에보글립틴타르타르산염

총량 : 이 약 1정(약 150mg) 중|성분명 : 에보글립틴타르타르산염|분량 : 6.869|단위 : 밀리그램|규격 : 별규|성분정보 : 에보글립틴으로써 5mg|비고 :

이 약은 제2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여한다.
- 단독요법
- 병용요법

이 약은 단독요법 또는 병용요법 시 1일 1회 5mg을 투여하며 1일 최대용량은 5 mg이다. 이 약은 식사와 관계없이 투여할 수 있다.
경증 및 중등도의 간장애 환자에서 용법·용량 조절이 필요하지 않다.

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
  1) 이 약 또는 다른 dipeptidyl-peptidase 4(DPP4) 저해제에 아나필락시스 혹은 혈관 부종 등의 중대한 과민반응을 보인 환자
  2) 제1형 당뇨병 또는 당뇨병성 케톤산증 환자
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
  1) 심부전 환자 : New York Heart Association(NYHA) functional class I의 심부전이 있는 환자에서 투여 경험이 제한적이므로, 이들 환자에서는 신중히 사용하여야 한다. NYHA functional class II-IV 환자에서의 임상경험이 없기 때문에 이 약의 사용이 권장되지 않는다.
  2) 신장애 환자 : 성인에서 에보글립틴에 표지하여 투여한 방사능의 약 46.1%가 뇨를 통해 배설되고, 약 42.8%가 대변을 통해 배설됨을 확인하였다. 이는 원체와 대사체를 포함한 것으로, 중등도, 중증 및 혈액투석 중인 말기 신장애 환자에서 정상 신기능을 가진 환자에 비해 원체의 증가된 혈중농도가 지속될 우려가 있기 때문에 환자의 상태를 관찰하면서 신중히 투여한다. 혈액투석이 필요한 말기 신장애 환자에서는 혈액투석 시점과 관계없이 투여할 수 있다(‘11. 전문가를 위한 정보, 나. 약동학적 정보, (5) 특수환자군, (나) 신기능 저하 환자’ 항 참조).
  3) 중증 간장애 환자 : 중증의 간장애 환자를 대상으로 한 임상시험은 실시되지 않았으므로 이들 환자에게는 신중히 투여한다.
  4) 급성 췌장염 : 이 약을 복용한 환자에서 급성 췌장염이 보고되었다. 따라서 지속적이고 중증의 복통과 같은 급성 췌장염의 특징적인 증상을 환자에게 알려주어야 한다. 만약 투여 시작 후 췌장염이 의심될 경우 에보글립틴의 투여를 중단해야 하며, 이 약을 다시 투여해서는 안 된다. 췌장염의 병력이 있는 환자에서는 주의해서 사용하여야 한다.
3. 이상반응
  1) 단독요법
  12주간의 위약 대조 단독요법 시험에서 환자는 이 약 2.5mg, 5mg, 10mg 또는 위약을 1일 1회 투여받았고, 이 약에서 3% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표1과 같다.
  표1. 12주간 위약 대조 단독요법 시험에서 3% 이상의 환자에서 보고된 이상반응(연구자의 인과관계 평가와 무관)
  

이상반응명	에보글립틴 2.5mg N=39	에보글립틴 5mg N=44	에보글립틴 10mg N=38	위약 N=36
위염(gastritis)	2(5.1%)	1(2.3%)	0(0.0%)	0(0.0%)
치주염(periodontitis)	0(0.0%)	0(0.0%)	2(5.3%)	0(0.0%)
코인두염(nasopharyngitis)	1(2.6%)	4(9.1%)	1(2.6%)	1(2.8%)
발기부전(erectile dysfunction)	0(0.0%)	0(0.0%)	2(5.3%)	0(0.0%)

  24주간의 위약 대조 단독요법 시험에서 환자는 이 약 5mg 또는 위약을 1일 1회 투여받았고, 3% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표2와 같다.
  표2. 24주간 위약 대조 단독요법 시험에서 3% 이상의 환자에서 보고된 이상반응(연구자의 인과관계 평가와 무관)
  

이상반응명	에보글립틴 5mg N=78	위약 N=80
소화불량(dyspepsia)	0(0.0%)	3(3.8%)
코인두염(nasopharyngitis)	5(6.4%)	5(6.3%)
관절통(arthralgia)	3(3.8%)	0(0.0%)

  52주간 이 약 5mg을 1일 1회 단독투여한 환자에서 연장기간(후반 28주) 동안 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 24주 시험 대비 환자수 발생빈도가 1% 이상 증가한 이상반응은 치통(toothache, 1.3% vs 3.1%), 접촉성 피부염(Dermatitis contact, 1.3% vs 3.1%)이 있었고, 24주 시험 대비 새로 보고된 이상반응 중 2명(3.1%) 이상에서 발생된 이상반응은 없었다.
  2) 병용요법
  24주간의 활성약 대조 병용요법 시험에서 환자는 메트포르민의 안정된 용량에 이 약 5mg 또는 시타글립틴 100mg을 1일 1회 병용투여 받았고, 3% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표3과 같다.
  표3. 24주간 활성약 대조 병용요법 시험에서 3% 이상의 환자에서 보고된 이상반응(연구자의 인과관계 평가와 무관)
  

이상반응명	에보글립틴 5mg N=111	시타글립틴 100mg N=108
소화불량(dyspepsia)	5(4.5%)	3(2.8%)
설사(diarrhoea)	4(3.6%)	1(0.9%)
코인두염(nasopharyngitis)	8(7.2%)	9(8.3%)
가려움증(pruritus)	4(3.6%)	1(0.9%)

  52주간 메트포르민과 이 약 5mg을 1일 1회 병용투여한 환자에서 연장기간(후반 28주) 동안 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 24주 시험 대비 환자수 발생빈도가 1% 이상 증가한 이상반응은 위염(gastritis, 0.9% VS 2.2%), 상기도감염(upper respiratory tract infection, 2.7% vs 4.3%)이 있었고, 24주 시험 대비 새로 보고된 이상반응 중 2명(2.2%) 이상에서 발생된 이상반응은 좌골신경통(sciatica, 2.2%)이 있었다.
  메트포르민과 다파글리플로진의 병용 투여로 혈당 조절이 불충분한 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 이 약 5mg 또는 그 위약을 1일 1회 52주간 추가 병용 투여한 임상시험에서 1% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표4와 같다.
  표4. 메트포르민 및 다파글리플로진과 병용요법 임상시험에서 1% 이상의 환자에서 보고된 이상반응(연구자의 인과관계 평가와 무관)
  

이상반응명	에보글립틴 5mg N=141	위약 N=141
각종 위장관 장애
변비(Constipation)	3(2.13%)	1(0.71%)
만성 위염(Chronic gastritis)	3(2.13%)	0(0.00%)
대장 용종(Large intestine polyp)	3(2.13%)	0(0.00%)
위 궤양(Gastric ulcer)	2(1.42%)	1(0.71%)
위 식도 역류 질환  (Gastrooesophageal reflux disease)	2(1.42%)	0(0.00%)
치핵(Haemorrhoids)	2(1.42%)	0(0.00%)
소화 불량(Dyspepsia)	1(0.71%)	2(1.42%)
감염 및 기생충 감염
질 감염(Vaginal infection)	3(2.13%)	0(0.00%)
대상 포진(Herpes zoster)	2(1.42%)	1(0.71%)
방광염(Cystitis)	2(1.42%)	0(0.00%)
근골격 및 결합 조직 장애
관절통(Arthralgia)	2(1.42%)	3(2.13%)
근육통(Myalgia)	2(1.42%)	1(0.71%)
회전 근개 증후군(Rotator cuff syndrome)	2(1.42%)	2(1.42%)
척추 내 추간판 장애  (Intervertebral disc disorder)	0(0.00%)	2(1.42%)
각종 눈 장애
당뇨성 망막 병증(Diabetic retinopathy)	0(0.00%)	2(1.42%)
손상, 중독 및 시술 합병증
인대 염좌(Ligament sprain)	2(1.42%)	1(0.71%)
발 골절(Foot fracture)	0(0.00%)	2(1.42%)
각종 신경계 장애
어지러움(Dizziness)	2(1.42%)	1(0.71%)
두통(Headache)	1(0.71%)	2(1.42%)
생식계 및 유방 장애
유방 통증(Breast pain)	0(0.00%)	2(1.42%)
피부 및 피하 조직 장애
소양증(Pruritus)	0(0.00%)	2(1.42%)
귀 및 미로 장애
감각 신경 난청(Deafness neurosensory)	2(1.42%)	0(0.00%)
각종 혈관 장애
고혈압(Hypertension)	1(0.71%)	2(1.42%)

  3) 저혈당
  24주간의 단독요법 및 메트포르민 병용요법 시험에서 에보글립틴 5mg을 투여받은 환자의 저혈당은 각각 1명(단독요법 1.3%, 메트포르민 병용요법 0.9%)이 보고되었고, 보고된 저혈당은 모두 경증이었으며 취해진 조치 없이 회복되었다.
  메트포르민과 다파글리플로진의 병용 투여로 혈당 조절이 불충분한 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 에보글립틴 5mg 또는 그 위약을 1일 1회 52주간 추가 병용 투여한 임상시험에서 저혈당은 에보글립틴 5mg 투여군에서 1명(0.71%), 위약 투여군에서 1명(0.71%) 보고되었으며, 모두 무증상 저혈당(asymptomatic hypoglycemia)으로 취해진 조치 없이 임상시험 기간 중 회복되었으며 임상시험용의약품과의 인과관계는 관련성 있음이었다.
  4) 활력징후
  이 약을 투여받은 환자에서 활력징후에서 임상적으로 의미있는 변화는 관찰되지 않았다.
  5) 수포성 유사천포창
  다른 DPP-4 저해제를 복용한 환자의 시판 후 조사에서 입원을 필요로 하는 수포성 유사천포창이 보고되었다.
  6) 국내 시판 후 조사결과
  ※ 재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과
  국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,445명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 8.59%(296/3,445명, 총 355건)로 보고되었다.
  이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
  

발현빈도	기관계	중대한 약물이상반응 0.09%(3/3,445명, 3건)	예상하지 못한 약물이상반응 0.61%(21/3,445명, 24건)
흔하지 않게 (0.1~1% 미만)	각종 위장관 장애	-	오심
드물게 (0.01~0.1% 미만)	각종 신경계 장애	-	두통, 어지러움, 이상 후각
	각종 위장관 장애	소화 불량	변비
	근골격 및 결합 조직 장애	-	근육통
	피부 및 피하 조직 장애	-	두드러기, 발진
	임상 검사	-	간 기능 시험 증가, 체중 감소
	각종 면역계 장애	-	약물 과민성
	대사 및 영양 장애	고혈당 고삼투성 비케톤성 증후군	고혈당 고삼투성 비케톤성 증후군
	각종 정신 장애	-	불면
	각종 심장 장애	두근거림	두근거림
	호흡기, 흉곽 및 종격 장애	-	비출혈
	신장 및 요로 장애	-	신 기능 장애
	생식계 및 유방 장애	-	성 기능 장애

4. 일반적 주의
  1) 저혈당을 일으키는 것으로 알려진 약과의 병용투여: 인슐린 및 설포닐우레아 계열 등의 인슐린 분비 촉진제는 저혈당을 유발할 수 있다. 따라서 이 약과 병용하여 투여시 저혈당의 위험을 최소화시키기 위하여 더 낮은 용량의 인슐린 및 인슐린 분비촉진제 투여가 필요할 수도 있다.
  2) 중증 및 장애를 동반하는 관절통
  다른 DPP-4 저해제를 복용한 환자의 시판후 조사에서 중증 및 장애를 동반하는 관절통이 보고되었다. 약물 투여 이후 증상의 발생시기는 1일 후부터 수년 후까지 다양하였다. 약물 투여 중지 시에 증상은 완화되었다. 일부 환자에서는 동일한 약 또는 다른 DPP-4 저해제를 다시 복용시에 증상의 재발이 나타났다. 중증 관절통의 원인으로 DPP-4 저해제를 고려하여 적절한 경우 투여를 중지한다.
  3) 수포성 유사천포창
  다른 DPP-4 저해제를 복용한 환자의 시판 후 조사에서 입원을 필요로 하는 수포성 유사천포창이 보고되었다. 환자들은 일반적으로 DPP-4 저해제 투여중지 및 국소 또는 전신 면역억제제 치료로 회복되었다. 환자들에게 이 약을 복용하는 동안 수포 또는 짓무름이 발생하면 즉시 의사에게 보고하도록 알려야 한다. 만약, 수포성 유사천포창이 의심되는 경우, 이 약을 중단하고 진단 및 적절한 치료를 위해 피부과 전문의와 상담해야 한다.
5. 상호작용
  1) 에보글립틴은 CYP3A4에 의해 주로 대사된다. In vitro 시험에서 CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 및 3A4 대사효소를 저해하지 않았으며, CYP1A2, 2B6, 및 3A4 대사효소를 유도하지 않았다. 따라서 에보글립틴은 위 대사효소들의 기질인 약물과 약물상호작용을 일으킬 가능성이 낮다. 에보글립틴은 in vitro 시험에서 P-당단백(P-gp)의 기질임과 BCRP의 약한 기질임이 밝혀졌으나, 이들을 매개로 하는 수송을 억제하지는 않았다. 뿐만 아니라, 에보글립틴은 OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, 및 OATP1B3의 기질이 아니었고 및 이들을 저해하지도 않았다. 따라서 에보글립틴은 임상용량에서 이들 수송체들의 기질인 약물과 약물상호작용을 일으킬 가능성이 낮다.
  2) 에보글립틴과 다른 약물과의 상호작용
  ① 메트포르민 : 에보글립틴 5mg과 OCT1 및 OCT2 기질인 메트포르민을 1,000mg 1일 2회 투여로 정상상태에 도달하도록 반복투여했을 때, 에보글립틴 또는 메트포르민의 약동학에 대하여 임상적으로 의미있는 변화를 나타내지 않았다.
  ② 클래리스로마이신 :　CYP3A4의 강력한 억제제인 클래리스로마이신을 1,000mg/day로 정상상태에 도달하도록 반복투여하고 에보글립틴 5mg을 단회투여했을 때, 에보글립틴의 Cmax는 2.1배 증가하고, AUC는 2.0배 증가하였다. CYP3A4 억제제와 병용투여시 에보글립틴의 약동학적 노출이 증가할 수 있으므로 주의하여야 한다.
  ③ 리팜피신 : CYP3A4의 강력한 유도제인 리팜피신을 600mg/day로 정상상태에 도달하도록 반복투여하고 에보글립틴 5mg을 단회투여했을 때, 에보글립틴의 Cmax는 유의한 변화가 없었으나, AUC는 63% 감소하였다.
  ④ 피오글리타존 :　에보글립틴 5mg과 CYP2C8 및 CYP3A4의 기질인 피오글리타존 30mg을 병용하여 반복 투여 했을 때, 에보글립틴 또는 피오글리타존의 약동학에 대하여 임상적으로 의미있는 변화를 나타내지 않았다.
  ⑤ 글리메피리드 :　에보글립틴 5mg과 CYP2C9의 기질인 글리메피리드 4mg을 병용하여 반복 투여했을 때, 에보글립틴 또는 글리메피리드의 약동학에 대하여 임상적으로 의미있는 변화를 나타내지 않았다.
  ⑥ 다파글리플로진 :　에보글립틴 5mg과 UGT1A9의 기질인 다파글리플로진 10mg을 병용하여 반복 투여했을 때, 에보글립틴 또는 다파글리플로진의 약동학에 대하여 임상적으로 의미있는 변화를 나타내지 않았다.
  ⑦ 엠파글리플로진 :　에보글립틴 5mg과 UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 및 UGT1A9의 기질인 엠파글리플로진 25mg을 병용하여 반복 투여했을 때, 에보글립틴 또는 엠파글리플로진의 약동학에 대하여 임상적으로 의미있는 변화를 나타내지 않았다.
6. 임부, 수유부에 대한 투여
  1) 임부에 대한 투여
  임부를 대상으로 한 대조시험 결과는 없으며, 동물시험결과 에보글립틴은 임신한 랫드에서 투여 후 2시간에 최대 61.7%, 토끼에서는 투여 후 2시간에 최대 14.1%가 태반을 통과하여 태자의 혈액에서 검출되었으므로 임부에서의 사용은 권장되지 않는다.
  2) 수유부에 대한 투여
  이 약이 사람 모유에 분비되는지는 평가되지 않았다. 동물시험에서 에보글립틴이 유즙으로 분비되는 것으로 알려졌기 때문에 이 약을 수유부에는 투여하지 않는다.
7. 소아에 대한 투여
  소아에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
8. 고령자에 대한 투여
  이 약의 임상 제2상과 제3상 시험에 참여한 환자(총 527명) 중 65세 이상인 고령자는 119명 (22.6%)이었다. 고령자에서의 투여에 대해서는 충분히 연구되지 않았다. 고령자는 일반적으로 간장, 신장 기능 등 생리기능이 저하되어 있으므로, 환자의 상태를 관찰하여 신중히 투여하여야 한다.
9. 과량투여시의 처치
  이 약의 임상시험에서 건강한 성인을 대상으로 이 약을 일일 60 mg까지 단회투여한 경험이 있다. 과량투여 시에는 일반적인 대증치료(예를 들면 흡수되지 않은 약물을 위장관계로부터 제거하고 심전도를 포함한 임상모니터링을 실시)를 하며, 환자의 상태에 따라 보조적인 치료를 실시한다.
10. 보관 및 취급상의 주의사항
  1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
  2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관한다.