서는 안 된다.
환자가 정제를 삼킬 수 없는 경우에는, 우선 비탄산수 50 mL에 녹인다. 정제를 부수지 않고 물에 넣고 녹을 때까지 저은 후 즉시 마신다. 그 다음, 잔류물이 남지 않도록 물 약 100 mL을 추가하여 즉시 마신다. 다른 액체를 추가하지 않도록 한다.
비위관(nasogastric tube)을 통한 투여가 필요한 경우, 위와 동일한 과정을 따르되 처음 녹일 때 물 15 mL를 사용하고 잔류물을 헹구는데 15 mL를 사용한다.
약물을 녹인 용액과 잔류물을 헹군 용액은 정제를 물에 넣은 지 30분 안에 투여되어야 한다.
투여 누락
이 약의 복용을 누락한 경우, 다음 투여까지 12시간 이상 남았으면 즉시 복용한다.
용량 조절
각 환자의 안전성 및 내약성에 근거하여 투여 중단 및/또는 용량 감소가 필요할 수 있다. 용량 감소가 필요한 경우, 이 약의 용량은 1일 1회 40 mg으로 감량되어야 한다. 이상반응 독성에 대한 용량 감소 가이드라인은 표 1에 제시되어 있다.
표 1. 권장 용량 조절
| 표적 기관 |
이상반응a |
용량 변경 |
| 폐b |
간질성 폐질환(ILD)/폐염증 |
이 약을 영구 중단한다. |
| 확정적 백금-기반 화학 방사선 요법 후ILD/폐염증: 무증상(1등급) |
적절히 이 약을 지속하거나 일시 중지 및 재개한다. |
|
| 확정적 백금-기반 화학 방사선 요법 후ILD/폐염증: 2등급 이상 |
이 약을 영구 중단한다. |
|
| 심장b |
최소 2회의 별도의 ECG에서 500 msec 초과의 QTc 간격 |
QTc 간격이 481msec 미만이 될 때까지, 또는 베이스라인 QTc가 481msec 이상인 경우 베이스라인으로 회복될 때까지 이 약을 중단하고, 이후에 감량된 용량(40mg)으로 다시 시작한다. |
| 중대한 부정맥 징후/증상이 동반된 QTc 간격 연장 |
이 약을 영구 중단한다. |
|
| 무증상성, 좌심실 박출률 기저치 대비 10 퍼센트포인트 이상 감소 및 50% 미만 |
최대 4주 동안 이 약 투여를 중지한다. 기저치로 돌아온다면 투여를 다시 시작한다. 기저치로 되돌아오지 않는다면 이 약을 영구 중단한다. |
|
| 증상성 울혈성 심부전 |
이 약을 영구 중단한다. |
|
| 피부b |
스티븐스-존슨증후군 및 독성 표피 괴사 용해 |
이 약을 영구 중단한다. |
| 혈액 및 림프계b |
재생 불량성 빈혈 |
이 약을 영구 중단한다. |
| 기타 |
3등급 이상의 이상반응 |
최대 3주간 이 약을 중단한다. |
| 3등급 이상의 이상반응이 이 약을 최대 3주간 중단한 이후 0-2등급으로 개선되는 경우 |
이 약을 동일 용량(80 mg) 또는 저용량(40 mg)으로 다시 시작 할 수 있다. |
|
| 최대 3주간 이 약을 중단한 이후 0-2등급으로 개선되지 않는 3등급 이상의 이상반응 |
이 약을 영구 중단한다. |
a비고: 미국 국립암연구소(National Cancer Institute, NCI) 이상사례 표준 용어 기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 버전 5.0에 의해 등급이 분류된 임상적 이상반응의 중증도.
b 사용상의 주의사항 1. 경고 참조.
병용요법: 이 약을 페메트렉시드 및 백금 기반 항암화학요법과 병용투여 시 이상반응이 발생한 경우, 투여 약물 중 어느 하나의 투여를 적절히 조절해야 한다. 이 약의 용량 조절은 표 1을 참고한다. 페메트렉시드, 시스플라틴 또는 카보플라틴은 각각의 허가사항에 따라 투여 중지, 용량 감소, 또는 영구 중단해야 한다.
사용상의주의사항
1. 경고
1) 간질성 폐질환(Interstitial Lung Disease, ILD)
ADAURA, FLAURA, FLAURA2 및 AURA 임상시험들에서 이 약을 단독요법으로 투여받은 1813명의 환자 중 간질성 폐질환 또는 간질성 폐질환 유사 이상반응(예. 폐염증)은 4.0%의 환자에게서 보고되었으며, 이 중 치명적인 건은 0.4%(n=7) 보고되었다. 간질성 폐질환은 일본인 환자의 11.2%, 일본인이 아닌 아시아인 환자의 2.3%, 비아시아인 환자의 2.7%에게서 발생하였다. 첫 번째 투여부터 간질성 폐질환 또는 간질성 폐질환 유사 이상반응들의 발현시점의 중앙값은 2.8개월이었다.
FLAURA2에서 페메트렉시드 및 백금 기반 항암화학요법과 병용하여 이 약을 투여받은 276명의 환자 중 간질성 폐질환 또는 간질성 폐질환 유사 이상반응은 3.3%에서 보고되었으며, 이 중 치명적인 건은 0.4% (n=1)이었다. 간질성 폐질환은 일본인 환자의 14.9% 및 비아시아인 환자의 1.7%에게서 발생하였다. FLAURA2 병용요법 군에서 일본인이 아닌 아시아인 환자에서는 간질성 폐질환이 발생하지 않았다. 첫 번째 투여부터 간질성 폐질환 또는 간질성 폐질환 유사 이상반응들의 발현시점의 중앙값은 5.3개월이었다.
간질성 폐질환을 시사할 수 있는 호흡기 증상(예: 호흡곤란, 기침, 발열)의 악화가 나타나는 환자는 이 약을 중단하고 즉시 간질성 폐질환에 대해 조사한다. 간질성 폐질환이 확인되면 이 약을 영구 중단한다.
확정적 백금-기반 화학 방사선 요법 후 간질성 폐질환
LAURA 임상시험에서 확정적 백금-기반 화학 방사선 요법 후, 이 약을 투여받은 143명의 환자 중 56%(80명)와 위약을 투여받은 73명의 환자 중 38%(28명)에서 방사선 폐렴을 포함한 간질성 폐질환 또는 간질성 폐질환 유사 이상반응(예: 폐염증)이 보고되었다. 이 약 군에서는 방사선 폐렴을 포함한 간질성 폐질환 또는 간질성 폐질환 유사 이상반응 중 0.7%(1명)의 치명적 증례가 보고되었으며, 3등급은 3.5%, 2등급은 34%, 1등급은 18%이었다. 이 약을 투여받은 환자 중 7%가 방사선 폐렴을 포함한 간질성 폐질환 또는 간질성 폐질환 유사 이상반응으로 투여를 영구 중단 했으며, 35%는 일시 중단했다. 재투여를 받은 환자 46명 중 11%는 방사선 폐렴을 포함한 간질성 폐질환 또는 간질성 폐질환 유사 이상반응이 재발하였다. 이 약을 투여받고 방사선 폐렴을 포함한 간질성 폐질환 또는 간질성 폐질환 유사 이상반응이 발생한 80명의 환자 중 40%는 회복, 1.3%는 후유증을 동반하고 회복, 16%는 회복 중이었으며, 41%는 회복되지 않고 1.3%(1명)는 사망하였다.
확정적 백금-기반 화학 방사선 요법 후 이 약으로 치료받은 환자에서 간질성 폐질환을 시사할 수 있는 호흡기 증상(예: 호흡곤란, 기침, 발열)의 악화가 나타나는 환자는 이 약을 중단하고 즉시 간질성 폐질환에 대해 조사한다. 간질성 폐질환이 확인되면 무증상(1등급) 간질성 폐질환 또는 간질성 폐질환 유사 이상반응이 발생하는 경우, 적절히 이 약을 지속하거나 일시 중지 및 재개한다. 2등급 이상의 간질성 폐질환 또는 간질성 폐질환 유사 이상반응이 발생하는 경우, 이 약의 사용을 영구 중단한다.
2) 스티븐스-존슨증후군, 다형성 홍반 (Erythema multiforme) 및 독성 표피 괴사 용해
이 약 치료와 관련하여, 다형성 홍반 및 독성 표피 괴사 용해의 사례 보고는 흔하지 않게 보고되었고, 스티븐스-존슨증후군은 드물게 보고되었다. 치료를 시작하기 전에 환자에게 스티븐스-존슨증후군, 다형성 홍반 및 독성 표피 괴사 용해의 징후와 증상을 알려야 한다.
스티븐스-존슨증후군 또는 독성 표피 괴사 용해를 연상시키는 징후와 증상이 나타나면, 이 약을 일시 중단해야 한다. 스티븐스-존슨증후군 또는 독성 표피 괴사 용해가 진단되면, 이 약을 즉시 중지해야 한다.
다형성 홍반을 연상시키는 징후와 증상이 있는 경우, 긴밀한 환자 모니터링 및 이 약의 중단 또는 중지를 고려해야 한다.
3) QTc 간격 연장
이 약 단독요법 (80mg)으로 치료한 ADAURA, FLAURA, FLAURA2 및 AURA 임상시험들의 1813명 환자 중, 1.1%(n=20)는 500 msec 초과 QTc를, 4.3%(n=78)는 베이스라인 QTc로부터 60 msec를 초과하는 QTc 증가를 나타냈다. 이 약에 대한 약동학적 분석 시 QTc 간격 연장의 농도 의존적 증가가 예측되었다. ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 또는 AURA 임상시험들에서 QTc와 관련된 부정맥 사례는 보고되지 않았다.
가능한 경우, 선천적으로 긴 QT 증후군이 있는 환자는 이 약의 사용을 피한다 (3.이상반응 참조). 울혈성 심부전, 전해질 이상이 있는 환자, 또는 QTc 간격이 연장되는 것으로 알려진 약물을 투여 중인 환자에서는 심전도(ECG) 및 전해질의 주기적인 모니터링을 고려한다. 심전도 검사에서 QTc 간격이 500 msec을 초과하는 결과가 적어도 2회 별도로 발생한 환자에서는 QTc 간격이 481msec 미만이 될 때까지, 또는 베이스라인 QTc가 481msec 이상인 경우 베이스라인으로 회복될 때까지 이 약을 중단하고, 이후에 용법용량 항 표 1에 기술된 바와 같이 감소된 용량으로 투여를 재개한다. 다음 중 어느 하나와 더불어 QTc 간격 연장이 발생한 환자는 이 약을 영구 중단한다: 염전성 심실빈맥(Torsade de pointes), 다형성 심실빈맥(polymorphic ventricular tachycardia), 중대한 부정맥의 징후/증상.
4) 심수축성/심장독성 변화
임상시험들에서 이 약을 투여받은 1813명의 환자 중 3.8%에서 심장독성(심부전, 만성 심부전, 울혈성 심부전, 폐부종, 박출률 감소)을 나타냈다. 이 중 1명(0.1%)은 치명적인 결과로 이어졌다.
임상시험에서 베이스라인 및 최소 1회의 좌심실박출률 추적 평가를 받은 이 약의 단독요법으로 치료받은 환자의 4.2%(65/1557)에서 좌심실 박출량이 10퍼센트포인트 이상 감소하고 50% 미만으로 나타났다. 위약 대조 시험(ADAURA)에서 이 약을 투여 받은 환자의 1.5%(5/325)와 위약을 투여 받은 환자의 1.5%(5/331)에서 10%포인트 이상 50% 미만의 좌심실박출률 감소를 경험했다. LAURA 임상시험에서 백금-기반 화학 방사선 요법 후, 이 약으로 치료받은 환자의 3.0% (4/135명)와 위약으로 치료받은 환자 0명에서 좌심실 박출량이 10퍼센트포인트 이상 감소하고 50% 미만으로 나타났다. FLAURA2에서 베이스라인 및 최소 1회의 좌심실박출률 추적 평가를 받은 이 약과 페메트렉시드, 백금 기반 항암화학요법을 병용하여 치료받은 환자의 8.0%(21/262)에서 좌심실 박출량이 10%포인트 이상 감소하고 50% 미만으로 나타났다.
심장 위험인자가 있거나 좌심실박출률에 영향을 미칠 수 있는 상태의 환자에게는 베이스라인 및 치료 중 좌심실박출률 평가를 포함하는 심장 모니터링을 한다. 치료 중 관련된 심장 징후/증상이 있는 환자의 경우, 좌심실박출률 평가를 포함한 심장 모니터링을 한다. 좌심실박출률이 기저치 대비 10 퍼센트포인트 이상 감소하고 50% 미만으로 나타날 경우, 이 약 투여를 최대 4주간 중단하고 중단 후에도 증상이 개선되지 않을 때에는 이 약 투여를 영구 중단한다. 증상성 울혈성 심부전 발생 시에는 이 약의 투여를 영구 중단한다.
5) 각막염
ADAURA, FLAURA, FLAURA2 및 AURA 임상시험들에서 이 약의 단독요법으로 치료된 1813명의 환자 중 0.6%(n=10)에서 각막염이 보고되었다. 다음과 같은 각막염의 징후 및 증상을 보이는 환자들은 즉시 안과전문의에게 상담을 받아야 한다: 눈의 염증, 눈물 분비, 빛에 민감한 눈, 시야 흐림, 눈의 통증 그리고/또는 눈의 충혈 (용법용량 항 참조)
6) 재생 불량성 빈혈
재생 불량성 빈혈이 이 약의 치료와 관련하여 드물게 보고되었다. 일부 사례는 치명적인 결과가 있었다. 치료를 시작하기 전에 환자에게 지속적인 발열, 멍, 출혈, 창백을 포함하되 이에 국한되지 않는 재생 불량성 빈혈의 징후와 증상에 대해 알려야 한다. 재생 불량성 빈혈을 암시하는 징후 및 증상이 발생하면 환자를 면밀히 모니터링하고 이 약의 중지 또는 중단을 고려해야 한다. 재생 불량성 빈혈이 확인된 환자는 이 약을 중단해야 한다.
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.
이 약의 주성분이나 부형제에 대해 중증의 과민증이 있는 환자
3. 이상반응
1) 안전성 프로파일의 전반적인 요약
EGFR 변이 양성 비소세포폐암 환자에 대한 시험
이 약 단독요법의 안전성은 EGFR 변이 양성 비소세포폐암 환자 1813명으로부터 수집된 데이터를 기반으로 한다. 이러한 환자들은 4건의 무작위배정된 3상 임상시험(ADAURA: 보조 치료; FLAURA 및 FLAURA2(단독요법 군):1차 치료; AURA3: 2차 치료), 2건의 단일군 2상 임상시험(AURAex 및 AURA2: 2차 치료 이상) 및 1건의 1상 임상시험(AURA1: 1차 치료 이상)에서 이 약 1일 80 mg을 투여 받았다.
대부분의 이상반응 중증도는 1등급 또는 2등급이었다. 가장 흔한 빈도로 보고된 약물이상반응은 설사(47%), 발진(46%), 손발톱주위염(34%), 건성 피부(32%), 및 구내염(24%)이었다. 이 약에서 나타난 3등급 및 4등급 이상반응은 각각 9.2%와 0.2%였다. 이 약 80 mg을 1일 1회 치료받은 환자들에게서, 약물이상반응으로 인한 용량감소는 3.6%의 환자들에게서 나타났다. 이상반응으로 인한 투약중단은 4.7%이었다.
백금-기반 화학 방사선 요법 후 이 약(1일 1회 80 mg)의 안전성은 EGFR 돌연변이 양성 비소세포폐암 환자 143명에서 얻은 자료를 기반으로 한다.
페메트렉시드와 백금 기반 항암화학요법을 병용하여 투여한 이 약의 안전성은 EGFR 변이 양성 비소세포폐암 환자 276명 데이터를 기반으로 하며, 이 약의 단독요법 및 페멕트렉시드와 백금 기반 항암화학요법의 알려진 안전성 프로파일과 일치했다.
스테로이드 치료가 필요한 간질성 폐질환, 약물 유도 간질성 폐질환, 방사선 폐염증의 과거 병력이 있거나 임상적으로 활동성 간질성 폐질환 증거가 있는 환자는 임상시험에서 제외되었다. 안정 시 ECG (예를 들어, QTc 간격이 470 ms 초과)로 측정 시 리듬 및 전도가 임상적으로 중요한 비정상인 환자는 이러한 시험들에서 제외되었다. 스크리닝 및 이후 12주마다 환자의 좌심실박출률이 평가되었다.
AURAex 및 AURA2에 참여한 한국인 환자(66명)에서 전체 및 3/4등급 이상반응 발생율은 전체 환자군과 유사하였다. 다만, 한국인 환자에서 전체 환자군에 비해 상대적으로 많이 발생하는 이상반응은 발진, 소양증, 손발톱주위염, 혈소판 감소증, 백혈구 감소증으로 나타났다. 상대적으로 낮은 빈도로 발생하는 이상반응은 설사, 오심으로 보고되었다. 이들 이상반응은 대부분 1등급 또는 2등급이었다.
2) 이상반응 표
이상반응은 ADAURA, FLAURA, FLAURA2, AURA3, AURAex, AURA2, 및 AURA1 시험들에서 이 약의 단독요법으로 1일 80 mg을 투여 받은 EGFR 변이 양성 환자 1813명의 통합 데이터세트에서의 비교 가능한 이상반응 발생률에 근거하여 표 2에 빈도 카테고리로 분류되었다.
약물이상반응은 MedDRA 기관계 분류(System Organ Class;SOC)에 따라 나열하였다. 각 기관계 분류 내에서, 약물이상반응은 빈도 내림차순으로(즉, 가장 빈번한 반응이 제일 먼저 오도록) 나열하였다. 각 빈도 군 내에서, 약물이상반응은 중대성이 감소하는 순으로 나열하였다. 또한, 각 약물이상반응의 해당 빈도 범주는 CIOMS III 분류에 근거하여 다음과 같이 정의한다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게(≥1/10,000 ~ <1/1000), 매우 드물게(<1/10,000), 빈도불명(사용 가능한 데이터로부터 추정할 수 없음).
표 2. ADAURA, FLAURA, FLAURA2(단독요법 군) 및 AURA 시험들에서 보고된 이상반응a
a ADAURA, FLAURA, FLAURA2(단독요법 군) 및 AURA 시험들(AURA3, AURAex, AURA2 및 AURA1)로부터의 데이터가 통합되었다. 무작위배정된 치료로서 이 약을 최소 1회 이상 투여 받은 환자의 사례만 요약하였다.
b 미국 국립암연구소(National Cancer Institute, NCI) 이상사례 표준 용어 기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 버전 5.0.
c 각막미란, 각막내피결손, 각막염, 점상각막염 포함.
d 간질성 폐질환(interstitial lung disease), 폐염증(pneumonitis), 기질성 폐렴 포함.
e 7 건의 CTCAE 5등급(치명적)이 보고됨.
f 입 궤양 형성, 구내염 포함
g 여드름(acne), 피부염(dermatitis), 여드름양 피부염(dermatitis acneiform), 약물발진(drug eruption), 홍반(erythema), 모낭염(folliculitis), 고름 물집(pustule), 발진(rash), 홍반성 발진(rash erythematous), 모낭성 발진(rash follicular), 반상 발진(rash macular), 반상-구진 발진(rash maculo-papular), 구진 발진(rash papular), 소양성 발진(rash pruritic), 농포성 발진(rash pustular), 소수포성 발진(rash vesicular), 피부미란(skin erosion) 포함.
h 손발톱바닥장애(nail bed disorder), 손발톱바닥감염(nail bed infection), 손발톱바닥염증(nail bed inflammation), 손발톱변색(nail discolouration), 손발톱장애(nail disorder), 손발톱이영양증(nail dystrophy), 손발톱감염(nail infection), 손발톱색소침착(nail pigmentation), 손발톱능성형성(nail ridging), 손발톱 독성(nail toxicity), 손발톱통증(onychalgia), 손발톱파손(onychoclasis), 손발톱박리증(onycholysis), 손발톱탈락(onychomadesis), 손발톱무름(onychomalacia), 손발톱주위염(paronychia) 포함.
i 건성 피부(dry skin), 습진(eczema), 피부 열창(skin fissures), 피부건조(xeroderma), 건조증(xerosis) 포함.
j 눈꺼풀 소양증(eyelid pruritis), 소양증(pruritis) 포함.
k 시판 후 조사에서 지속색소이상홍반 사례가 보고되었다.
l ADAURA, FLAURA, FLAURA2(단독요법 군) 및 AURA 시험의 1813명 환자 중 6명이 다형성 홍반을 보고하였다. 시판 후 조사 연구(N=3578)로부터의 7건을 포함하여, 다형성 홍반의 시판 후 보고도 있었다.
m 추정 빈도. 추정치에 대한 95% CI의 상한은 3/1813 (0.17%)이다. 임상시험에서 보고 없음.
n 시판 후 연구에서 보고된 한 건의 사례이며, 빈도는 ADAURA, FLAURA, FLAURA2(단독요법 군) 및 AURA 연구와 시판 후 연구(N=5391)에서 도출되었다.
o QTcF 연장 >500 msec를 보인 환자의 발생률을 나타낸다.
p 실험실적 결과의 발생률을 나타낸 것으로, 보고된 이상반응이 아님.
표 3. ADAURAa시험에서 보고된 이상반응
ADAURA 시험에서 시험 치료기간의 중앙값은 이 약 군의 환자에서 22.5 개월이었고 위약 군의 환자에서 18.7개월이었다.
a 무작위 배정된 치료로서 1회 용량 이상 투여 받은 환자에서 발생한 사건만 요약하였다.
b 미국 국립 암 연구소 (National Cancer Institute, NCI) 이상사례 표준 용어 기준 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 버전 4.0
c 모든 사례는 3등급이었다. 사망은 없었다.
d 각막염(keratitis), 점상각막염(punctate keratitis), 각막미란(corneal erosion), 각막내피결손(corneal epithelium defect) 포함.
e 간질성 폐질환(interstitial lung disease), 폐염증(pneumonitis) 포함.
f 구내염(stomatitis), 입 궤양 형성(mouth ulceration) 포함.
g 여드름(acne), 피부염(dermatitis), 여드름양 피부염(dermatitis acneiform), 약물 발진(drug eruption), 홍반(erythema), 모낭염(folliculitis), 고름 물집(pustule), 발진(rash), 홍반성 발진(rash erythematous), 모낭성 발진(rash follicular), 전신 발진(rash generalised), 반상 발진(rash macular), 반상-구진 발진(rash maculo-papular), 구진 발진(rash papular), 소양성 발진(rash pruritic), 농포성 발진(rash pustular), 소수포성발진(rash vesicular), 피부 미란(skin erosion) 포함.
h 손발톱바닥 장애(nail bed disorder), 손발톱바닥 감염(nail bed infection), 손발톱바닥 염증(nail bed inflammation), 손발톱 변색(nail discolouration), 손발톱 장애(nail disorder), 손발톱이영양증(nail dystrophy), 손발톱 감염(nail infection), 손발톱색소침착(nail pigmentation), 손발톱능성형성(nail ridging), 손발톱 독성(nail toxicity), 손발톱 통증(onychalgia), 손발톱파손(onychoclasis), 손발톱박리증(onycholysis), 손발톱 탈락(onychomadesis), 손발톱무름(onychomalacia), 손발톱주위염(paronychia) 포함.
i 건성 피부(dry skin), 습진(eczema), 피부 열창(skin fissures), 피부건조(xeroderma), 건조증(xerosis) 포함.
j 눈꺼풀 소양증(eyelid pruritis), 소양증(pruritis), 전신 소양증(pruritis generalised) 포함.
k QTcF 연장 >500 msec를 보인 환자의 발생을 나타낸다.
l 실험실적 결과의 발생률을 나타낸 것으로, 보고된 이상반응이 아님.
표 4. LAURAa 시험에서 보고된 이상반응
LAURA시험에서, 시험 치료기간의 중앙값은 이 약 군의 환자에서 24.0개월, 위약군의 환자에서 8.3개월이었다.
a 무작위 배정된 치료로서 1회 용량 이상 받은 환자에서 발생한 사건만 요약하였다.
b 미국 국립암연구소(National Cancer Institute, NCI) 이상사례 표준 용어 기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 버전 5.0.
c 각막미란, 각막내피결손, 각막염, 점상각막염 포함.
d 간질성 폐질환(interstitial lung disease), 폐염증(pneumonitis), 기질성 폐렴 포함.
e 1건의 CTCAE 5등급(치명적)이 보고됨.
f 입 궤양, 구내염 포함.
g 여드름(acne), 피부염(dermatitis), 여드름양 피부염(dermatitis acneiform), 약물발진(drug eruption), 홍반(erythema), 모낭염(folliculitis), 고름 물집(pustule), 발진(rash), 홍반성 발진(rash erythematous), 모낭성 발진(rash follicular), 반상 발진(rash macular), 반상-구진 발진(rash maculo-papular), 구진 발진(rash papular), 소양성 발진(rash pruritic), 농포성 발진(rash pustular), 소수포성 발진(rash vesicular), 피부미란(skin erosion) 포함.
h 손발톱바닥장애(nail bed disorder), 손발톱바닥감염(nail bed infection), 손발톱바닥염증(nail bed inflammation), 손발톱변색(nail discolouration), 손발톱장애(nail disorder), 손발톱이영양증(nail dystrophy), 손발톱감염(nail infection), 손발톱색소침착(nail pigmentation), 손발톱능성형성(nail ridging), 손발톱 독성(nail toxicity), 손발톱통증(onychalgia), 손발톱파손(onychoclasis), 손발톱박리증(onycholysis), 손발톱탈락(onychomadesis), 손발톱무름(onychomalacia), 손발톱주위염(paronychia) 포함.
i 건성 피부(dry skin), 습진(eczema), 피부 열창(skin fissures), 피부 건조(xeroderma), 건조증(xerosis) 포함.
j 눈꺼풀 소양증(eyelid pruritis), 소양증(pruritis) 포함.
k QTcF 연장이 >500 msec를 보인 환자의 발생률을 나타낸다.
l 실험실적 결과의 발생률을 나타낸 것으로, 보고된 이상반응이 아님.
m LAURA 시험의 베이스라인 혈액 크레아티닌 청소율(<30 mL/min)은 이 약의 다른 단독요법 시험들에서의 베이스라인 혈액 크레아틴 청소율(<50 mL/min)보다 낮으므로, 등급 변화가 일어날 가능성이 더 높았다.
표 5. FLAURAa 시험에서 보고된 이상반응
FLAURA 시험에서 시험 치료기간의 중앙값은 이 약 군의 환자에서 16.2 개월이었고 EGFR TKI 대조약 군의 환자에서 11.5개월이었다.
a 무작위 배정된 치료로서 1회 용량 이상 투여 받은 환자에서 발생한 사건만 요약하였다.
b 미국 국립 암 연구소 (National Cancer Institute, NCI) 이상사례 표준 용어 기준 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 버전 4.0.
c 각막미란(corneal erosion), 각막내피결손(corneal epithelium defect), 각막염(keratitis), 점상각막염(punctate keratitis) 포함.
d 간질성 폐질환(interstitial lung disease), 폐염증(pneumonitis) 포함.
e EGFR TKI 대조약 군에서 1건의 CTCAE 5등급(치명적) 사건이 보고되었다.
f 입 궤양 형성(mouth ulceration), 구내염(stomatitis) 포함.
g 여드름(acne), 피부염(dermatitis), 여드름양 피부염(dermatitis acneiform), 약물 발진(drug eruption), 홍반(erythema), 모낭염(folliculitis), 고름 물집(pustule), 발진(rash), 홍반성 발진(rash erythematous), 모낭성 발진(rash follicular), 전신 발진(rash generalised), 반상 발진(rash macular), 반상-구진 발진(rash maculo-papular), 구진 발진(rash papular), 소양성 발진(rash pruritic), 농포성 발진(rash pustular), 소수포성발진(rash vesicular), 피부 미란(skin erosion) 포함.
h 건성 피부(dry skin), 습진(eczema), 피부 열창(skin fissures), 피부건조(xeroderma), 건조증(xerosis) 포함.
i손발톱바닥 장애(nail bed disorder), 손발톱바닥 감염(nail bed infection), 손발톱바닥 염증(nail bed inflammation), 손발톱 변색(nail discolouration), 손발톱 장애(nail disorder), 손발톱이영양증(nail dystrophy), 손발톱 감염(nail infection), 손발톱색소침착(nail pigmentation), 손발톱능성형성(nail ridging), 손발톱 독성(nail toxicity), 손발톱 통증(onychalgia), 손발톱파손(onychoclasis), 손발톱박리증(onycholysis), 손발톱 탈락(onychomadesis), 손발톱무름(onychomalacia), 손발톱주위염(paronychia) 포함.
j 눈꺼풀 소양증(eyelid pruritis), 소양증(pruritis), 전신 소양증(pruritis generalised) 포함.
k QTcF 연장 >500 msec를 보인 환자의 발생률을 나타낸다.
l실험실적 결과의 발생률을 나타낸 것으로, 보고된 이상반응이 아님.
표 6. FLAURA2a 시험에서 보고된 이상반응
FLAURA2 시험에서 시험 치료기간의 중앙값은 이 약과 페멕트렉시드와 백금 기반 항암화학요법 병용 군의 환자에서 22.3 개월이었고 이 약 단일요법 군의 환자에서 19.3개월이었다.
a 무작위 배정된 치료로서 1회 용량 이상 투여 받은 환자에서 발생한 사건만 요약하였다.
b 미국 국립 암 연구소 (National Cancer Institute, NCI) 이상사례 표준 용어 기준 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 버전 5.0.
c 각막미란(corneal erosion), 각막내피결손(corneal epithelium defect), 각막염(keratitis), 점상각막염(punctate keratitis) 포함.
d 간질성 폐질환(interstitial lung disease), 폐염증(pneumonitis), 기질화 폐렴(organising pnuemonia) 포함.
e 1건의 CTCAE 5등급(치명적) 사건이 보고되었다.
f 입 궤양 형성(mouth ulceration), 구내염(stomatitis) 포함.
g 여드름(acne), 피부염(dermatitis), 여드름양 피부염(dermatitis acneiform), 약물 발진(drug eruption), 홍반(erythema), 모낭염(folliculitis), 고름 물집(pustule), 발진(rash), 홍반성 발진(rash erythematous), 모낭성 발진(rash follicular) 발진(rash macular), 반상-구진 발진(rash maculo-papular), 구진 발진(rash papular), 소양성 발진(rash pruritic), 농포성 발진(rash pustular), 소수포성발진(rash vesicular), 피부 미란(skin erosion) 포함.
h 손발톱바닥 장애(nail bed disorder), 손발톱바닥 감염(nail bed infection), 손발톱바닥 염증(nail bed inflammation), 손발톱 변색(nail discolouration), 손발톱 장애(nail disorder), 손발톱이영양증(nail dystrophy), 손발톱 감염(nail infection), 손발톱색소침착(nail pigmentation), 손발톱능성형성(nail ridging), 손발톱 독성(nail toxicity), 손발톱 통증(onychalgia), 손발톱파손(onychoclasis), 손발톱박리증(onycholysis), 손발톱 탈락(onychomadesis), 손발톱무름(onychomalacia), 손발톱주위염(paronychia) 포함.
I 건성 피부(dry skin), 습진(eczema), 피부 열창(skin fissures), 피부건조(xeroderma), 건조증(xerosis) 포함.
j 눈꺼풀 소양증(eyelid pruritis), 소양증(pruritis) 포함.
k QTcF 연장 >500 msec를 보인 환자의 발생률을 나타낸다.
l 실험실적 결과의 발생률을 나타낸 것으로, 보고된 이상반응이 아님.
표 7. AURA3a시험에서 보고된 이상반응
AURA3 시험에서 시험 치료기간의 중앙값은 이 약 군의 환자에서 8.1개월이었고 항암화학요법 군의 환자에서 4.2개월이었다.
a 최소 1회 투여를 한 환자의 사례만 요약되어 있다.
b 미국 국립암연구소(National Cancer Institute, NCI) 이상사례 표준 용어 기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 버전 4.0
c 각막미란(corneal erosion), 각막내피결손(corneal epithelium defect), 각막염(keratitis), 점상각막염(punctate keratitis) 포함.
d 간질성 폐질환(interstitial lung disease), 폐염증(pneumonitis) 포함.
e CTCAE 5등급(치명적) 1건이 보고되었다.
f입 궤양 형성(mouth ulceration), 구내염(stomatitis) 포함.
g 여드름(acne), 피부염(dermatitis), 여드름양 피부염(dermatitis acneiform), 홍반(erythema), 모낭염(folliculitis), 고름 물집(pustule), 발진(rash), 홍반성 발진(rash erythematous), 전신 발진(rash generalised), 반상 발진(rash macular), 반상-구진 발진(rash maculo-papular), 구진 발진(rash papular), 농포성 발진(rash pustular) 포함.
h 건성 피부(dry skin), 습진(eczema), 피부 열창(skin fissures), 건조증(xerosis) 포함.
i손발톱바닥장애(nail bed disorders), 손발톱바닥염증(nail bed inflammation), 손발톱바닥압통(nail bed tenderness), 손발톱변색(nail discoloration), 손발톱장애(nail disorder), 손발톱이영양증(nail dystrophy), 손발톱감염(nail infection), 손발톱능성형성(nail ridging), 손발톱 통증(onychalgia), 손발톱파손(onychoclasis), 손발톱박리증(onycholysis), 손발톱탈락(onychomadesis), 손발톱주위염(paronychia) 포함.
j 눈꺼풀 소양증, 소양증, 전신 소양증 포함.
k QTcF 연장 >500 msec를 보인 환자의 발생을 나타낸다.
l 실험실적 결과의 발생률을 나타낸 것으로, 보고된 이상반응이 아님.
단일군 임상2상 AURAex 및 AURA2 임상시험에서의 안전성 결과는 일반적으로 AURA3의 이 약 군에서 관찰된 것과 일치하였다. 추가적이거나 예상하지 못한 독성이 관찰되지 않았으며, 이상반응은 종류, 중증도 및 빈도 등이 알려진 것과 유사하였다.
선택된 이상반응에 대한 설명
혈액학적 독성
이 약으로 치료를 받은 환자에서 실험실적 백혈구, 림프구, 호중구 및 혈소판 수의 중앙값에 조기 감소가 관찰되었으며, 이는 시간이 지남에 따라 안정해진 후 정상 하한보다 높게 유지되었다. 백혈구 감소증, 림프구 감소증, 호중구 감소증, 및 혈소판 감소증 이상사례가 보고되었으며, 대부분은 경증 또는 중등증이었고 투여 중지로 이어지지 않았다.
3) 국내 시판 후 수집된 중대한 이상사례 분석·평가 결과 확인된 이상사례는 다음과 같다. 다만, 이로써 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
• 호흡기계 : 폐색전증
4. 일반적 주의
1) EGFR 변이 상태 및 검사
비소세포폐암 환자에서 완전 종양 절제술 후 보조 치료로서 이 약의 사용을 고려할 때, EGFR 변이 양성 상태 (엑손 19 결손 또는 엑손 21[L858R] 치환 변이)는 치료 적격성을 나타낸다.
이러한 기술의 사용이 능숙한 실험실에서 EGFR 변이 양성 상태 (1차 치료: 엑손 19 결손 또는 엑손 21[L858R] 치환 변이, 이전에 EGFR-TKI로 치료 받은 적이 있는 환자: T790M 변이)를 확인하는 것이 중요하다.
절제 불가능한 국소 진행성(III기) 비소세포폐암 환자에서 이 약의 사용을 고려할 때, EGFR 돌연변이 양성 상태(엑손 19 결손 또는 엑손 21 [L858R] 치환 변이)는 치료 적격성을 나타낸다. 이러한 기술의 사용이 능숙한 실험실에서 EGFR 변이 양성 상태 (1차 치료: 엑손 19 결손 또는 엑손 21[L858R] 치환 변이, 이전에 EGFR-TKI로 치료 받은 적이 있는 환자: T790M 변이)를 확인하는 것이 중요하다.
국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암의 치료제로서 이 약의 사용을 고려할 때, 이러한 기술의 사용이 능숙한 실험실에서 EGFR 변이 양성 상태 (1차 치료: 엑손 19 결손 또는 엑손 21[L858R] 치환 변이, 이전에 EGFR-TKI로 치료 받은 적이 있는 환자: T790M 변이)를 확인하는 것이 중요하다.
단독요법에서 보조 치료 임상시험에서는 EGFR 변이 양성 비소세포폐암을 진단하기 위해, 로슈진단(주)의 Cobas® EGFR Mutation Test를 이용하였다.
단독요법 및 페메트렉시드와 백금 기반 항암화학요법과 병용 요법의 1차 치료 임상시험에서는 EGFR 변이 양성 비소세포폐암을 진단하기 위해, 로슈진단(주)의 Cobas® EGFR Mutation Test를 이용하였고, 인증받은 지역 실험실 검사도 사용되었다.
임상시험에서는 T790M 변이 양성 비소세포폐암을 진단하기 위해, 로슈진단(주)의 Cobas® EGFR Mutation Test를 이용하였다.
2) 이 약은 운전 및 기계 조작하는 능력에 영향을 미치지 않거나 또는 현저한 영향을 미치지 않는다.
5. 상호작용
1) 이 약의 혈장 농도를 증가시킬 수 있는 활성 물질
생체 외(in vitro) 시험에서 이 약의 1단계 대사는 주로 CYP3A4 및 CYP3A5를 통해 일어나는 것으로 확인되었다. 약동학적 임상시험에서, 이 약과 이트라코나졸(강력한 CYP3A4 저해제) 1일 2회 200mg를 병용투여 하였을 때 이 약의 노출(커브아래면적(AUC;Area Under the Curve)은 24%(90% CI 15, 35) 증가하였고 Cmax는 -20%(90% CI -27, -13) 감소)에는 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다. 따라서 CYP3A4 저해제는 이 약의 노출량에 영향을 미치지 않는 것으로 보인다.
2) 이 약의 혈장 농도를 감소시킬 수 있는 활성 물질
강력한 CYP3A4 유도제는 오시머티닙의 노출을 감소시킬 수 있다. 환자를 대상으로 한 약동학적 임상시험에서, 리팜피신(21일간 600mg매일 투여)과 병용투여 시 이 약의 정상상태의 AUC는 -78%(90% CI -81, -76) 감소하였다. 이 약과 강력한 CYP3A 유도제(예, 페니토인, 리팜피신, 카바마제핀, 세인트존스워트(St. John’s Wort))와의 병용투여는 피하는 것이 권장된다.
3) 위산을 감소시키는 활성 성분이 이 약의 대사 미치는 영향
환자를 대상으로 한 약동학적 임상시험에서, 오메프라졸과의 병용투여는 이 약의 노출량에 대하여 임상적으로 관련 있는 변화를 야기하지 않았다. 위내 pH를 변화시키는 약물들은 제한 없이 이 약과 병용투여 할 수 있다.
4) 이 약에 의해 혈장 농도가 변할 수 있는 활성 성분
생체 외 시험에 근거하였을 때, 이 약은 BCRP 수송체의 경쟁적 저해제이다. 이 약은 breast cancer resistant protein(BCRP) 및 P-gp 기질의 노출을 증가시킬 수 있다.
환자를 대상으로 한 약동학적 임상시험에서, 이 약과 로수바스타틴(민감한 BCRP 기질)의 병용투여는 로수바스타틴의 AUC와 Cmax를 각각 35%(90% CI 15, 57), 72%(90% CI 46, 103) 증가시켰다.
BCRP에 약물 분포가 의존적이며 치료영역이 좁은 약물을 병용 투여하는 환자는 초기용량 설정 시 약동학적 상호작용 가능성을 면밀히 고려하고 이 약 투여 중 병용약물의 노출량 증가에 기인하여 발생할 수 있는 내약성 변화의 징후에 대해 주의 깊게 모니터링 해야 한다.
환자를 대상으로 한 약동학적 임상시험에서, 이 약과 심바스타틴(민감한 CYP3A4 기질)의 병용투여는 심바스타틴의 AUC와 Cmax를 각각 -9% (90% CI -23, 8), -23 % (90% CI –37, -6) 감소시켰다. 이 변화는 작고, 임상적으로 유의하지 않은 것으로 보인다. CYP3A4 기질과의 임상적 약동학적 상호작용은 없는 것으로 보인다.
임상 약동학 시험에서, 이 약과와 펙소페나딘(PXR/P-gp 기질)의 병용 투여는 펙소페나딘의 AUC 및 Cmax를 단회 투여 후 각각 56% (90% CI 35, 79) 및 76% (90% CI 49, 108) 증가시켰고 항정상태에서 각각 27% (90% CI 11, 46) 및 25% (90% CI 6, 48) 증가시켰다. P-gp에 약물 분포가 의존적이며 치료 영역이 좁은 약물(예, 디곡신, 다비가트란, 알리스키렌)을 병용 투여하는 환자는 이 약 투여 중 병용 약물의 노출 증가에 기인한 내약성 변화의 징후에 대해 주의 깊게 모니터링 되어야 한다.
6. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 남성 및 여성에서의 피임
가임 여성은 이 약 투여 중 임신을 피하여야 한다. 환자는 이 약 투여 완료 후 여성은 최소 2개월, 남성은 최소 4개월 동안 효과적인 피임법을 계속 사용하도록 해야 한다.
2) 임부
이 약을 임부에게 투여한 자료는 없거나 제한적이다. 동물시험에서는 생식독성을 보였다.
작용기전 및 비임상시험 데이터에 근거할 때, 이 약은 임신한 여성에게 투여 시 태아 독성을 유발할 수 있다. 임신한 랫드에게 오시머티닙 투여 시, 사람에게 예상되는 노출량과 유사한 수준에서 배자 치사, 태자 성장 감소 및 신생자(neonate) 사망과 관련이 있는 것으로 나타났다. 이 약은 임부 및 피임을 하지 않고 임신할 가능성이 있는 여성에게 투여하지 않는다.
3) 수유부
오시머티닙 또는 그 대사체가 사람 모유로 분비되는지는 알려져 있지 않다.
임신한 랫드 및 초기 수유 중인 랫드에의 이 약의 투여는 성장율 감소와 신생자 사망(neonatal death)을 포함한 이상반응과 관련이 있었다. 이 약 또는 그 대사체가 동물의 모유로 분비되는지에 대한 정보는 충분하지 않다. 젖먹이 아이에게의 위험을 배제할 수 없다. 수유부에게 이 약 치료 중 수유를 중단하도록 해야 한다.
4) 수태능
사람의 수태능에 이 약이 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 동물실험 결과 이 약이 남성 및 여성 생식기관에 영향을 주어 생식능력을 저하시킬 수 있는 것으로 나타났다.
7. 소아에 대한 투여
소아 환자에서 이 약의 안전성‧유효성은 확립되지 않았다.
8. 고령자에 대한 투여
집단 약동학 분석에서 연령은 오시머티닙의 노출량에 영향을 주지 않는 것으로 나타났다.
ADAURA, FLAURA, FLAURA2 및 AURA (이 약의 단독요법 군 (N = 1813))에서, 42 % 환자가 65세 이상이었고, 11%가 75세 이상이었다. 젊은 환자(65세 미만)와 비교하여, 65세 이상의 환자에서 시험약 용량 변경이 필요한 이상반응이 더 많이 보고되었다(일시중단 또는 용량감소)(14% vs 10%). 보고된 이상반응의 종류는 연령에 관계없이 유사하였다. 고령의 환자가 젊은 환자에 비해 3등급 이상의 이상반응을 더 많이 보고하였다(11% vs 9%). 고령의 환자와 젊은 환자 간 유효성에 전반적인 차이는 관찰되지 않았다.
9. 간장애 환자에 대한 투여
임상시험에 근거할 때 경증(Child Pugh A) 또는 중등증 간장애(Child Pugh B) 환자에서의 용량 조절은 필요하지 않다. 이와 유사하게, 집단 약동학 분석에 근거할 때, 경증의 간장애 환자(총빌리루빈≤정상 상한치[ULN] 이고 AST >ULN 또는 총빌리루빈이 1.0배의 ULN과 1.5배의 ULN 및 모든 수치의 AST 사이) 또는 중등증의 간장애 환자(총빌리루빈이 1.5배의 ULN과 3배의 ULN 및 모든 수치의 AST 사이)에서 용량 조절은 필요하지 않다.
중증의 간장애 환자에서 이 약의 안전성․유효성은 확립되지 않았다.
10. 신장애 환자에 대한 투여
임상시험 및 집단 약동학 분석에 근거할 때, 경증, 중등증 또는 중증의 신장애 환자에게 용량조절은 필요하지 않다.
말기 신질환 환자 [Cockcroft and Gault 방정식에 의해 계산된 크레아티닌 청소율 (CLcr)이 15 mL/min 미만] 또는 투석 중인 환자에 대한 이 약의 안전성‧유효성은 확립되지 않았다. 중증 및 말기 신장애 환자 치료 시 주의해야 한다.
11. 과량투여시의 처치
이 약을 사용한 임상시험에서 제한된 수의 환자들이 이 약 1일 최대 240mg까지 용량 제한적 독성(dose limiting toxicities)없이 투여되었다. 이 연구들에서, 이 약을 1일 160mg 및 240mg 투여받은 환자들은 80mg을 투여받은 환자들보다 전형적인 EGFR-유도 이상반응(주로 설사와 피부발진)의 빈도 및 중증도의 증가를 경험하였다.
이 약의 과량투여 시 특별한 치료방법이 없다. 의사는 일반적인 보조 조치를 실시하고 대증적으로 치료해야 한다.
12. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.
1) 간질성 폐질환(Interstitial Lung Disease, ILD)
ADAURA, FLAURA, FLAURA2 및 AURA 임상시험들에서 이 약을 단독요법으로 투여받은 1813명의 환자 중 간질성 폐질환 또는 간질성 폐질환 유사 이상반응(예. 폐염증)은 4.0%의 환자에게서 보고되었으며, 이 중 치명적인 건은 0.4%(n=7) 보고되었다. 간질성 폐질환은 일본인 환자의 11.2%, 일본인이 아닌 아시아인 환자의 2.3%, 비아시아인 환자의 2.7%에게서 발생하였다. 첫 번째 투여부터 간질성 폐질환 또는 간질성 폐질환 유사 이상반응들의 발현시점의 중앙값은 2.8개월이었다.
FLAURA2에서 페메트렉시드 및 백금 기반 항암화학요법과 병용하여 이 약을 투여받은 276명의 환자 중 간질성 폐질환 또는 간질성 폐질환 유사 이상반응은 3.3%에서 보고되었으며, 이 중 치명적인 건은 0.4% (n=1)이었다. 간질성 폐질환은 일본인 환자의 14.9% 및 비아시아인 환자의 1.7%에게서 발생하였다. FLAURA2 병용요법 군에서 일본인이 아닌 아시아인 환자에서는 간질성 폐질환이 발생하지 않았다. 첫 번째 투여부터 간질성 폐질환 또는 간질성 폐질환 유사 이상반응들의 발현시점의 중앙값은 5.3개월이었다.
간질성 폐질환을 시사할 수 있는 호흡기 증상(예: 호흡곤란, 기침, 발열)의 악화가 나타나는 환자는 이 약을 중단하고 즉시 간질성 폐질환에 대해 조사한다. 간질성 폐질환이 확인되면 이 약을 영구 중단한다.
확정적 백금-기반 화학 방사선 요법 후 간질성 폐질환
LAURA 임상시험에서 확정적 백금-기반 화학 방사선 요법 후, 이 약을 투여받은 143명의 환자 중 56%(80명)와 위약을 투여받은 73명의 환자 중 38%(28명)에서 방사선 폐렴을 포함한 간질성 폐질환 또는 간질성 폐질환 유사 이상반응(예: 폐염증)이 보고되었다. 이 약 군에서는 방사선 폐렴을 포함한 간질성 폐질환 또는 간질성 폐질환 유사 이상반응 중 0.7%(1명)의 치명적 증례가 보고되었으며, 3등급은 3.5%, 2등급은 34%, 1등급은 18%이었다. 이 약을 투여받은 환자 중 7%가 방사선 폐렴을 포함한 간질성 폐질환 또는 간질성 폐질환 유사 이상반응으로 투여를 영구 중단 했으며, 35%는 일시 중단했다. 재투여를 받은 환자 46명 중 11%는 방사선 폐렴을 포함한 간질성 폐질환 또는 간질성 폐질환 유사 이상반응이 재발하였다. 이 약을 투여받고 방사선 폐렴을 포함한 간질성 폐질환 또는 간질성 폐질환 유사 이상반응이 발생한 80명의 환자 중 40%는 회복, 1.3%는 후유증을 동반하고 회복, 16%는 회복 중이었으며, 41%는 회복되지 않고 1.3%(1명)는 사망하였다.
확정적 백금-기반 화학 방사선 요법 후 이 약으로 치료받은 환자에서 간질성 폐질환을 시사할 수 있는 호흡기 증상(예: 호흡곤란, 기침, 발열)의 악화가 나타나는 환자는 이 약을 중단하고 즉시 간질성 폐질환에 대해 조사한다. 간질성 폐질환이 확인되면 무증상(1등급) 간질성 폐질환 또는 간질성 폐질환 유사 이상반응이 발생하는 경우, 적절히 이 약을 지속하거나 일시 중지 및 재개한다. 2등급 이상의 간질성 폐질환 또는 간질성 폐질환 유사 이상반응이 발생하는 경우, 이 약의 사용을 영구 중단한다.
2) 스티븐스-존슨증후군, 다형성 홍반 (Erythema multiforme) 및 독성 표피 괴사 용해
이 약 치료와 관련하여, 다형성 홍반 및 독성 표피 괴사 용해의 사례 보고는 흔하지 않게 보고되었고, 스티븐스-존슨증후군은 드물게 보고되었다. 치료를 시작하기 전에 환자에게 스티븐스-존슨증후군, 다형성 홍반 및 독성 표피 괴사 용해의 징후와 증상을 알려야 한다.
스티븐스-존슨증후군 또는 독성 표피 괴사 용해를 연상시키는 징후와 증상이 나타나면, 이 약을 일시 중단해야 한다. 스티븐스-존슨증후군 또는 독성 표피 괴사 용해가 진단되면, 이 약을 즉시 중지해야 한다.
다형성 홍반을 연상시키는 징후와 증상이 있는 경우, 긴밀한 환자 모니터링 및 이 약의 중단 또는 중지를 고려해야 한다.
3) QTc 간격 연장
이 약 단독요법 (80mg)으로 치료한 ADAURA, FLAURA, FLAURA2 및 AURA 임상시험들의 1813명 환자 중, 1.1%(n=20)는 500 msec 초과 QTc를, 4.3%(n=78)는 베이스라인 QTc로부터 60 msec를 초과하는 QTc 증가를 나타냈다. 이 약에 대한 약동학적 분석 시 QTc 간격 연장의 농도 의존적 증가가 예측되었다. ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 또는 AURA 임상시험들에서 QTc와 관련된 부정맥 사례는 보고되지 않았다.
가능한 경우, 선천적으로 긴 QT 증후군이 있는 환자는 이 약의 사용을 피한다 (3.이상반응 참조). 울혈성 심부전, 전해질 이상이 있는 환자, 또는 QTc 간격이 연장되는 것으로 알려진 약물을 투여 중인 환자에서는 심전도(ECG) 및 전해질의 주기적인 모니터링을 고려한다. 심전도 검사에서 QTc 간격이 500 msec을 초과하는 결과가 적어도 2회 별도로 발생한 환자에서는 QTc 간격이 481msec 미만이 될 때까지, 또는 베이스라인 QTc가 481msec 이상인 경우 베이스라인으로 회복될 때까지 이 약을 중단하고, 이후에 용법용량 항 표 1에 기술된 바와 같이 감소된 용량으로 투여를 재개한다. 다음 중 어느 하나와 더불어 QTc 간격 연장이 발생한 환자는 이 약을 영구 중단한다: 염전성 심실빈맥(Torsade de pointes), 다형성 심실빈맥(polymorphic ventricular tachycardia), 중대한 부정맥의 징후/증상.
4) 심수축성/심장독성 변화
임상시험들에서 이 약을 투여받은 1813명의 환자 중 3.8%에서 심장독성(심부전, 만성 심부전, 울혈성 심부전, 폐부종, 박출률 감소)을 나타냈다. 이 중 1명(0.1%)은 치명적인 결과로 이어졌다.
임상시험에서 베이스라인 및 최소 1회의 좌심실박출률 추적 평가를 받은 이 약의 단독요법으로 치료받은 환자의 4.2%(65/1557)에서 좌심실 박출량이 10퍼센트포인트 이상 감소하고 50% 미만으로 나타났다. 위약 대조 시험(ADAURA)에서 이 약을 투여 받은 환자의 1.5%(5/325)와 위약을 투여 받은 환자의 1.5%(5/331)에서 10%포인트 이상 50% 미만의 좌심실박출률 감소를 경험했다. LAURA 임상시험에서 백금-기반 화학 방사선 요법 후, 이 약으로 치료받은 환자의 3.0% (4/135명)와 위약으로 치료받은 환자 0명에서 좌심실 박출량이 10퍼센트포인트 이상 감소하고 50% 미만으로 나타났다. FLAURA2에서 베이스라인 및 최소 1회의 좌심실박출률 추적 평가를 받은 이 약과 페메트렉시드, 백금 기반 항암화학요법을 병용하여 치료받은 환자의 8.0%(21/262)에서 좌심실 박출량이 10%포인트 이상 감소하고 50% 미만으로 나타났다.
심장 위험인자가 있거나 좌심실박출률에 영향을 미칠 수 있는 상태의 환자에게는 베이스라인 및 치료 중 좌심실박출률 평가를 포함하는 심장 모니터링을 한다. 치료 중 관련된 심장 징후/증상이 있는 환자의 경우, 좌심실박출률 평가를 포함한 심장 모니터링을 한다. 좌심실박출률이 기저치 대비 10 퍼센트포인트 이상 감소하고 50% 미만으로 나타날 경우, 이 약 투여를 최대 4주간 중단하고 중단 후에도 증상이 개선되지 않을 때에는 이 약 투여를 영구 중단한다. 증상성 울혈성 심부전 발생 시에는 이 약의 투여를 영구 중단한다.
5) 각막염
ADAURA, FLAURA, FLAURA2 및 AURA 임상시험들에서 이 약의 단독요법으로 치료된 1813명의 환자 중 0.6%(n=10)에서 각막염이 보고되었다. 다음과 같은 각막염의 징후 및 증상을 보이는 환자들은 즉시 안과전문의에게 상담을 받아야 한다: 눈의 염증, 눈물 분비, 빛에 민감한 눈, 시야 흐림, 눈의 통증 그리고/또는 눈의 충혈 (용법용량 항 참조)
6) 재생 불량성 빈혈
재생 불량성 빈혈이 이 약의 치료와 관련하여 드물게 보고되었다. 일부 사례는 치명적인 결과가 있었다. 치료를 시작하기 전에 환자에게 지속적인 발열, 멍, 출혈, 창백을 포함하되 이에 국한되지 않는 재생 불량성 빈혈의 징후와 증상에 대해 알려야 한다. 재생 불량성 빈혈을 암시하는 징후 및 증상이 발생하면 환자를 면밀히 모니터링하고 이 약의 중지 또는 중단을 고려해야 한다. 재생 불량성 빈혈이 확인된 환자는 이 약을 중단해야 한다.
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.
이 약의 주성분이나 부형제에 대해 중증의 과민증이 있는 환자
3. 이상반응
1) 안전성 프로파일의 전반적인 요약
EGFR 변이 양성 비소세포폐암 환자에 대한 시험
이 약 단독요법의 안전성은 EGFR 변이 양성 비소세포폐암 환자 1813명으로부터 수집된 데이터를 기반으로 한다. 이러한 환자들은 4건의 무작위배정된 3상 임상시험(ADAURA: 보조 치료; FLAURA 및 FLAURA2(단독요법 군):1차 치료; AURA3: 2차 치료), 2건의 단일군 2상 임상시험(AURAex 및 AURA2: 2차 치료 이상) 및 1건의 1상 임상시험(AURA1: 1차 치료 이상)에서 이 약 1일 80 mg을 투여 받았다.
대부분의 이상반응 중증도는 1등급 또는 2등급이었다. 가장 흔한 빈도로 보고된 약물이상반응은 설사(47%), 발진(46%), 손발톱주위염(34%), 건성 피부(32%), 및 구내염(24%)이었다. 이 약에서 나타난 3등급 및 4등급 이상반응은 각각 9.2%와 0.2%였다. 이 약 80 mg을 1일 1회 치료받은 환자들에게서, 약물이상반응으로 인한 용량감소는 3.6%의 환자들에게서 나타났다. 이상반응으로 인한 투약중단은 4.7%이었다.
백금-기반 화학 방사선 요법 후 이 약(1일 1회 80 mg)의 안전성은 EGFR 돌연변이 양성 비소세포폐암 환자 143명에서 얻은 자료를 기반으로 한다.
페메트렉시드와 백금 기반 항암화학요법을 병용하여 투여한 이 약의 안전성은 EGFR 변이 양성 비소세포폐암 환자 276명 데이터를 기반으로 하며, 이 약의 단독요법 및 페멕트렉시드와 백금 기반 항암화학요법의 알려진 안전성 프로파일과 일치했다.
스테로이드 치료가 필요한 간질성 폐질환, 약물 유도 간질성 폐질환, 방사선 폐염증의 과거 병력이 있거나 임상적으로 활동성 간질성 폐질환 증거가 있는 환자는 임상시험에서 제외되었다. 안정 시 ECG (예를 들어, QTc 간격이 470 ms 초과)로 측정 시 리듬 및 전도가 임상적으로 중요한 비정상인 환자는 이러한 시험들에서 제외되었다. 스크리닝 및 이후 12주마다 환자의 좌심실박출률이 평가되었다.
AURAex 및 AURA2에 참여한 한국인 환자(66명)에서 전체 및 3/4등급 이상반응 발생율은 전체 환자군과 유사하였다. 다만, 한국인 환자에서 전체 환자군에 비해 상대적으로 많이 발생하는 이상반응은 발진, 소양증, 손발톱주위염, 혈소판 감소증, 백혈구 감소증으로 나타났다. 상대적으로 낮은 빈도로 발생하는 이상반응은 설사, 오심으로 보고되었다. 이들 이상반응은 대부분 1등급 또는 2등급이었다.
2) 이상반응 표
이상반응은 ADAURA, FLAURA, FLAURA2, AURA3, AURAex, AURA2, 및 AURA1 시험들에서 이 약의 단독요법으로 1일 80 mg을 투여 받은 EGFR 변이 양성 환자 1813명의 통합 데이터세트에서의 비교 가능한 이상반응 발생률에 근거하여 표 2에 빈도 카테고리로 분류되었다.
약물이상반응은 MedDRA 기관계 분류(System Organ Class;SOC)에 따라 나열하였다. 각 기관계 분류 내에서, 약물이상반응은 빈도 내림차순으로(즉, 가장 빈번한 반응이 제일 먼저 오도록) 나열하였다. 각 빈도 군 내에서, 약물이상반응은 중대성이 감소하는 순으로 나열하였다. 또한, 각 약물이상반응의 해당 빈도 범주는 CIOMS III 분류에 근거하여 다음과 같이 정의한다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게(≥1/10,000 ~ <1/1000), 매우 드물게(<1/10,000), 빈도불명(사용 가능한 데이터로부터 추정할 수 없음).
표 2. ADAURA, FLAURA, FLAURA2(단독요법 군) 및 AURA 시험들에서 보고된 이상반응a
| MedDRA SOC |
CIOMS 분류/전체 빈도(모든 CTCAE 등급b) |
CTCAE 3등급 이상의 빈도 |
| MedDRA 선호 용어 |
||
| 혈액 및 림프계 이상 |
||
| 재생 불량성 빈혈 |
드물게(0.06%) |
0.06% |
| 눈 이상 |
||
| 각막염c |
흔하지 않게(0.6%) |
0.06% |
| 호흡계, 흉부 및 종격 이상 |
||
| 비출혈 |
흔하게(6%) |
0% |
| 간질성 폐질환d |
흔하게(4.0%)e |
1.4% |
| 위장관계 이상 |
||
| 설사 |
매우 흔하게(47%) |
1.4% |
| 구내염f |
매우 흔하게(24%) |
0.4% |
| 피부 및 피하조직 이상 |
||
| 발진g |
매우 흔하게 (46%) |
0.8% |
| 손발톱주위염h |
매우 흔하게 (34%) |
0.4% |
| 건성 피부i |
매우 흔하게 (32%) |
0.1% |
| 소양증j |
매우 흔하게 (17%) |
0.06% |
| 탈모증 |
흔하게(5%) |
0% |
| 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군 |
흔하게(2.1%) |
0% |
| 두드러기 |
흔하게(1.9%) |
0.1% |
| 피부 과다 색소 침착k |
흔하게(1.0%) |
0% |
| 다형성 홍반l |
흔하지 않게(0.3%) |
0% |
| 독성 표피 괴사 용해m |
흔하지 않게(0.2%) |
|
| 피부 혈관염m |
흔하지 않게(0.2%) |
|
| 스티븐스-존슨증후군n |
드물게(0.02%) |
|
| 실험실적 수치 |
||
| 혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가 |
흔하게(1.9%) |
0.3% |
| QTc 간격 연장o |
흔하게(1.1%) |
|
| (CTCAE 등급 변동으로 나타난 시험 결과에 근거한 결과) |
||
| 백혈구 감소p |
매우 흔하게(65%) |
1.8% |
| 림프구 감소p |
매우 흔하게(64%) |
8% |
| 혈소판 수 감소p |
매우 흔하게(53%) |
1.3% |
| 호중구 감소p |
매우 흔하게(36%) |
4.0% |
| 혈액 크레아티닌 증가p |
흔하게(9%) |
0.2% |
a ADAURA, FLAURA, FLAURA2(단독요법 군) 및 AURA 시험들(AURA3, AURAex, AURA2 및 AURA1)로부터의 데이터가 통합되었다. 무작위배정된 치료로서 이 약을 최소 1회 이상 투여 받은 환자의 사례만 요약하였다.
b 미국 국립암연구소(National Cancer Institute, NCI) 이상사례 표준 용어 기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 버전 5.0.
c 각막미란, 각막내피결손, 각막염, 점상각막염 포함.
d 간질성 폐질환(interstitial lung disease), 폐염증(pneumonitis), 기질성 폐렴 포함.
e 7 건의 CTCAE 5등급(치명적)이 보고됨.
f 입 궤양 형성, 구내염 포함
g 여드름(acne), 피부염(dermatitis), 여드름양 피부염(dermatitis acneiform), 약물발진(drug eruption), 홍반(erythema), 모낭염(folliculitis), 고름 물집(pustule), 발진(rash), 홍반성 발진(rash erythematous), 모낭성 발진(rash follicular), 반상 발진(rash macular), 반상-구진 발진(rash maculo-papular), 구진 발진(rash papular), 소양성 발진(rash pruritic), 농포성 발진(rash pustular), 소수포성 발진(rash vesicular), 피부미란(skin erosion) 포함.
h 손발톱바닥장애(nail bed disorder), 손발톱바닥감염(nail bed infection), 손발톱바닥염증(nail bed inflammation), 손발톱변색(nail discolouration), 손발톱장애(nail disorder), 손발톱이영양증(nail dystrophy), 손발톱감염(nail infection), 손발톱색소침착(nail pigmentation), 손발톱능성형성(nail ridging), 손발톱 독성(nail toxicity), 손발톱통증(onychalgia), 손발톱파손(onychoclasis), 손발톱박리증(onycholysis), 손발톱탈락(onychomadesis), 손발톱무름(onychomalacia), 손발톱주위염(paronychia) 포함.
i 건성 피부(dry skin), 습진(eczema), 피부 열창(skin fissures), 피부건조(xeroderma), 건조증(xerosis) 포함.
j 눈꺼풀 소양증(eyelid pruritis), 소양증(pruritis) 포함.
k 시판 후 조사에서 지속색소이상홍반 사례가 보고되었다.
l ADAURA, FLAURA, FLAURA2(단독요법 군) 및 AURA 시험의 1813명 환자 중 6명이 다형성 홍반을 보고하였다. 시판 후 조사 연구(N=3578)로부터의 7건을 포함하여, 다형성 홍반의 시판 후 보고도 있었다.
m 추정 빈도. 추정치에 대한 95% CI의 상한은 3/1813 (0.17%)이다. 임상시험에서 보고 없음.
n 시판 후 연구에서 보고된 한 건의 사례이며, 빈도는 ADAURA, FLAURA, FLAURA2(단독요법 군) 및 AURA 연구와 시판 후 연구(N=5391)에서 도출되었다.
o QTcF 연장 >500 msec를 보인 환자의 발생률을 나타낸다.
p 실험실적 결과의 발생률을 나타낸 것으로, 보고된 이상반응이 아님.
표 3. ADAURAa시험에서 보고된 이상반응
| MedDRA SOC |
이 약 (N=337) |
위약 (N=343) |
||||
| NCI 등급b |
모든 등급 (%) |
3등급 이상 (%)c |
모든 등급 (%) |
3등급 이상 (%)c |
||
| MedDRA 선호 용어 |
||||||
| 눈 이상 |
||||||
| 각막염d |
0.6 |
0 |
0.3 |
0 |
||
| 호흡계, 흉부 및 종격 이상 |
||||||
| 비출혈 |
5.6 |
0 |
0.9 |
0 |
||
| 간질성 폐질환e |
3.0 |
0 |
0 |
0 |
||
| 위장관계 이상 |
||||||
| 설사 |
46.3 |
2.4 |
19.8 |
0.3 |
||
| 구내염f |
28.2 |
1.8 |
6.4 |
0 |
||
| 피부 및 피하조직 이상 |
||||||
| 발진g |
39.2 |
0.3 |
19.0 |
0 |
||
| 손발톱주위염h |
36.5 |
0.9 |
3.8 |
0 |
||
| 건성 피부i |
29.4 |
0.3 |
7.3 |
0 |
||
| 소양증j |
19.3 |
0 |
8.7 |
0 |
||
| 탈모증 |
5.6 |
0 |
2.0 |
0 |
||
| 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군 |
1.8 |
0 |
0 |
0 |
||
| 피부 과다 색소 침착 |
1.8 |
0 |
0 |
0 |
||
| 두드러기 |
1.5 |
0 |
0.3 |
0.3 |
||
| 실험실적 수치 |
||||||
| 혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가 |
3.3 |
0.9 |
||||
| QTc 간격 연장k |
0.6 |
0 |
||||
| (CTCAE 등급 변동으로 나타난 시험 결과에 근거한 결과) |
||||||
| 백혈구 감소l |
54.0 |
0 |
25.4 |
0 |
||
| 혈소판 수 감소l |
47.2 |
0 |
6.6 |
0.3 |
||
| 림프구 감소l |
43.8 |
2.2 |
14.4 |
0.9 |
||
| 호중구 감소l |
25.6 |
0.3 |
10.2 |
0.3 |
||
| 혈액 크레아티닌 증가l |
9.8 |
0 |
4.5 |
0.3 |
||
ADAURA 시험에서 시험 치료기간의 중앙값은 이 약 군의 환자에서 22.5 개월이었고 위약 군의 환자에서 18.7개월이었다.
a 무작위 배정된 치료로서 1회 용량 이상 투여 받은 환자에서 발생한 사건만 요약하였다.
b 미국 국립 암 연구소 (National Cancer Institute, NCI) 이상사례 표준 용어 기준 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 버전 4.0
c 모든 사례는 3등급이었다. 사망은 없었다.
d 각막염(keratitis), 점상각막염(punctate keratitis), 각막미란(corneal erosion), 각막내피결손(corneal epithelium defect) 포함.
e 간질성 폐질환(interstitial lung disease), 폐염증(pneumonitis) 포함.
f 구내염(stomatitis), 입 궤양 형성(mouth ulceration) 포함.
g 여드름(acne), 피부염(dermatitis), 여드름양 피부염(dermatitis acneiform), 약물 발진(drug eruption), 홍반(erythema), 모낭염(folliculitis), 고름 물집(pustule), 발진(rash), 홍반성 발진(rash erythematous), 모낭성 발진(rash follicular), 전신 발진(rash generalised), 반상 발진(rash macular), 반상-구진 발진(rash maculo-papular), 구진 발진(rash papular), 소양성 발진(rash pruritic), 농포성 발진(rash pustular), 소수포성발진(rash vesicular), 피부 미란(skin erosion) 포함.
h 손발톱바닥 장애(nail bed disorder), 손발톱바닥 감염(nail bed infection), 손발톱바닥 염증(nail bed inflammation), 손발톱 변색(nail discolouration), 손발톱 장애(nail disorder), 손발톱이영양증(nail dystrophy), 손발톱 감염(nail infection), 손발톱색소침착(nail pigmentation), 손발톱능성형성(nail ridging), 손발톱 독성(nail toxicity), 손발톱 통증(onychalgia), 손발톱파손(onychoclasis), 손발톱박리증(onycholysis), 손발톱 탈락(onychomadesis), 손발톱무름(onychomalacia), 손발톱주위염(paronychia) 포함.
i 건성 피부(dry skin), 습진(eczema), 피부 열창(skin fissures), 피부건조(xeroderma), 건조증(xerosis) 포함.
j 눈꺼풀 소양증(eyelid pruritis), 소양증(pruritis), 전신 소양증(pruritis generalised) 포함.
k QTcF 연장 >500 msec를 보인 환자의 발생을 나타낸다.
l 실험실적 결과의 발생률을 나타낸 것으로, 보고된 이상반응이 아님.
표 4. LAURAa 시험에서 보고된 이상반응
| MedDRA SOC |
이 약 (N=143) |
위약 (N=73) |
||
| NCI 등급b |
모든 등급 (%) |
3등급 이상 (%) |
모든 등급 (%) |
3등급 이상 (%) |
| MedDRA 선호 용어 |
||||
| 눈 이상 |
||||
| 각막염c |
0.7 |
0 |
1.4 |
0 |
| 호흡계, 흉부 및 종격 이상 |
||||
| 간질성 폐질환d |
8 |
2.1e |
1.4 |
0 |
| 비출혈 |
0.7 |
0 |
0 |
0 |
| 위장관계 이상 |
||||
| 설사e |
36 |
2.1 |
14 |
0 |
| 구내염f |
15 |
0 |
4.1 |
0 |
| 피부 및 피하조직 이상 |
||||
| 발진g |
36 |
0.7 |
19 |
0 |
| 손발톱 주위염h |
23 |
0 |
1.4 |
0 |
| 건성 피부i |
17 |
0.7 |
5 |
0 |
| 소양증j |
13 |
0 |
7 |
0 |
| 탈모증 |
1.4 |
0 |
0 |
0 |
| 두드러기 |
1.4 |
0 |
1.4 |
0 |
| 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군 |
0 |
0 |
0 |
0 |
| 피부 과다 색소 침착 |
0 |
0 |
0 |
0 |
| 다형성 홍반 |
0 |
0 |
0 |
0 |
| 실험실적 수치 |
||||
| 혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가 |
3.5 |
1.4 |
0 |
0 |
| QTc 간격 연장k |
0.7 |
0 |
||
| (CTCAE 등급 변동으로 나타난 시험 결과에 근거한 결과) |
||||
| 림프구 감소l |
70 |
3.5 |
40 |
1.4 |
| 백혈구 감소l |
66 |
2.8 |
24 |
0 |
| 혈소판 수 감소l |
51 |
1.4 |
8 |
1.4 |
| 중성구 감소l |
42 |
2.1 |
15 |
1.4 |
| 혈액 크레아티닌 증가l,m |
19 |
0 |
12 |
0 |
LAURA시험에서, 시험 치료기간의 중앙값은 이 약 군의 환자에서 24.0개월, 위약군의 환자에서 8.3개월이었다.
a 무작위 배정된 치료로서 1회 용량 이상 받은 환자에서 발생한 사건만 요약하였다.
b 미국 국립암연구소(National Cancer Institute, NCI) 이상사례 표준 용어 기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 버전 5.0.
c 각막미란, 각막내피결손, 각막염, 점상각막염 포함.
d 간질성 폐질환(interstitial lung disease), 폐염증(pneumonitis), 기질성 폐렴 포함.
e 1건의 CTCAE 5등급(치명적)이 보고됨.
f 입 궤양, 구내염 포함.
g 여드름(acne), 피부염(dermatitis), 여드름양 피부염(dermatitis acneiform), 약물발진(drug eruption), 홍반(erythema), 모낭염(folliculitis), 고름 물집(pustule), 발진(rash), 홍반성 발진(rash erythematous), 모낭성 발진(rash follicular), 반상 발진(rash macular), 반상-구진 발진(rash maculo-papular), 구진 발진(rash papular), 소양성 발진(rash pruritic), 농포성 발진(rash pustular), 소수포성 발진(rash vesicular), 피부미란(skin erosion) 포함.
h 손발톱바닥장애(nail bed disorder), 손발톱바닥감염(nail bed infection), 손발톱바닥염증(nail bed inflammation), 손발톱변색(nail discolouration), 손발톱장애(nail disorder), 손발톱이영양증(nail dystrophy), 손발톱감염(nail infection), 손발톱색소침착(nail pigmentation), 손발톱능성형성(nail ridging), 손발톱 독성(nail toxicity), 손발톱통증(onychalgia), 손발톱파손(onychoclasis), 손발톱박리증(onycholysis), 손발톱탈락(onychomadesis), 손발톱무름(onychomalacia), 손발톱주위염(paronychia) 포함.
i 건성 피부(dry skin), 습진(eczema), 피부 열창(skin fissures), 피부 건조(xeroderma), 건조증(xerosis) 포함.
j 눈꺼풀 소양증(eyelid pruritis), 소양증(pruritis) 포함.
k QTcF 연장이 >500 msec를 보인 환자의 발생률을 나타낸다.
l 실험실적 결과의 발생률을 나타낸 것으로, 보고된 이상반응이 아님.
m LAURA 시험의 베이스라인 혈액 크레아티닌 청소율(<30 mL/min)은 이 약의 다른 단독요법 시험들에서의 베이스라인 혈액 크레아틴 청소율(<50 mL/min)보다 낮으므로, 등급 변화가 일어날 가능성이 더 높았다.
표 5. FLAURAa 시험에서 보고된 이상반응
| MedDRA SOC |
이 약 (N=279) |
EGFR TKI 대조약 (게피티닙 또는 엘로티닙) (N=277) |
||||
| NCI 등급b |
모든 등급 (%) |
3등급 이상 (%) |
모든 등급 (%) |
3등급 이상 (%) |
||
| MedDRA 선호 용어 |
||||||
| 눈 이상 |
||||||
| 각막염c |
0.4 |
0 |
1.4 |
0 |
||
| 호흡계, 흉부 및 종격 이상 |
||||||
| 비출혈 |
6.1 |
0 |
5.1 |
0 |
||
| 간질성 폐질환d |
3.9 |
1.1 |
2.2 |
1.4 |
||
| 위장관계 이상 |
||||||
| 설사e |
58 |
2.2 |
57 |
2.5 |
||
| 구내염f |
32 |
0.7 |
22 |
1.1 |
||
| 피부 및 피하조직 이상 |
||||||
| 발진g |
58 |
1.1 |
78 |
6.9 |
||
| 건성 피부h |
36 |
0.4 |
36 |
1.1 |
||
| 손발톱주위염i |
35 |
0.4 |
33 |
0.7 |
||
| 소양증j |
17 |
0.4 |
17 |
0 |
||
| 탈모증 |
7.2 |
0 |
13 |
0 |
||
| 두드러기 |
2.2 |
0.7 |
0.4 |
0 |
||
| 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군 |
1.4 |
0 |
2.5 |
0 |
||
| 피부 과다 색소 침착 |
0.4 |
0 |
1.1 |
0 |
||
| 실험실적 수치 |
||||||
| QTc 간격 연장k |
1.1 |
0.7 |
||||
| 혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가 |
0.4 |
0.4 |
||||
| (CTCAE 등급 변동으로 나타난 시험 결과에 근거한 결과) |
||||||
| 백혈구 감소l |
72 |
0.4 |
31 |
0.4 |
||
| 림프구 감소l |
63 |
5.6 |
36 |
4.2 |
||
| 혈소판수 감소l |
51 |
0.7 |
12 |
0.4 |
||
| 호중구 감소l |
41 |
3.0 |
10 |
0 |
||
| 혈액 크레아티닌 증가l |
8.8 |
0 |
6.7 |
0.4 |
||
FLAURA 시험에서 시험 치료기간의 중앙값은 이 약 군의 환자에서 16.2 개월이었고 EGFR TKI 대조약 군의 환자에서 11.5개월이었다.
a 무작위 배정된 치료로서 1회 용량 이상 투여 받은 환자에서 발생한 사건만 요약하였다.
b 미국 국립 암 연구소 (National Cancer Institute, NCI) 이상사례 표준 용어 기준 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 버전 4.0.
c 각막미란(corneal erosion), 각막내피결손(corneal epithelium defect), 각막염(keratitis), 점상각막염(punctate keratitis) 포함.
d 간질성 폐질환(interstitial lung disease), 폐염증(pneumonitis) 포함.
e EGFR TKI 대조약 군에서 1건의 CTCAE 5등급(치명적) 사건이 보고되었다.
f 입 궤양 형성(mouth ulceration), 구내염(stomatitis) 포함.
g 여드름(acne), 피부염(dermatitis), 여드름양 피부염(dermatitis acneiform), 약물 발진(drug eruption), 홍반(erythema), 모낭염(folliculitis), 고름 물집(pustule), 발진(rash), 홍반성 발진(rash erythematous), 모낭성 발진(rash follicular), 전신 발진(rash generalised), 반상 발진(rash macular), 반상-구진 발진(rash maculo-papular), 구진 발진(rash papular), 소양성 발진(rash pruritic), 농포성 발진(rash pustular), 소수포성발진(rash vesicular), 피부 미란(skin erosion) 포함.
h 건성 피부(dry skin), 습진(eczema), 피부 열창(skin fissures), 피부건조(xeroderma), 건조증(xerosis) 포함.
i손발톱바닥 장애(nail bed disorder), 손발톱바닥 감염(nail bed infection), 손발톱바닥 염증(nail bed inflammation), 손발톱 변색(nail discolouration), 손발톱 장애(nail disorder), 손발톱이영양증(nail dystrophy), 손발톱 감염(nail infection), 손발톱색소침착(nail pigmentation), 손발톱능성형성(nail ridging), 손발톱 독성(nail toxicity), 손발톱 통증(onychalgia), 손발톱파손(onychoclasis), 손발톱박리증(onycholysis), 손발톱 탈락(onychomadesis), 손발톱무름(onychomalacia), 손발톱주위염(paronychia) 포함.
j 눈꺼풀 소양증(eyelid pruritis), 소양증(pruritis), 전신 소양증(pruritis generalised) 포함.
k QTcF 연장 >500 msec를 보인 환자의 발생률을 나타낸다.
l실험실적 결과의 발생률을 나타낸 것으로, 보고된 이상반응이 아님.
표 6. FLAURA2a 시험에서 보고된 이상반응
| MedDRA SOC |
이 약과 페멕트렉시드와 백금 기반 항암화학요법 병용 (N=276) |
이 약 (N=275) |
|||||
| NCI 등급b |
모든 등급 (%) |
3등급 이상 (%) |
모든 등급 (%) |
3등급 이상 (%) |
|||
| MedDRA 선호 용어 |
|||||||
| 눈 이상 |
|||||||
| 각막염c |
0.7 |
0 |
0 |
0 |
|||
| 호흡계, 흉부 및 종격 이상 |
|||||||
| 비출혈 |
7 |
0.4 |
7 |
0 |
|||
| 간질성 폐질환d |
3.3 |
0.7e |
3.6 |
1.8e |
|||
| 위장관계 이상 |
|||||||
| 설사 |
43 |
2.9 |
41 |
0.4 |
|||
| 구내염f |
31 |
0.4 |
21 |
0.4 |
|||
| 피부 및 피하조직 이상 |
|||||||
| 발진g |
49 |
2.5 |
44 |
1.5 |
|||
| 손발톱주위염h |
27 |
0.7 |
32 |
0.4 |
|||
| 건성 피부i |
24 |
0 |
31 |
0 |
|||
| 탈모증 |
9 |
0 |
5 |
0 |
|||
| 소양증j |
8 |
0 |
11 |
0 |
|||
| 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군 |
5 |
0 |
3.3 |
0 |
|||
| 피부 과다 색소 침착 |
2.5 |
0 |
1.1 |
0 |
|||
| 두드러기 |
1.4 |
0.4 |
1.5 |
0 |
|||
| 다형성 홍반 |
1.4 |
0.7 |
0.4 |
0 |
|||
| 실험실적 수치 |
|||||||
| 혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가 |
3.3 |
1.1 |
3.3 |
0 |
|||
| QTc 간격 연장k |
1.8 |
1.8 |
|||||
| (CTCAE 등급 변동으로 나타난 시험 결과에 근거한 결과) |
|||||||
| 백혈구 감소l |
88 |
20 |
53 |
3.3 |
|||
| 혈소판수 감소l |
85 |
16 |
44 |
1.8 |
|||
| 호중구 감소l |
85 |
36 |
40 |
4.7 |
|||
| 림프구 감소l |
78 |
16 |
55 |
7 |
|||
| 혈액 크레아티닌 증가l |
22 |
0.4 |
8 |
0 |
|||
FLAURA2 시험에서 시험 치료기간의 중앙값은 이 약과 페멕트렉시드와 백금 기반 항암화학요법 병용 군의 환자에서 22.3 개월이었고 이 약 단일요법 군의 환자에서 19.3개월이었다.
a 무작위 배정된 치료로서 1회 용량 이상 투여 받은 환자에서 발생한 사건만 요약하였다.
b 미국 국립 암 연구소 (National Cancer Institute, NCI) 이상사례 표준 용어 기준 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 버전 5.0.
c 각막미란(corneal erosion), 각막내피결손(corneal epithelium defect), 각막염(keratitis), 점상각막염(punctate keratitis) 포함.
d 간질성 폐질환(interstitial lung disease), 폐염증(pneumonitis), 기질화 폐렴(organising pnuemonia) 포함.
e 1건의 CTCAE 5등급(치명적) 사건이 보고되었다.
f 입 궤양 형성(mouth ulceration), 구내염(stomatitis) 포함.
g 여드름(acne), 피부염(dermatitis), 여드름양 피부염(dermatitis acneiform), 약물 발진(drug eruption), 홍반(erythema), 모낭염(folliculitis), 고름 물집(pustule), 발진(rash), 홍반성 발진(rash erythematous), 모낭성 발진(rash follicular) 발진(rash macular), 반상-구진 발진(rash maculo-papular), 구진 발진(rash papular), 소양성 발진(rash pruritic), 농포성 발진(rash pustular), 소수포성발진(rash vesicular), 피부 미란(skin erosion) 포함.
h 손발톱바닥 장애(nail bed disorder), 손발톱바닥 감염(nail bed infection), 손발톱바닥 염증(nail bed inflammation), 손발톱 변색(nail discolouration), 손발톱 장애(nail disorder), 손발톱이영양증(nail dystrophy), 손발톱 감염(nail infection), 손발톱색소침착(nail pigmentation), 손발톱능성형성(nail ridging), 손발톱 독성(nail toxicity), 손발톱 통증(onychalgia), 손발톱파손(onychoclasis), 손발톱박리증(onycholysis), 손발톱 탈락(onychomadesis), 손발톱무름(onychomalacia), 손발톱주위염(paronychia) 포함.
I 건성 피부(dry skin), 습진(eczema), 피부 열창(skin fissures), 피부건조(xeroderma), 건조증(xerosis) 포함.
j 눈꺼풀 소양증(eyelid pruritis), 소양증(pruritis) 포함.
k QTcF 연장 >500 msec를 보인 환자의 발생률을 나타낸다.
l 실험실적 결과의 발생률을 나타낸 것으로, 보고된 이상반응이 아님.
표 7. AURA3a시험에서 보고된 이상반응
| MedDRA SOC |
이 약 (N=279) |
항암화학요법 (페메트렉시드/시스플라틴 또는 페메트렉시드/카보플라틴) (N=136) |
||
| NCI 등급b |
모든 등급 (%) |
3등급 이상 (%) |
모든 등급 (%) |
3등급 이상 (%) |
| MedDRA 선호용어 |
||||
| 눈 이상 |
||||
| 결막염c |
1.1 |
0 |
0.7 |
0 |
| 호흡계, 흉부 및 종격 이상 |
||||
| 비출혈 |
5.4 |
0 |
1.5 |
0 |
| 간질성 폐질환d,e |
3.6 |
0.4 |
0.7 |
0.7 |
| 위장관계 질환 |
||||
| 설사 |
41 |
1.1 |
11 |
1.5 |
| 구내염f |
19 |
0 |
15 |
1.5 |
| 피부 및 피하조직 질환 |
||||
| 발진g |
34 |
0.7 |
5.9 |
0 |
| 건성 피부h |
23 |
0 |
4.4 |
0 |
| 손발톱주위염i |
22 |
0 |
1.5 |
0 |
| 소양증j |
13 |
0 |
5.1 |
0 |
| 탈모증 |
3.6 |
0 |
2.9 |
0 |
| 두드러기 |
2.5 |
0 |
1.5 |
0 |
| 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군 |
1.8 |
0 |
0.7 |
0 |
| 피부 과다 색소 침착 |
0.4 |
0 |
3.7 |
0 |
| 실험실적 수치 |
||||
| QTc 간격연장k |
1.4 |
0 |
||
| 혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가 |
0.7 |
0.7 |
||
| (CTCAE grade 이동으로 나타난 시험 결과를 근거로 한 결과) |
||||
| 백혈구 감소l |
61 |
1.1 |
75 |
5.3 |
| 혈소판수 감소l |
46 |
0.7 |
48 |
7.4 |
| 호중구 감소l |
27 |
2.2 |
49 |
12 |
| 혈액 크레아티닌 증가l |
6.5 |
0 |
9.2 |
0 |
AURA3 시험에서 시험 치료기간의 중앙값은 이 약 군의 환자에서 8.1개월이었고 항암화학요법 군의 환자에서 4.2개월이었다.
a 최소 1회 투여를 한 환자의 사례만 요약되어 있다.
b 미국 국립암연구소(National Cancer Institute, NCI) 이상사례 표준 용어 기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 버전 4.0
c 각막미란(corneal erosion), 각막내피결손(corneal epithelium defect), 각막염(keratitis), 점상각막염(punctate keratitis) 포함.
d 간질성 폐질환(interstitial lung disease), 폐염증(pneumonitis) 포함.
e CTCAE 5등급(치명적) 1건이 보고되었다.
f입 궤양 형성(mouth ulceration), 구내염(stomatitis) 포함.
g 여드름(acne), 피부염(dermatitis), 여드름양 피부염(dermatitis acneiform), 홍반(erythema), 모낭염(folliculitis), 고름 물집(pustule), 발진(rash), 홍반성 발진(rash erythematous), 전신 발진(rash generalised), 반상 발진(rash macular), 반상-구진 발진(rash maculo-papular), 구진 발진(rash papular), 농포성 발진(rash pustular) 포함.
h 건성 피부(dry skin), 습진(eczema), 피부 열창(skin fissures), 건조증(xerosis) 포함.
i손발톱바닥장애(nail bed disorders), 손발톱바닥염증(nail bed inflammation), 손발톱바닥압통(nail bed tenderness), 손발톱변색(nail discoloration), 손발톱장애(nail disorder), 손발톱이영양증(nail dystrophy), 손발톱감염(nail infection), 손발톱능성형성(nail ridging), 손발톱 통증(onychalgia), 손발톱파손(onychoclasis), 손발톱박리증(onycholysis), 손발톱탈락(onychomadesis), 손발톱주위염(paronychia) 포함.
j 눈꺼풀 소양증, 소양증, 전신 소양증 포함.
k QTcF 연장 >500 msec를 보인 환자의 발생을 나타낸다.
l 실험실적 결과의 발생률을 나타낸 것으로, 보고된 이상반응이 아님.
단일군 임상2상 AURAex 및 AURA2 임상시험에서의 안전성 결과는 일반적으로 AURA3의 이 약 군에서 관찰된 것과 일치하였다. 추가적이거나 예상하지 못한 독성이 관찰되지 않았으며, 이상반응은 종류, 중증도 및 빈도 등이 알려진 것과 유사하였다.
선택된 이상반응에 대한 설명
혈액학적 독성
이 약으로 치료를 받은 환자에서 실험실적 백혈구, 림프구, 호중구 및 혈소판 수의 중앙값에 조기 감소가 관찰되었으며, 이는 시간이 지남에 따라 안정해진 후 정상 하한보다 높게 유지되었다. 백혈구 감소증, 림프구 감소증, 호중구 감소증, 및 혈소판 감소증 이상사례가 보고되었으며, 대부분은 경증 또는 중등증이었고 투여 중지로 이어지지 않았다.
3) 국내 시판 후 수집된 중대한 이상사례 분석·평가 결과 확인된 이상사례는 다음과 같다. 다만, 이로써 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
• 호흡기계 : 폐색전증
4. 일반적 주의
1) EGFR 변이 상태 및 검사
비소세포폐암 환자에서 완전 종양 절제술 후 보조 치료로서 이 약의 사용을 고려할 때, EGFR 변이 양성 상태 (엑손 19 결손 또는 엑손 21[L858R] 치환 변이)는 치료 적격성을 나타낸다.
이러한 기술의 사용이 능숙한 실험실에서 EGFR 변이 양성 상태 (1차 치료: 엑손 19 결손 또는 엑손 21[L858R] 치환 변이, 이전에 EGFR-TKI로 치료 받은 적이 있는 환자: T790M 변이)를 확인하는 것이 중요하다.
절제 불가능한 국소 진행성(III기) 비소세포폐암 환자에서 이 약의 사용을 고려할 때, EGFR 돌연변이 양성 상태(엑손 19 결손 또는 엑손 21 [L858R] 치환 변이)는 치료 적격성을 나타낸다. 이러한 기술의 사용이 능숙한 실험실에서 EGFR 변이 양성 상태 (1차 치료: 엑손 19 결손 또는 엑손 21[L858R] 치환 변이, 이전에 EGFR-TKI로 치료 받은 적이 있는 환자: T790M 변이)를 확인하는 것이 중요하다.
국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암의 치료제로서 이 약의 사용을 고려할 때, 이러한 기술의 사용이 능숙한 실험실에서 EGFR 변이 양성 상태 (1차 치료: 엑손 19 결손 또는 엑손 21[L858R] 치환 변이, 이전에 EGFR-TKI로 치료 받은 적이 있는 환자: T790M 변이)를 확인하는 것이 중요하다.
단독요법에서 보조 치료 임상시험에서는 EGFR 변이 양성 비소세포폐암을 진단하기 위해, 로슈진단(주)의 Cobas® EGFR Mutation Test를 이용하였다.
단독요법 및 페메트렉시드와 백금 기반 항암화학요법과 병용 요법의 1차 치료 임상시험에서는 EGFR 변이 양성 비소세포폐암을 진단하기 위해, 로슈진단(주)의 Cobas® EGFR Mutation Test를 이용하였고, 인증받은 지역 실험실 검사도 사용되었다.
임상시험에서는 T790M 변이 양성 비소세포폐암을 진단하기 위해, 로슈진단(주)의 Cobas® EGFR Mutation Test를 이용하였다.
2) 이 약은 운전 및 기계 조작하는 능력에 영향을 미치지 않거나 또는 현저한 영향을 미치지 않는다.
5. 상호작용
1) 이 약의 혈장 농도를 증가시킬 수 있는 활성 물질
생체 외(in vitro) 시험에서 이 약의 1단계 대사는 주로 CYP3A4 및 CYP3A5를 통해 일어나는 것으로 확인되었다. 약동학적 임상시험에서, 이 약과 이트라코나졸(강력한 CYP3A4 저해제) 1일 2회 200mg를 병용투여 하였을 때 이 약의 노출(커브아래면적(AUC;Area Under the Curve)은 24%(90% CI 15, 35) 증가하였고 Cmax는 -20%(90% CI -27, -13) 감소)에는 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다. 따라서 CYP3A4 저해제는 이 약의 노출량에 영향을 미치지 않는 것으로 보인다.
2) 이 약의 혈장 농도를 감소시킬 수 있는 활성 물질
강력한 CYP3A4 유도제는 오시머티닙의 노출을 감소시킬 수 있다. 환자를 대상으로 한 약동학적 임상시험에서, 리팜피신(21일간 600mg매일 투여)과 병용투여 시 이 약의 정상상태의 AUC는 -78%(90% CI -81, -76) 감소하였다. 이 약과 강력한 CYP3A 유도제(예, 페니토인, 리팜피신, 카바마제핀, 세인트존스워트(St. John’s Wort))와의 병용투여는 피하는 것이 권장된다.
3) 위산을 감소시키는 활성 성분이 이 약의 대사 미치는 영향
환자를 대상으로 한 약동학적 임상시험에서, 오메프라졸과의 병용투여는 이 약의 노출량에 대하여 임상적으로 관련 있는 변화를 야기하지 않았다. 위내 pH를 변화시키는 약물들은 제한 없이 이 약과 병용투여 할 수 있다.
4) 이 약에 의해 혈장 농도가 변할 수 있는 활성 성분
생체 외 시험에 근거하였을 때, 이 약은 BCRP 수송체의 경쟁적 저해제이다. 이 약은 breast cancer resistant protein(BCRP) 및 P-gp 기질의 노출을 증가시킬 수 있다.
환자를 대상으로 한 약동학적 임상시험에서, 이 약과 로수바스타틴(민감한 BCRP 기질)의 병용투여는 로수바스타틴의 AUC와 Cmax를 각각 35%(90% CI 15, 57), 72%(90% CI 46, 103) 증가시켰다.
BCRP에 약물 분포가 의존적이며 치료영역이 좁은 약물을 병용 투여하는 환자는 초기용량 설정 시 약동학적 상호작용 가능성을 면밀히 고려하고 이 약 투여 중 병용약물의 노출량 증가에 기인하여 발생할 수 있는 내약성 변화의 징후에 대해 주의 깊게 모니터링 해야 한다.
환자를 대상으로 한 약동학적 임상시험에서, 이 약과 심바스타틴(민감한 CYP3A4 기질)의 병용투여는 심바스타틴의 AUC와 Cmax를 각각 -9% (90% CI -23, 8), -23 % (90% CI –37, -6) 감소시켰다. 이 변화는 작고, 임상적으로 유의하지 않은 것으로 보인다. CYP3A4 기질과의 임상적 약동학적 상호작용은 없는 것으로 보인다.
임상 약동학 시험에서, 이 약과와 펙소페나딘(PXR/P-gp 기질)의 병용 투여는 펙소페나딘의 AUC 및 Cmax를 단회 투여 후 각각 56% (90% CI 35, 79) 및 76% (90% CI 49, 108) 증가시켰고 항정상태에서 각각 27% (90% CI 11, 46) 및 25% (90% CI 6, 48) 증가시켰다. P-gp에 약물 분포가 의존적이며 치료 영역이 좁은 약물(예, 디곡신, 다비가트란, 알리스키렌)을 병용 투여하는 환자는 이 약 투여 중 병용 약물의 노출 증가에 기인한 내약성 변화의 징후에 대해 주의 깊게 모니터링 되어야 한다.
6. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 남성 및 여성에서의 피임
가임 여성은 이 약 투여 중 임신을 피하여야 한다. 환자는 이 약 투여 완료 후 여성은 최소 2개월, 남성은 최소 4개월 동안 효과적인 피임법을 계속 사용하도록 해야 한다.
2) 임부
이 약을 임부에게 투여한 자료는 없거나 제한적이다. 동물시험에서는 생식독성을 보였다.
작용기전 및 비임상시험 데이터에 근거할 때, 이 약은 임신한 여성에게 투여 시 태아 독성을 유발할 수 있다. 임신한 랫드에게 오시머티닙 투여 시, 사람에게 예상되는 노출량과 유사한 수준에서 배자 치사, 태자 성장 감소 및 신생자(neonate) 사망과 관련이 있는 것으로 나타났다. 이 약은 임부 및 피임을 하지 않고 임신할 가능성이 있는 여성에게 투여하지 않는다.
3) 수유부
오시머티닙 또는 그 대사체가 사람 모유로 분비되는지는 알려져 있지 않다.
임신한 랫드 및 초기 수유 중인 랫드에의 이 약의 투여는 성장율 감소와 신생자 사망(neonatal death)을 포함한 이상반응과 관련이 있었다. 이 약 또는 그 대사체가 동물의 모유로 분비되는지에 대한 정보는 충분하지 않다. 젖먹이 아이에게의 위험을 배제할 수 없다. 수유부에게 이 약 치료 중 수유를 중단하도록 해야 한다.
4) 수태능
사람의 수태능에 이 약이 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 동물실험 결과 이 약이 남성 및 여성 생식기관에 영향을 주어 생식능력을 저하시킬 수 있는 것으로 나타났다.
7. 소아에 대한 투여
소아 환자에서 이 약의 안전성‧유효성은 확립되지 않았다.
8. 고령자에 대한 투여
집단 약동학 분석에서 연령은 오시머티닙의 노출량에 영향을 주지 않는 것으로 나타났다.
ADAURA, FLAURA, FLAURA2 및 AURA (이 약의 단독요법 군 (N = 1813))에서, 42 % 환자가 65세 이상이었고, 11%가 75세 이상이었다. 젊은 환자(65세 미만)와 비교하여, 65세 이상의 환자에서 시험약 용량 변경이 필요한 이상반응이 더 많이 보고되었다(일시중단 또는 용량감소)(14% vs 10%). 보고된 이상반응의 종류는 연령에 관계없이 유사하였다. 고령의 환자가 젊은 환자에 비해 3등급 이상의 이상반응을 더 많이 보고하였다(11% vs 9%). 고령의 환자와 젊은 환자 간 유효성에 전반적인 차이는 관찰되지 않았다.
9. 간장애 환자에 대한 투여
임상시험에 근거할 때 경증(Child Pugh A) 또는 중등증 간장애(Child Pugh B) 환자에서의 용량 조절은 필요하지 않다. 이와 유사하게, 집단 약동학 분석에 근거할 때, 경증의 간장애 환자(총빌리루빈≤정상 상한치[ULN] 이고 AST >ULN 또는 총빌리루빈이 1.0배의 ULN과 1.5배의 ULN 및 모든 수치의 AST 사이) 또는 중등증의 간장애 환자(총빌리루빈이 1.5배의 ULN과 3배의 ULN 및 모든 수치의 AST 사이)에서 용량 조절은 필요하지 않다.
중증의 간장애 환자에서 이 약의 안전성․유효성은 확립되지 않았다.
10. 신장애 환자에 대한 투여
임상시험 및 집단 약동학 분석에 근거할 때, 경증, 중등증 또는 중증의 신장애 환자에게 용량조절은 필요하지 않다.
말기 신질환 환자 [Cockcroft and Gault 방정식에 의해 계산된 크레아티닌 청소율 (CLcr)이 15 mL/min 미만] 또는 투석 중인 환자에 대한 이 약의 안전성‧유효성은 확립되지 않았다. 중증 및 말기 신장애 환자 치료 시 주의해야 한다.
11. 과량투여시의 처치
이 약을 사용한 임상시험에서 제한된 수의 환자들이 이 약 1일 최대 240mg까지 용량 제한적 독성(dose limiting toxicities)없이 투여되었다. 이 연구들에서, 이 약을 1일 160mg 및 240mg 투여받은 환자들은 80mg을 투여받은 환자들보다 전형적인 EGFR-유도 이상반응(주로 설사와 피부발진)의 빈도 및 중증도의 증가를 경험하였다.
이 약의 과량투여 시 특별한 치료방법이 없다. 의사는 일반적인 보조 조치를 실시하고 대증적으로 치료해야 한다.
12. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.
도움닥 등록일 : 2023-06-29 15:50:02
자료 제공처 : 식품의약품안전처
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