식약처 품목기준코드 : 201307942
[의약품] 펜토라박칼정400마이크로그램(펜타닐시트르산염)
품목구분
의약품
제품명
펜토라박칼정400마이크로그램(펜타닐시트르산염)
업체명
(주)한독테바
품목구분
마약류수출입업자
품목분류
[08210]합성마약
주성분
펜타닐시트르산염
첨가제
총량 : 1정(200mg) 중|성분명 : 펜타닐시트르산염|분량 : 0.628|단위 : 밀리그램|규격 : 별규|성분정보 : 펜타닐로서 0.4mg|비고 :
효능효과
현재 지속성 통증에 대한 아편양제제 약물 치료를 받고 있으며, 이에 대한 내약성을 가진 암 환자에 대한 돌발성 통증
용법용량
사용상의주의사항
1. 경고
1) 이 약은 현재 지속성 통증에 대한 아편양 제제 약물 치료를 받고 있으며, 이에 대한 내약성을 가진 암 환자의 돌발성 통증에 사용하는 제제이다. 아편양 제제 약물에 내약성이 있는 환자는 적어도 모르핀 60 ㎎/일, 적어도 경피흡수형 펜타닐 25 mcg/시간, 적어도 1일 옥시코돈 30 ㎎, 적어도 1일 하이드로모르폰 경구제제 8 ㎎ 또는 1주일 이상의 동등 진통 용량의 다른 아편양 제제를 복용하고 있는 환자이다.
2) 아편양 제제에 내약성이 없는 환자 및 적절하지 않은 용량을 투여한 환자 등에서 이 약의 투여시 치명적인 호흡저하가 나타났다. 다른 펜타닐 제제를 이 약으로 대체하는 것은 치명적인 과다복용을 일으킬 수 있다.
3) 이 약은 암 통증치료에 전문적 지식 및 기술을 가지고 있는 전문가에 의해 암 환자의 치료에만 사용되어야 한다.
4) 환자 및 이 약을 다루는 사람은 이 약이 어린이에게 치명적일 수 있는 양의 주성분을 함유하고 있으므로 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하고, 개봉하고 남은 의약품을 적절히 처리하여야 한다.
5) 마약류와 벤조디아제핀계 약물 또는 알코올을 포함하는 중추신경계억제제의 병용투여는 깊은 진정, 호흡억제, 혼수 및 사망을 초래할 수 있다. 이러한 위험성 때문에, 마약류와 벤조디아제핀계 약물의 병용투여는 적절한 대체 치료방법이 없는 환자의 경우에 한하여 처방하도록 한다. 이 약과 마약류의 병용투여가 결정되면 최저 유효용량으로 최단기간 처방하도록 하고 호흡억제 및 진정의 징후와 증상에 대해 환자를 면밀히 추적 관찰하도록 한다.
이 약을 사용하는 동안 다른 아편양 제제, 진정, 수면제, 전신 마취제, 페노치아진계 약물, 정신 안정제, 근이완제, 진정 작용이 있는 항히스타민제, 시토크롬 P450 3A4 동종효소의 강력한 저해제(예, 에리트로마이신, 케토코나졸, 일부 프로테아제 저해제) 등을 포함한 다른 중추 신경 억제제를 병용하거나 또는 알코올을 섭취할 경우, 억제 작용이 증가될 수 있으며, 호흡저하와 저혈압, 강한 진정 작용이 나타날 수 있다.
6) 이 약은 MAO(monoamine oxidase) 저해제를 투여한 지 14일이 경과하지 않은 환자에게는 투여가 권장되지 않는데, 이는 MAO 저해제에 의한 아편양진통제의 심각하고 예상치 못한 상승 작용이 보고된 바 있기 때문이다.
7) 이 약은 다른 펜타닐제제와 비교하여 약동학 프로파일에 상당한 차이가 있어 펜타닐의 흡수정도에 임상적으로 중요한 차이를 나타내며 치명적인 과량투여를 일으킬 수 있다. 처방시에 microgram 대 microgram으로 다른 펜타닐 제제에서 이 약을 전환하지 않는다. 조제시에 이 약을 다른 펜타닐 제제와 대체조제해서는 안된다.
8) 이 약은 아편효능약인 펜타닐을 함유하고 있어 다른 아편양 진통제와 유사한 남용가능성이 있다. 이 약은 다른 아편효능제와 유사한 방식으로 합법적 혹은 불법적으로 남용될 수 있다. 이 약 처방시 오남용 및 다른 목적으로 전환되어 이 약을 사용할 위험이 증가할 우려가 있을 경우 이러한 상황이 고려되어야 한다.
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 펜타닐 또는 이 약의 구성 성분에 대한 불내성이나 과민증이 있는 환자
2) 아편양 제제에 내약성이 없는 환자
3) 아편양 제제를 만성적으로 복용하는 환자가 아닌 경우의 급성 통증(두통/편두통 및 치통 등) 또는 수술 후 통증에 대한 투여
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 호흡저하 환자
호흡저하는 이 약의 주성분인 펜타닐을 포함한 아편효능약의 주요 위험요소이다. 호흡억제는 아편양 제제에 내약성이 없는 환자에게 높은 초기용량을 투여하였을 때, 특히 노약자에게 나타나기 쉽고, 또는 아편양 제제를 다른 호흡저하 약물과 병용투여하였을 때 문제가 된다.
아편양 제제로 인한 호흡저하는 호흡하는 힘이 약해지고 호흡수가 감소하는 것이 특징이며, ‘한숨’과 같은 호흡의 형태와도 관련이 있다(깊은 호흡 사이의 비정상적인 긴 호흡중지). 아편양 제제에 의한 호흡억제로 인한 CO2 정체는 아편양 제제의 진정 효과를 악화시킬 수 있다. 이는 진정효과를 가진 약물 및 아편양 제제의 과량투여를 유발하므로 특히 위험하다.
2) 만성 폐질환 환자
강력한 아편양 제제는 호흡저하를 일으킬 수 있기 때문에, 만성 폐색성 폐질환을 가진 환자나 호흡저하가 쉽게 나타날 수 있는 상태를 가진 환자에게 이 약의 용량을 적정할 경우에는 주의가 요구된다. 그러한 환자의 경우, 이 약의 정상적인 치료용량 범위에서도 호흡능 저하로 인한 호흡부전이 나타날 수 있다.
3) 두부 손상 및 뇌압 상승 환자
이 약은 특히 뇌압의 증가 또는 의식 손상 등 CO₂정체에 의한 두개내 효과가 나타날 가능성이 있는 환자의 경우에는 매우 조심스럽게 투여해야 한다. 아편양 제제는 두부 손상 환자의 임상 경과를 불명확하게 할 수 있으므로, 임상적으로 타당한 경우에만 투여하여야 한다.
4) 심장질환 환자
펜타닐을 정맥주사할 경우 서맥이 나타날 수 있다. 따라서, 이 약은 서맥성 부정맥이 있는 환자에게는 조심스럽게 투여해야 한다.
5) 신장애 또는 간장애 환자
신기능이나 간기능 장애가 있는 환자에서 이 약의 투여에 대한 정보는 충분하지 않다. 펜타닐은 주로 시토크롬 P450 3A4 동종효소계를 통해 대사되어 대부분이 소변으로 배설된다. 신장애나 간장애가 있는 환자에게 이 약을 투여할 경우 펜타닐의 간대사 및 신배설로 인하여 주의가 필요하다.
4. 이상반응
이 약의 안전성은 304명의 아편양 제제에 내약성을 가진 돌발성 통증이 있는 암환자를 대상으로 평가되었다. 평균 치료기간은 76일로 일부 환자는 12개월 이상 투여되었다. 이 약의 복용 후 가장 흔하게 관찰된 부작용은 전형적인 아편양 제제 부작용이었다. 아편양 제제 부작용은 예측하여 그에 맞게 관리되어야 한다.
이 약의 임상시험에서 암성 돌발성 통증 치료에 대한 유효성 및 안전성에 대해 평가하였다; 모든 환자들은 지속적인 통증에 서방형 모르핀, 서방형 옥시코돈 혹은 경피흡수 펜타닐과 같은 아편양 약물을 동시에 투여하고 있었다.
다양한 조건에서 임상시험이 실시되었기 때문에 임상시험에서 관찰된 이상반응 비율은 다른 약물의 임상시험에서의 비율과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제의 이상반응 발생률을 반영하지 못할 수도 있다.
이상반응에 대한 정보는 지속성 통증에 투여하는 아편양 진통제와 병용요법으로 돌발성 통증에 대해 이 약을 투여하는 환자들에서 나타나는 실제의 이상반응 비율을 반영한다. 암관련 증상 혹은 이 약 치료기간 동안 다른 아편양 제제의 병용 사용에 대한 보정은 시도 되지 않았다.
표 1은 최대용량까지 투여되었을 때, 적정기간 동안 전체 환자수 내에서 발생률이 5% 이상인 이상반응을 나열하였다. 이상반응에 대한 용량-반응 관계는 이 연구에 사용된 용량적정 계획으로 인해 제한되었다.
표 1. 용량적정기간에 5% 이상의 빈도로 발생한 이상반응
*302명의 환자가 안전성 분석에 포함됨.
표 2는 치료용량이 결정되고 투여되었을 때 전체 환자 중 5%이상에서 발생한 이상반응을 나열하였다.
표 2. 장기간의 투여기간 동안 5% 이상에서 나타난 이상반응
추가로, 1단계 점막염이 있는 적은 수(11명)의 환자가 이 약의 안전성을 입증하기 위해 임상에 포함되었다. 이 환자들에서 독성 증가의 근거는 없었다.
이 약의 투여 기간은 매우 다양하고 공개임상과 이중맹검 임상을 포함한다. 아래 나열된 빈도는 3건의 임상시험 (적정 기간, 적정 후 기간 포함)에서 이 약을 투여 받는 동안 1%이상의 환자가 경험한(위 표 1, 2에는 나열되지 않음) 이상반응을 나타낸다. 이상반응은 기관계에 의해 나누어진다.
1) 혈액 및 림프계 이상 : 혈소판감소증, 백혈구 감소증
2) 심혈관계: 빈맥
3) 소화기계: 구내염, 구강건조, 소화불량, 상복부통증, 복부팽만, 연하곤란, 잇몸통증, 위 불쾌감, 위식도역류질환, 혀통증, 구강궤양,
4) 전신 이상 및 투여부위 상태: 발열, 투여부위통증, 투여부위궤양, 흉통, 한기, 투여부위 자극, 부종, 점막염증, 통증
5) 간담도계 질환: 황달
6) 감염: 구강 칸디다증, 요로감염, 봉와직염, 비인두염, 부비강염, 상기도감염, 독감, 치주농양
7) 부상, 중독, 처치 합병증: : 낙상, 척수압박골절
8) 검사: 헤모글로빈 감소, 혈당 증가, 헤마토크릿 감소, 혈소판 수 감소
9) 대사 및 영양 이상: 식욕감소, 저알부민혈증, 고칼슘혈증, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 경구섭취 감소
10) 근골격계 및 연조직 이상: 사지 통증, 근육통, 흉벽통증, 근육경련, 목통증, 어깨통증,
11) 신경계 이상: 지각감퇴, 무기력, 말초신경병증, 지각이상, 균형이상, 편두통, 신경병증
12) 정신이상: 불안, 방향감각상실, 조증, 환각, 신경과민
13) 비뇨기계 이상: 신부전
14) 호흡기, 흉부, 종격 이상: 인후통, 운동성호흡곤란, 흉막삼출, 호흡음감소, 쌕쌕거림
15) 피부 및 피하조직 이상: 가려움증, 발적, 다한증, 식은땀
16) 혈관 이상: 고혈압, 저혈압, 창백함, 심부정맥혈전증
이 약 및/또는 다른 펜타닐 함유제제에 대한 임상시험과 외국의 시판 후 조사에서 다음과 같은 이상반응이 보고되었다.
⦁면역계 : 과민반응(발진, 홍반, 입술 및 안면 종창, 두드러기 포함), 아나필락시스 반응(빈도 불명), 아나필락시스 쇼크(빈도 불명)
⦁내분비계 : 부신 부전, 남성 호르몬 결핍
⦁정신계 : 약물남용, 환각, 섬망
⦁신경계 : 의식 소실, 통각과민 및 이질통
⦁호흡기, 흉곽 및 종격동 : 호흡 정지, 수면무호흡증후군
⦁일반적 증상 및 투여부위 : 신생아금단증후군, 내성, 의존성(중독), 남용
5. 일반적 주의
1) 아편양 진통제는 위험성이 있는 작업(예를 들어 자동차 운전 또는 기계 조작)을 수행하는 데 필요한 정신적, 신체적 기능을 저하시킨다. 이 약을 복용하는 환자는 이러한 위험성에 대하여 주의를 듣고, 그에 따른 적절한 조언을 받아야 한다.
2) 임상시험에서 이 약에 노출된 환자 중 10%에서 적용부위에 반응이 보고되었다. 이런 반응은 범위는 이상감각에서 궤양 그리고 출혈까지 포함했다. 1% 이상 환자에서 발생한 적용부위 반응은 통증(4%), 궤양(3%), 자극(3%) 이었다. 적용부위 반응은 치료 초기에 나타나는 경향이 있고 투여부위에 제한되며(self-limited), 이로 인해 투여를 중단한 환자는 2%였다.
3) 이 약의 반복적인 사용은 아편유사제 사용 장애(Opioid Use Disorder, OUD)를 일으킬 수 있다. 이 약의 남용이나 의도적인 오용은 과량투여나 사망을 일으킬 수 있다. 아편유사제 사용 장애 발병 위험은 약물 사용 장애(알코올 사용 장애 포함)의 개인 또는 가족력이 있는 환자, 흡연 또는 기타 정신 건강 장애의 병력이 있는 환자(예: 주요 우울증, 불안, 인격 장애)에서 증가한다. 다른 목적으로 전환되는 것을 최소화하기 위해 이 약의 접근 제한 등이 필요하다. 남용, 중독(addiction) 및 전환되어 사용되는 것에 대한 우려가 통증의 적절한 조절을 막아서는 안 된다. 그러나 아편양 진통제는 적절하게 의료용으로 사용하더라도 중독의 위험성을 가지고 있기 때문에 이 약을 투여받는 모든 환자는 남용, 중독 증후에 대해 주의깊게 모니터링해야 한다. 중독은 그 발달과 현상에 영향을 주는 유전적, 사회심리적 그리고 환경적 요소를 가진 기본적, 만성적, 신경생물학적 질환이다. 이는 다음 중 하나 이상을 포함하는 행동에 의해 특징지어진다.: 약물 사용에 대한 조절 이상, 강박적인 사용, 피해에도 불구하고 지속된 사용, 갈망. 약물 중독은 종합적인 접근법을 사용하여 치료할 수 있는 질환이나 재발이 흔하다. 약물 추구는 약물 남용자와 중독자에게 매우 일반적인 행동이다. 이 약은 양극성장애 혹은 정신분열 환자를 포함하여 약물 남용 위험이 있는 환자에서 주의하여 처방되어야 한다.
만성 통증을 가진 환자는 자살 위험이 높을 수 있다.
남용과 중독은 신체적 의존성과 내성으로부터 구별되어야 한다. 의사는 모든 중독자에 있어 신체적 의존성과 내성이 함께 나타나는 것이 아님을 알아야 한다. 또한, 마약성 약물의 남용은 실제적인 중독증상이 없이도 발생할 수 있으며, 때로는 향정신성의약품과 함께 비의료적 목적으로 오용되기도 한다. 이 약은 비의학적 사용으로 전환될 수 있으므로 처방 수량, 빈도, 갱신요청을 포함한 처방정보를 주의깊게 기록 및 유지하여야 한다. 마약성 약물의 남용을 제한하기 위하여 환자를 적절히 평가하고, 처방행위를 적절히 하며, 치료법을 주기적으로 재평가하고 조제와 보관의 관리가 필요하다.
4) 이 약의 투여는 환자의 반응에 의해 조절되어야 한다. 신체적 의존성, 그 자체는 만성통증을 가진 암환자를 치료할 때 대개 우려할 사항은 아니다. 내성 및 신체적 의존성에 대한 두려움이 통증을 적절히 경감시키는 용량의 투여를 방해해서는 안된다. 아편양 진통제는 내성, 신체적 의존성, 심리적 의존성을 일으킬 수 있다. 신체적 의존성은 갑자기 약물을 중단하는 환자에서 금단증상을 일으킨다. 금단증상은 날록손, 날메펜, 혹은 효현제/길항제가 혼합된 진통제(펜타조신, 부토파놀, 부프레놀핀, 날부핀)과 같은 아편양 제제 길항 효과를 가진 약물을 투여함으로 촉진될 수 있다. 신체적 의존성은 아편양 제제를 지속적으로 몇 주 사용한 후 까지는 보통 임상적으로 유의한 정도로는 나타나지 않는다. 내성은 동일한 진통효과를 위해 점차 고용량이 요구되는 것이며, 이는 초기에는 진통효과 지속시간의 단축으로 나타나고 이후에는 진통강도의 감소로 나타난다.
5) 아편양 제제에 내약성이 있는 여성과 남성 암환자 모두에서 돌발성 암통증에 대해 연구가 되었다. 투여 요구량이나 관찰된 이상반응에서 임상적으로 의미 있는 성 차가 나타나지 않았다.
6) 이 약의 약동학에 대한 인종적 영향은 체계적으로 평가되지 않았다. 건강한 일본인에서 실시한 연구에서 전신노출은 미국인 대상에서 관찰된 것보다 전반적으로 높았다.
7) 아편양 제제 유발성 통각과민(OIH; Opioid Induced Hyperalgesia)은 아편양 제제가 역설적으로 통증을 증가시키거나 통증에 민감하도록 유도할 때 나타나며, 이는 효과를 유지하기 위해 용량을 증가시킬 필요가 있는 내성과 구분된다. 아편양 제제 유발성 통각과민의 증상에는 아편양 제제의 용량 증가에 의한 통증의 증가, 용량 감소에 의한 통증의 감소, 또는 일반적으로 통증을 유발하지 않는 자극에서 오는 통증(이질통) 등이 포함된다. 이러한 증상은 기저질환의 진행, 아편 내성, 금단 또는 중독의 증거가 없는 경우에만 아편양 제제 유발성 통각과민을 암시한다. 아편양 제제 유발성 통각과민이 의심되는 경우, 현재 투여 중인 아편양 제제의 용량을 적절히 감량하거나 또는 다른 아편양 제제로 변경을 고려한다.
8) 오피오이드는 시상하부-뇌하수체-부신 또는 생식선 축에 영향을 미칠 수 있다. 혈청 프로락틴 증가와 혈장 코르티솔 및 테스토스테론 감소와 같은 변화가 나타날 수 있다. 이러한 호르몬 변화로 인한 임상적 징후와 증상이 나타날 수 있다.
9) 이 약을 세로토닌성 신경전달물질계에 영향을 주는 약물과 함께 투여하는 경우, 주의가 필요하다. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI), 특정 근육 이완제(예 : 사이클로벤자프린, 메텍사론) 및 세로토닌의 대사를 저해하는 약물(Monoamine Oxidase Inhibitors [MAOIs] 포함)과 같은 세로토닌성 약물의 병용 투여시 잠재적으로 생명을 위협하는 세로토닌 증후군이 발생할 수 있으며, 이 증후군은 권장용량 범위 내에서 발생할 수 있다.
세로토닌 증후군에는 정신 상태 변화(예 : 초조, 환각, 혼수), 자율 신경 불안정(예 : 빈맥, 불안정한 혈압, 고열), 신경근 이상(예 : 과다반사, 협응장애, 경직) 및/또는 위장관 증상(예 : 구역, 구토, 설사)이 포함될 수 있다.
세로토닌 증후군이 의심되면 이 약 치료를 중단해야 한다.
10) 이 약은 수면무호흡증후군(중추수면무호흡 포함)과 저산소혈증(수면 관련 저산소혈증 포함)을 야기할 수 있으며 발생 위험은 용량의존적으로 증가한다. 수면무호흡증 발생 혹은 기존 증상 악화 여부를 지속적으로 평가해야 하며, 이 경우 약물 용량을 서서히 감량 혹은 중단을 고려해야 한다.
6. 상호작용
1) 펜타닐은 주로 사람 CYP3A4 동종효소에 의해 대사된다. 따라서 이 약을 CYP3A4 활성에 영향을 주는 물질과 병용시 잠재적인 상호작용이 일어날 수 있다.
이 약과 CYP3A4 억제제(예. 인디나비어, 넬피나비어, 리토나비어, 클래리트로마이신, 이트라코나졸, 케토코나졸, 네파조돈, 사퀴나비어, 텔리트로마이신, 아프레피탄트, 딜티아젬, 에리트로마이신, 플루코나졸, 자몽쥬스, 베라파밀, 시메티딘) 병용은 잠재적으로 위험한 펜타닐 혈중 농도 증가를 일으켜 약물 이상반응을 증가시키거나 연장시키고 잠재적으로 치명적인 호흡저하를 일으킬 수 있다.
이 약을 투여받으면서 CYP3A4 억제제 치료를 시작하거나 용량을 증가시키는 환자는 더 장기간 동안 아편양 제제의 독성 징후에 대해 면밀히 모니터해야 한다. 용량 증가는 주의해서 이루어져야 한다. 이 약과 CYP3A4 유도제의 병용(예. 바르비튜레이트계, 카바마제핀, 에파비렌즈, 글루코코티코이드, 모다피닐, 네비라핀, 옥스카바제핀, 페노바비탈, 페니토인, 피오글리타존, 리파부틴, 리팜핀, 성요한 풀, 트로글리타존)은 펜타닐 혈중 농도를 감소시켜 이 약의 효과를 낮출 수 있다. 이 약을 투여받으면서 CYP3A4 유도제를 중단하거나 용량을 감소시키는 환자는 이 약의 활성 증가 징후에 대해 모니터하고 이 약의 용량을 그에 맞춰 조절해야 한다.
2) 이 약과 벤조디아제핀계 약물, 다른 마약성 진통제, 전신마취제, 페노티아진계 약물, 신경안정제, 수면제, 삼환계 항우울제, 신경근육차단제, 가바펜티노이드계 약물(예, 가바펜틴, 프레가발린), 또는 알코올을 포함한 다른 중추신경억제제를 병용투여하면 추가적인 중추신경억제작용이 유발되고, 호흡억제, 저혈압, 깊은 진정, 또는 혼수, 사망과 같은 중추신경억제작용이 증가될 수 있다. 따라서 이러한 약물과 병용투여하는 경우에는 2가지 약물 중 하나, 또는 둘 다 용량을 감량해야 한다.
이 약과 중추신경억제제의 병용이 필요한 경우에는 최저유효용량으로 최단기간동안 처방하여야 하고 호흡억제와 진정의 징후와 증상에 대하여 면밀하게 추적관찰하여야 한다.
3) 펜타닐과 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제와 같은 세로토닌성 약물 또는 세로토닌 대사를 저해하는 약물(MAO 억제제 포함)의 병용투여는 잠재적으로 생명을 위협하는 세로토닌 증후군의 위험성을 증가시킬 수 있다.
7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
임부에 대한 적절하고 적절히 통제된 연구자료는 없다. 이 약은 잠재적 이익이 태아에 대한 위험을 정당화할 경우에만 임신 중에 투여되어야 한다. 이 약을 임신 중에 투여한 여성에서 태어난 신생아에서 선천적 기형이 보고된 역학조사 연구는 없다.
임신기간 중 펜타닐의 모체 만성 투여는 신생아에서 신생아 금단증상의 특징인 일시적인 호흡저하, 행동 변화, 발작과 관련이 있다. 선천성 호흡저하나 신경계 저하 증세는 진통 중에 펜타닐을 정맥이나 경막외로 급성 투여를 받은 여성에서 태어난 신생아에 대한 연구에서 예상된 것보다 더 흔하지는 않다.
펜타닐 정맥투여를 받은 임부에서 태어난 신생아에서 일시적인 신생아 근육 강직이 관찰된 바 있다.
이 약의 배아독성(embryocidal)은 임신 랫드에 펜타닐 30 mcg/kg 정맥주사나 160 mcg/kg 피하주사시 배아의 흡수 증가에 의해 증명되었다.
인간에서 동등한 용량으로 환산시 이는 이 약의 권장 투여량 범위 내에 있다.
펜타닐 시트르산염은 임신 동물에 투여시 최기형성을 유발하지 않았다. 발표된 연구들은 임신한 쥐에 21일간의 임신 기간 중 7-21일간 주입된 미세 삼투 소형펌프를 통해 펜타닐 투여시(10, 100, or 500 mcg/kg/day) 최기형성을 유발하지 않았다(고용량은 mg/m2 기준으로 인간에서 통증 발생 당 1600mcg 투여 용량의 약 3배임).
임신 6-18일에 걸쳐 임신한 암컷 쥐에 펜타닐 정맥투여(10 or 30 mcg/kg)시 배아나 태아에 독성이 있었고 30 mcg/kg/day 투여 군에서 평균 출산 시간이 약간 증가했으나 최기형성을 유발하지 않았다.
이 약은 쉽게 태반을 통과하여 태아에 전달된다. 따라서 진통이나 출산시에 이 약을 진통제로 사용해서는 안된다(제왕절개 포함). 이는 태아나 신생아의 호흡저하를 일으킬 수 있다.
2) 수유부
펜타닐은 모유로 분비된다. 따라서 임신한 여성은 신생아의 진정효과나 호흡저하 가능성으로 인해 이 약을 사용하지 않는다. 아편양 진통제 금단증상은 이 약을 사용하는 여성이 수유 중단시 수유를 받는 영아에서 발생할 수 있다.
8. 소아에 대한 투여
만 18세 미만 소아 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
9. 고령자에 대한 투여
304명의 암환자에 대한 이 약의 임상연구에서 69(23%)명이 65세 이상이었다. 65세 이상 환자들은 젊은 환자들에 비해 낮은 용량으로 적정되는 경향이 있었다. 65세 이상 환자들은 일부 이상반응, 특히 구토, 변비, 복통에서 다소 높은 빈도의 이상반응을 기록하였다. 따라서 노인 환자에서 위험을 최소화하며 적절한 효과를 주기 위해 개인별로 이 약의 용량을 적정하는 데 주의해야 한다.
10. 과량 투여시의 처치
1) 이 약 과량 투여시의 증후는 펜타닐 정맥주사나 다른 아편양 제제를 투여한 경우와 사실상 유사할 것으로 예측된다. 가장 중증의 이상반응은 호흡저하이며 이와 함께 약물의 약리학적 반응이 연장될 것으로 예상된다. 펜타닐 과량 투여시, 특히 심부전의 병력이 있는 환자에서 체인-스톡스 호흡(Cheyne Stokes Respiration) 사례가 보고되었다.
2) 아편양 제제의 과량투여시의 응급치치법에는 만약 약물이 입안에 남아있을 경우 이 약을 제거하고, 기도를 유지하고 환자의 신체적 및 언어 자극, 의식상태의 평가와 호흡계 및 순환기계 상태의 평가 등을 포함한다.
3) 아편양 제제에 대한 내약성이 없는 환자에게 과량 투여시의 치료(사고로 인한 섭취) : 호흡 보조와 정맥(내)접근, 임상 적응증에 따른 날록손 또는 다른 아편 길항제의 투여가 필요하다. 과량 투여로 인한 호흡억제 기간은 아편 길항제의 효과보다 더 길게 나타날 수도 있으므로(예 : 날록손의 반감기는 30~81분 사이임), 반복 투여가 필요할 수도 있다.
4) 아편양 제제에 대한 내약성이 있는 환자에게 과량 투여시의 치료 : 호흡 보조와 임상 적응중에 따른 정맥(내)접근이 필요하다. 상황에 따라서는 날록손이나 다른 아편 길항제를 적절히 투여하는 것이 필요할 수도 있으나, 이러한 경우 급성 금단증후군의 은폐 위험과 관련이 있다.
5) 과량 투여에 대한 일반적인 주의사항
과량투여시의 처치법에는 환자의 기도 확보, 호흡 보조 또는 조절, 정맥(내)보급 설치, 환자의 기도가 안전한 상태인 경우 세척과(또는) 약용탄을 통한 위장관의 오염 제거 등이 있다. 호흡저하 또는 무호흡 증세가 있을 경우, 호흡 보조 또는 호흡 조절이 필요하며 지시사항에 따라 산소를 주입한다. 과량 복용한 환자의 경우, 임상적 상태 조절이 잘 이루어질 때까지 신중하게 관찰하고 적절한 조치가 이루어져야 한다. 비록 이 약을 투여한 이후 호흡을 방해하는 근육 강직이 나타나지는 않았지만, 펜타닐과 다른 아편양 제제 투여시 그러한 증상이 나타날 가능성이 있다. 만약 그러한 증상이 나타난다면, 보조 호흡 또는 호흡 조절의 실시, 아편 길항제 투여로 조치하여야 하며, 마지막 방법으로 신경근 차단제를 투여하여야 한다.
11. 적용상의 주의
이 약은 암 환자의 치료 목적으로만 투여할 수 있으며, 암성 통증 치료를 위한 아편양 제제의 투여에 대한 지식과 숙련된 기술을 가진 암 또는 통증 부문 전문가에 의해서만 투여가 이루어져야 한다. 이 약 투여 후 의원성(iatrogenic) 중독이 발생할 수 있다.
12. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 이 약은 개개 밀봉 포장된 상태로 복용 이전까지 15～30℃(가능한 한 20～25 ℃)에서 보관하고, 결빙과 습기에 주의한다.
3) 블리스터 포장이 손상된 제품은 사용하지 않는다.
4) 처방을 받아 남은 약은 필요 없게 된 즉시 폐기되어야 한다. 이 약을 폐기할 때는 블리스터 포장에서 제품을 분리하여 변기에 버린다.
13. 기타
1) 펜타닐의 발암성에 대해 랫드에서 104주 투여 및 Tg.AC transgenic 마우스에서 6개월간 투여한 연구에서 평가되었다. 랫드 시험에서 수컷에서 50 mcg/kg 및 암컷에서 100 mcg/kg 까지 피하로 투여되었으며 투여와 관련한 종양은 관찰되지 않았다(사람에서 발생한 통증에 대해 800 mcg 단회 투여시 AUC에 따른 비교시 각각 2.3배, 3.4배에 해당하는 용량임). 마우스에서는 50 mcg까지 국소투여시 치료와 관련한 종양의 발생은 나타나지 않았다.
2) 변이원성
펜타닐 시트르산염은 Ames 복귀돌연변이 시험 혹은 마우스 림포마 시험에서 변이원성이 나타나지 않았다. 또한, 생체내 마우스 소핵시험에서도 염색체이상유발성이 없었다.
1) 이 약은 현재 지속성 통증에 대한 아편양 제제 약물 치료를 받고 있으며, 이에 대한 내약성을 가진 암 환자의 돌발성 통증에 사용하는 제제이다. 아편양 제제 약물에 내약성이 있는 환자는 적어도 모르핀 60 ㎎/일, 적어도 경피흡수형 펜타닐 25 mcg/시간, 적어도 1일 옥시코돈 30 ㎎, 적어도 1일 하이드로모르폰 경구제제 8 ㎎ 또는 1주일 이상의 동등 진통 용량의 다른 아편양 제제를 복용하고 있는 환자이다.
2) 아편양 제제에 내약성이 없는 환자 및 적절하지 않은 용량을 투여한 환자 등에서 이 약의 투여시 치명적인 호흡저하가 나타났다. 다른 펜타닐 제제를 이 약으로 대체하는 것은 치명적인 과다복용을 일으킬 수 있다.
3) 이 약은 암 통증치료에 전문적 지식 및 기술을 가지고 있는 전문가에 의해 암 환자의 치료에만 사용되어야 한다.
4) 환자 및 이 약을 다루는 사람은 이 약이 어린이에게 치명적일 수 있는 양의 주성분을 함유하고 있으므로 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하고, 개봉하고 남은 의약품을 적절히 처리하여야 한다.
5) 마약류와 벤조디아제핀계 약물 또는 알코올을 포함하는 중추신경계억제제의 병용투여는 깊은 진정, 호흡억제, 혼수 및 사망을 초래할 수 있다. 이러한 위험성 때문에, 마약류와 벤조디아제핀계 약물의 병용투여는 적절한 대체 치료방법이 없는 환자의 경우에 한하여 처방하도록 한다. 이 약과 마약류의 병용투여가 결정되면 최저 유효용량으로 최단기간 처방하도록 하고 호흡억제 및 진정의 징후와 증상에 대해 환자를 면밀히 추적 관찰하도록 한다.
이 약을 사용하는 동안 다른 아편양 제제, 진정, 수면제, 전신 마취제, 페노치아진계 약물, 정신 안정제, 근이완제, 진정 작용이 있는 항히스타민제, 시토크롬 P450 3A4 동종효소의 강력한 저해제(예, 에리트로마이신, 케토코나졸, 일부 프로테아제 저해제) 등을 포함한 다른 중추 신경 억제제를 병용하거나 또는 알코올을 섭취할 경우, 억제 작용이 증가될 수 있으며, 호흡저하와 저혈압, 강한 진정 작용이 나타날 수 있다.
6) 이 약은 MAO(monoamine oxidase) 저해제를 투여한 지 14일이 경과하지 않은 환자에게는 투여가 권장되지 않는데, 이는 MAO 저해제에 의한 아편양진통제의 심각하고 예상치 못한 상승 작용이 보고된 바 있기 때문이다.
7) 이 약은 다른 펜타닐제제와 비교하여 약동학 프로파일에 상당한 차이가 있어 펜타닐의 흡수정도에 임상적으로 중요한 차이를 나타내며 치명적인 과량투여를 일으킬 수 있다. 처방시에 microgram 대 microgram으로 다른 펜타닐 제제에서 이 약을 전환하지 않는다. 조제시에 이 약을 다른 펜타닐 제제와 대체조제해서는 안된다.
8) 이 약은 아편효능약인 펜타닐을 함유하고 있어 다른 아편양 진통제와 유사한 남용가능성이 있다. 이 약은 다른 아편효능제와 유사한 방식으로 합법적 혹은 불법적으로 남용될 수 있다. 이 약 처방시 오남용 및 다른 목적으로 전환되어 이 약을 사용할 위험이 증가할 우려가 있을 경우 이러한 상황이 고려되어야 한다.
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 펜타닐 또는 이 약의 구성 성분에 대한 불내성이나 과민증이 있는 환자
2) 아편양 제제에 내약성이 없는 환자
3) 아편양 제제를 만성적으로 복용하는 환자가 아닌 경우의 급성 통증(두통/편두통 및 치통 등) 또는 수술 후 통증에 대한 투여
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 호흡저하 환자
호흡저하는 이 약의 주성분인 펜타닐을 포함한 아편효능약의 주요 위험요소이다. 호흡억제는 아편양 제제에 내약성이 없는 환자에게 높은 초기용량을 투여하였을 때, 특히 노약자에게 나타나기 쉽고, 또는 아편양 제제를 다른 호흡저하 약물과 병용투여하였을 때 문제가 된다.
아편양 제제로 인한 호흡저하는 호흡하는 힘이 약해지고 호흡수가 감소하는 것이 특징이며, ‘한숨’과 같은 호흡의 형태와도 관련이 있다(깊은 호흡 사이의 비정상적인 긴 호흡중지). 아편양 제제에 의한 호흡억제로 인한 CO2 정체는 아편양 제제의 진정 효과를 악화시킬 수 있다. 이는 진정효과를 가진 약물 및 아편양 제제의 과량투여를 유발하므로 특히 위험하다.
2) 만성 폐질환 환자
강력한 아편양 제제는 호흡저하를 일으킬 수 있기 때문에, 만성 폐색성 폐질환을 가진 환자나 호흡저하가 쉽게 나타날 수 있는 상태를 가진 환자에게 이 약의 용량을 적정할 경우에는 주의가 요구된다. 그러한 환자의 경우, 이 약의 정상적인 치료용량 범위에서도 호흡능 저하로 인한 호흡부전이 나타날 수 있다.
3) 두부 손상 및 뇌압 상승 환자
이 약은 특히 뇌압의 증가 또는 의식 손상 등 CO₂정체에 의한 두개내 효과가 나타날 가능성이 있는 환자의 경우에는 매우 조심스럽게 투여해야 한다. 아편양 제제는 두부 손상 환자의 임상 경과를 불명확하게 할 수 있으므로, 임상적으로 타당한 경우에만 투여하여야 한다.
4) 심장질환 환자
펜타닐을 정맥주사할 경우 서맥이 나타날 수 있다. 따라서, 이 약은 서맥성 부정맥이 있는 환자에게는 조심스럽게 투여해야 한다.
5) 신장애 또는 간장애 환자
신기능이나 간기능 장애가 있는 환자에서 이 약의 투여에 대한 정보는 충분하지 않다. 펜타닐은 주로 시토크롬 P450 3A4 동종효소계를 통해 대사되어 대부분이 소변으로 배설된다. 신장애나 간장애가 있는 환자에게 이 약을 투여할 경우 펜타닐의 간대사 및 신배설로 인하여 주의가 필요하다.
4. 이상반응
이 약의 안전성은 304명의 아편양 제제에 내약성을 가진 돌발성 통증이 있는 암환자를 대상으로 평가되었다. 평균 치료기간은 76일로 일부 환자는 12개월 이상 투여되었다. 이 약의 복용 후 가장 흔하게 관찰된 부작용은 전형적인 아편양 제제 부작용이었다. 아편양 제제 부작용은 예측하여 그에 맞게 관리되어야 한다.
이 약의 임상시험에서 암성 돌발성 통증 치료에 대한 유효성 및 안전성에 대해 평가하였다; 모든 환자들은 지속적인 통증에 서방형 모르핀, 서방형 옥시코돈 혹은 경피흡수 펜타닐과 같은 아편양 약물을 동시에 투여하고 있었다.
다양한 조건에서 임상시험이 실시되었기 때문에 임상시험에서 관찰된 이상반응 비율은 다른 약물의 임상시험에서의 비율과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제의 이상반응 발생률을 반영하지 못할 수도 있다.
이상반응에 대한 정보는 지속성 통증에 투여하는 아편양 진통제와 병용요법으로 돌발성 통증에 대해 이 약을 투여하는 환자들에서 나타나는 실제의 이상반응 비율을 반영한다. 암관련 증상 혹은 이 약 치료기간 동안 다른 아편양 제제의 병용 사용에 대한 보정은 시도 되지 않았다.
표 1은 최대용량까지 투여되었을 때, 적정기간 동안 전체 환자수 내에서 발생률이 5% 이상인 이상반응을 나열하였다. 이상반응에 대한 용량-반응 관계는 이 연구에 사용된 용량적정 계획으로 인해 제한되었다.
표 1. 용량적정기간에 5% 이상의 빈도로 발생한 이상반응
| N (%) |
100mcg (N=45) |
200mcg (N=34) |
400mcg (N=53) |
600mcg (N=56) |
800mcg (N=113) |
총합계 (N=304) |
| 소화기계 이상 |
||||||
| 구역 |
4(9) |
5(15) |
10(19) |
13(23) |
18(16) |
50(17) |
| 구토 |
0 |
2(6) |
2(4) |
7(13) |
3(3) |
14(5) |
| 일반적 증상 및 투여 부위 |
||||||
| 피로 |
3(7) |
1(3) |
9(17) |
1(2) |
5(4) |
19(6) |
| 신경계 이상 |
||||||
| 현기증 |
5(11) |
2(6) |
12(23) |
18(32) |
21(19) |
58(19) |
| 졸림 |
2(4) |
2(6) |
6(12) |
7(13) |
3(3) |
20(7) |
| 두통 |
1(2) |
3(9) |
4(8) |
8(14) |
10(9) |
26(9) |
*302명의 환자가 안전성 분석에 포함됨.
표 2는 치료용량이 결정되고 투여되었을 때 전체 환자 중 5%이상에서 발생한 이상반응을 나열하였다.
표 2. 장기간의 투여기간 동안 5% 이상에서 나타난 이상반응
| N(%) |
100mcg (N=19) |
200mcg (N=31) |
400mcg (N=44) |
600mcg (N=48) |
800mcg (N=58) |
총합계 (N=200) |
| 혈액림프계 이상 |
||||||
| 빈혈 |
6(32) |
4(13) |
4(9) |
5(10) |
7(13) |
26(13)) |
| 중성구감소증 |
0 |
2(6) |
1(2) |
4(8) |
4(7) |
11(6) |
| 소화기계 이상 |
||||||
| 구역 |
8(42) |
5(16) |
14(32) |
13(27) |
17(31) |
57(29) |
| 구토 |
7(37) |
5(16) |
9(20) |
8(17) |
11(20) |
40(20) |
| 변비 |
5(26) |
4(13) |
5(11) |
4(8) |
6(11) |
24(12) |
| 설사 |
3(16) |
0 |
4(9) |
3(6) |
5(9) |
15(8) |
| 복통 |
2(11) |
1(3) |
4(9) |
7(15) |
4(7) |
18(9) |
| 일반적 증상 및 투여 부위 |
||||||
| 말초부종 |
6(32) |
5(16) |
4(9) |
5(10) |
3(5) |
23(12) |
| 무기력증 |
3(16) |
5(16) |
2(5) |
3(6) |
8(15) |
21(11) |
| 피로 |
3(16) |
3(10) |
9(20) |
9(19) |
8(15) |
32(16) |
| 감염 |
||||||
| 폐렴 |
1(5) |
5(16) |
1(2) |
1(2) |
4(7) |
12(6) |
| 기타 |
||||||
| 체중감소 |
1(5) |
1(3) |
3(7) |
2(4) |
6(11) |
13(7) |
| 대사 및 영양 이상 |
||||||
| 탈수 |
4(21) |
0 |
4(9) |
6(13) |
7(13) |
21(11) |
| 식욕부진 |
1(5) |
2(6) |
4(9) |
3(6) |
6(11) |
16(8) |
| 저칼륨혈증 |
0 |
2(6) |
0 |
1(2) |
8(15) |
11(6) |
| 근육 및 연조직 이상 |
||||||
| 요통 |
2(11) |
0 |
2(5) |
3(6) |
2(4) |
9(5) |
| 관절통 |
0 |
1(3) |
3(7) |
4(8) |
3(5) |
11(6) |
| 양성, 악성, 불특정 종양 (물혹, 폴립 포함) |
||||||
| 암성통증 |
3(16) |
1(3) |
3(7) |
2(4) |
1(2) |
10(5) |
| 신경계 이상 |
||||||
| 현기증 |
5(26) |
3(10) |
5(11) |
6(13) |
6(11) |
25(13) |
| 두통 |
2(11) |
1(3) |
4(9) |
5(10) |
8(15) |
20(10) |
| 졸림 |
0 |
1(3) |
4(9) |
4(8) |
8(15) |
17(9) |
| 정신계 이상 |
||||||
| 혼돈 |
3(16) |
1(3) |
2(5) |
3(6) |
5(9) |
14(7) |
| 우울 |
2(11) |
1(3) |
4(9) |
3(6) |
5(9) |
15(8) |
| 불면증 |
2(11) |
1(3) |
3(7) |
2(4) |
4(7) |
12(6) |
| 호흡기, 흉부, 종격 이상 |
||||||
| 기침 |
1(5) |
1(3) |
2(5) |
4(8) |
5(9) |
13(7) |
| 무호흡 |
1(5) |
6(19) |
0 |
7(15) |
4(7) |
18(9) |
추가로, 1단계 점막염이 있는 적은 수(11명)의 환자가 이 약의 안전성을 입증하기 위해 임상에 포함되었다. 이 환자들에서 독성 증가의 근거는 없었다.
이 약의 투여 기간은 매우 다양하고 공개임상과 이중맹검 임상을 포함한다. 아래 나열된 빈도는 3건의 임상시험 (적정 기간, 적정 후 기간 포함)에서 이 약을 투여 받는 동안 1%이상의 환자가 경험한(위 표 1, 2에는 나열되지 않음) 이상반응을 나타낸다. 이상반응은 기관계에 의해 나누어진다.
1) 혈액 및 림프계 이상 : 혈소판감소증, 백혈구 감소증
2) 심혈관계: 빈맥
3) 소화기계: 구내염, 구강건조, 소화불량, 상복부통증, 복부팽만, 연하곤란, 잇몸통증, 위 불쾌감, 위식도역류질환, 혀통증, 구강궤양,
4) 전신 이상 및 투여부위 상태: 발열, 투여부위통증, 투여부위궤양, 흉통, 한기, 투여부위 자극, 부종, 점막염증, 통증
5) 간담도계 질환: 황달
6) 감염: 구강 칸디다증, 요로감염, 봉와직염, 비인두염, 부비강염, 상기도감염, 독감, 치주농양
7) 부상, 중독, 처치 합병증: : 낙상, 척수압박골절
8) 검사: 헤모글로빈 감소, 혈당 증가, 헤마토크릿 감소, 혈소판 수 감소
9) 대사 및 영양 이상: 식욕감소, 저알부민혈증, 고칼슘혈증, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 경구섭취 감소
10) 근골격계 및 연조직 이상: 사지 통증, 근육통, 흉벽통증, 근육경련, 목통증, 어깨통증,
11) 신경계 이상: 지각감퇴, 무기력, 말초신경병증, 지각이상, 균형이상, 편두통, 신경병증
12) 정신이상: 불안, 방향감각상실, 조증, 환각, 신경과민
13) 비뇨기계 이상: 신부전
14) 호흡기, 흉부, 종격 이상: 인후통, 운동성호흡곤란, 흉막삼출, 호흡음감소, 쌕쌕거림
15) 피부 및 피하조직 이상: 가려움증, 발적, 다한증, 식은땀
16) 혈관 이상: 고혈압, 저혈압, 창백함, 심부정맥혈전증
이 약 및/또는 다른 펜타닐 함유제제에 대한 임상시험과 외국의 시판 후 조사에서 다음과 같은 이상반응이 보고되었다.
⦁면역계 : 과민반응(발진, 홍반, 입술 및 안면 종창, 두드러기 포함), 아나필락시스 반응(빈도 불명), 아나필락시스 쇼크(빈도 불명)
⦁내분비계 : 부신 부전, 남성 호르몬 결핍
⦁정신계 : 약물남용, 환각, 섬망
⦁신경계 : 의식 소실, 통각과민 및 이질통
⦁호흡기, 흉곽 및 종격동 : 호흡 정지, 수면무호흡증후군
⦁일반적 증상 및 투여부위 : 신생아금단증후군, 내성, 의존성(중독), 남용
5. 일반적 주의
1) 아편양 진통제는 위험성이 있는 작업(예를 들어 자동차 운전 또는 기계 조작)을 수행하는 데 필요한 정신적, 신체적 기능을 저하시킨다. 이 약을 복용하는 환자는 이러한 위험성에 대하여 주의를 듣고, 그에 따른 적절한 조언을 받아야 한다.
2) 임상시험에서 이 약에 노출된 환자 중 10%에서 적용부위에 반응이 보고되었다. 이런 반응은 범위는 이상감각에서 궤양 그리고 출혈까지 포함했다. 1% 이상 환자에서 발생한 적용부위 반응은 통증(4%), 궤양(3%), 자극(3%) 이었다. 적용부위 반응은 치료 초기에 나타나는 경향이 있고 투여부위에 제한되며(self-limited), 이로 인해 투여를 중단한 환자는 2%였다.
3) 이 약의 반복적인 사용은 아편유사제 사용 장애(Opioid Use Disorder, OUD)를 일으킬 수 있다. 이 약의 남용이나 의도적인 오용은 과량투여나 사망을 일으킬 수 있다. 아편유사제 사용 장애 발병 위험은 약물 사용 장애(알코올 사용 장애 포함)의 개인 또는 가족력이 있는 환자, 흡연 또는 기타 정신 건강 장애의 병력이 있는 환자(예: 주요 우울증, 불안, 인격 장애)에서 증가한다. 다른 목적으로 전환되는 것을 최소화하기 위해 이 약의 접근 제한 등이 필요하다. 남용, 중독(addiction) 및 전환되어 사용되는 것에 대한 우려가 통증의 적절한 조절을 막아서는 안 된다. 그러나 아편양 진통제는 적절하게 의료용으로 사용하더라도 중독의 위험성을 가지고 있기 때문에 이 약을 투여받는 모든 환자는 남용, 중독 증후에 대해 주의깊게 모니터링해야 한다. 중독은 그 발달과 현상에 영향을 주는 유전적, 사회심리적 그리고 환경적 요소를 가진 기본적, 만성적, 신경생물학적 질환이다. 이는 다음 중 하나 이상을 포함하는 행동에 의해 특징지어진다.: 약물 사용에 대한 조절 이상, 강박적인 사용, 피해에도 불구하고 지속된 사용, 갈망. 약물 중독은 종합적인 접근법을 사용하여 치료할 수 있는 질환이나 재발이 흔하다. 약물 추구는 약물 남용자와 중독자에게 매우 일반적인 행동이다. 이 약은 양극성장애 혹은 정신분열 환자를 포함하여 약물 남용 위험이 있는 환자에서 주의하여 처방되어야 한다.
만성 통증을 가진 환자는 자살 위험이 높을 수 있다.
남용과 중독은 신체적 의존성과 내성으로부터 구별되어야 한다. 의사는 모든 중독자에 있어 신체적 의존성과 내성이 함께 나타나는 것이 아님을 알아야 한다. 또한, 마약성 약물의 남용은 실제적인 중독증상이 없이도 발생할 수 있으며, 때로는 향정신성의약품과 함께 비의료적 목적으로 오용되기도 한다. 이 약은 비의학적 사용으로 전환될 수 있으므로 처방 수량, 빈도, 갱신요청을 포함한 처방정보를 주의깊게 기록 및 유지하여야 한다. 마약성 약물의 남용을 제한하기 위하여 환자를 적절히 평가하고, 처방행위를 적절히 하며, 치료법을 주기적으로 재평가하고 조제와 보관의 관리가 필요하다.
4) 이 약의 투여는 환자의 반응에 의해 조절되어야 한다. 신체적 의존성, 그 자체는 만성통증을 가진 암환자를 치료할 때 대개 우려할 사항은 아니다. 내성 및 신체적 의존성에 대한 두려움이 통증을 적절히 경감시키는 용량의 투여를 방해해서는 안된다. 아편양 진통제는 내성, 신체적 의존성, 심리적 의존성을 일으킬 수 있다. 신체적 의존성은 갑자기 약물을 중단하는 환자에서 금단증상을 일으킨다. 금단증상은 날록손, 날메펜, 혹은 효현제/길항제가 혼합된 진통제(펜타조신, 부토파놀, 부프레놀핀, 날부핀)과 같은 아편양 제제 길항 효과를 가진 약물을 투여함으로 촉진될 수 있다. 신체적 의존성은 아편양 제제를 지속적으로 몇 주 사용한 후 까지는 보통 임상적으로 유의한 정도로는 나타나지 않는다. 내성은 동일한 진통효과를 위해 점차 고용량이 요구되는 것이며, 이는 초기에는 진통효과 지속시간의 단축으로 나타나고 이후에는 진통강도의 감소로 나타난다.
5) 아편양 제제에 내약성이 있는 여성과 남성 암환자 모두에서 돌발성 암통증에 대해 연구가 되었다. 투여 요구량이나 관찰된 이상반응에서 임상적으로 의미 있는 성 차가 나타나지 않았다.
6) 이 약의 약동학에 대한 인종적 영향은 체계적으로 평가되지 않았다. 건강한 일본인에서 실시한 연구에서 전신노출은 미국인 대상에서 관찰된 것보다 전반적으로 높았다.
7) 아편양 제제 유발성 통각과민(OIH; Opioid Induced Hyperalgesia)은 아편양 제제가 역설적으로 통증을 증가시키거나 통증에 민감하도록 유도할 때 나타나며, 이는 효과를 유지하기 위해 용량을 증가시킬 필요가 있는 내성과 구분된다. 아편양 제제 유발성 통각과민의 증상에는 아편양 제제의 용량 증가에 의한 통증의 증가, 용량 감소에 의한 통증의 감소, 또는 일반적으로 통증을 유발하지 않는 자극에서 오는 통증(이질통) 등이 포함된다. 이러한 증상은 기저질환의 진행, 아편 내성, 금단 또는 중독의 증거가 없는 경우에만 아편양 제제 유발성 통각과민을 암시한다. 아편양 제제 유발성 통각과민이 의심되는 경우, 현재 투여 중인 아편양 제제의 용량을 적절히 감량하거나 또는 다른 아편양 제제로 변경을 고려한다.
8) 오피오이드는 시상하부-뇌하수체-부신 또는 생식선 축에 영향을 미칠 수 있다. 혈청 프로락틴 증가와 혈장 코르티솔 및 테스토스테론 감소와 같은 변화가 나타날 수 있다. 이러한 호르몬 변화로 인한 임상적 징후와 증상이 나타날 수 있다.
9) 이 약을 세로토닌성 신경전달물질계에 영향을 주는 약물과 함께 투여하는 경우, 주의가 필요하다. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI), 특정 근육 이완제(예 : 사이클로벤자프린, 메텍사론) 및 세로토닌의 대사를 저해하는 약물(Monoamine Oxidase Inhibitors [MAOIs] 포함)과 같은 세로토닌성 약물의 병용 투여시 잠재적으로 생명을 위협하는 세로토닌 증후군이 발생할 수 있으며, 이 증후군은 권장용량 범위 내에서 발생할 수 있다.
세로토닌 증후군에는 정신 상태 변화(예 : 초조, 환각, 혼수), 자율 신경 불안정(예 : 빈맥, 불안정한 혈압, 고열), 신경근 이상(예 : 과다반사, 협응장애, 경직) 및/또는 위장관 증상(예 : 구역, 구토, 설사)이 포함될 수 있다.
세로토닌 증후군이 의심되면 이 약 치료를 중단해야 한다.
10) 이 약은 수면무호흡증후군(중추수면무호흡 포함)과 저산소혈증(수면 관련 저산소혈증 포함)을 야기할 수 있으며 발생 위험은 용량의존적으로 증가한다. 수면무호흡증 발생 혹은 기존 증상 악화 여부를 지속적으로 평가해야 하며, 이 경우 약물 용량을 서서히 감량 혹은 중단을 고려해야 한다.
6. 상호작용
1) 펜타닐은 주로 사람 CYP3A4 동종효소에 의해 대사된다. 따라서 이 약을 CYP3A4 활성에 영향을 주는 물질과 병용시 잠재적인 상호작용이 일어날 수 있다.
이 약과 CYP3A4 억제제(예. 인디나비어, 넬피나비어, 리토나비어, 클래리트로마이신, 이트라코나졸, 케토코나졸, 네파조돈, 사퀴나비어, 텔리트로마이신, 아프레피탄트, 딜티아젬, 에리트로마이신, 플루코나졸, 자몽쥬스, 베라파밀, 시메티딘) 병용은 잠재적으로 위험한 펜타닐 혈중 농도 증가를 일으켜 약물 이상반응을 증가시키거나 연장시키고 잠재적으로 치명적인 호흡저하를 일으킬 수 있다.
이 약을 투여받으면서 CYP3A4 억제제 치료를 시작하거나 용량을 증가시키는 환자는 더 장기간 동안 아편양 제제의 독성 징후에 대해 면밀히 모니터해야 한다. 용량 증가는 주의해서 이루어져야 한다. 이 약과 CYP3A4 유도제의 병용(예. 바르비튜레이트계, 카바마제핀, 에파비렌즈, 글루코코티코이드, 모다피닐, 네비라핀, 옥스카바제핀, 페노바비탈, 페니토인, 피오글리타존, 리파부틴, 리팜핀, 성요한 풀, 트로글리타존)은 펜타닐 혈중 농도를 감소시켜 이 약의 효과를 낮출 수 있다. 이 약을 투여받으면서 CYP3A4 유도제를 중단하거나 용량을 감소시키는 환자는 이 약의 활성 증가 징후에 대해 모니터하고 이 약의 용량을 그에 맞춰 조절해야 한다.
2) 이 약과 벤조디아제핀계 약물, 다른 마약성 진통제, 전신마취제, 페노티아진계 약물, 신경안정제, 수면제, 삼환계 항우울제, 신경근육차단제, 가바펜티노이드계 약물(예, 가바펜틴, 프레가발린), 또는 알코올을 포함한 다른 중추신경억제제를 병용투여하면 추가적인 중추신경억제작용이 유발되고, 호흡억제, 저혈압, 깊은 진정, 또는 혼수, 사망과 같은 중추신경억제작용이 증가될 수 있다. 따라서 이러한 약물과 병용투여하는 경우에는 2가지 약물 중 하나, 또는 둘 다 용량을 감량해야 한다.
이 약과 중추신경억제제의 병용이 필요한 경우에는 최저유효용량으로 최단기간동안 처방하여야 하고 호흡억제와 진정의 징후와 증상에 대하여 면밀하게 추적관찰하여야 한다.
3) 펜타닐과 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제와 같은 세로토닌성 약물 또는 세로토닌 대사를 저해하는 약물(MAO 억제제 포함)의 병용투여는 잠재적으로 생명을 위협하는 세로토닌 증후군의 위험성을 증가시킬 수 있다.
7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
임부에 대한 적절하고 적절히 통제된 연구자료는 없다. 이 약은 잠재적 이익이 태아에 대한 위험을 정당화할 경우에만 임신 중에 투여되어야 한다. 이 약을 임신 중에 투여한 여성에서 태어난 신생아에서 선천적 기형이 보고된 역학조사 연구는 없다.
임신기간 중 펜타닐의 모체 만성 투여는 신생아에서 신생아 금단증상의 특징인 일시적인 호흡저하, 행동 변화, 발작과 관련이 있다. 선천성 호흡저하나 신경계 저하 증세는 진통 중에 펜타닐을 정맥이나 경막외로 급성 투여를 받은 여성에서 태어난 신생아에 대한 연구에서 예상된 것보다 더 흔하지는 않다.
펜타닐 정맥투여를 받은 임부에서 태어난 신생아에서 일시적인 신생아 근육 강직이 관찰된 바 있다.
이 약의 배아독성(embryocidal)은 임신 랫드에 펜타닐 30 mcg/kg 정맥주사나 160 mcg/kg 피하주사시 배아의 흡수 증가에 의해 증명되었다.
인간에서 동등한 용량으로 환산시 이는 이 약의 권장 투여량 범위 내에 있다.
펜타닐 시트르산염은 임신 동물에 투여시 최기형성을 유발하지 않았다. 발표된 연구들은 임신한 쥐에 21일간의 임신 기간 중 7-21일간 주입된 미세 삼투 소형펌프를 통해 펜타닐 투여시(10, 100, or 500 mcg/kg/day) 최기형성을 유발하지 않았다(고용량은 mg/m2 기준으로 인간에서 통증 발생 당 1600mcg 투여 용량의 약 3배임).
임신 6-18일에 걸쳐 임신한 암컷 쥐에 펜타닐 정맥투여(10 or 30 mcg/kg)시 배아나 태아에 독성이 있었고 30 mcg/kg/day 투여 군에서 평균 출산 시간이 약간 증가했으나 최기형성을 유발하지 않았다.
이 약은 쉽게 태반을 통과하여 태아에 전달된다. 따라서 진통이나 출산시에 이 약을 진통제로 사용해서는 안된다(제왕절개 포함). 이는 태아나 신생아의 호흡저하를 일으킬 수 있다.
2) 수유부
펜타닐은 모유로 분비된다. 따라서 임신한 여성은 신생아의 진정효과나 호흡저하 가능성으로 인해 이 약을 사용하지 않는다. 아편양 진통제 금단증상은 이 약을 사용하는 여성이 수유 중단시 수유를 받는 영아에서 발생할 수 있다.
8. 소아에 대한 투여
만 18세 미만 소아 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
9. 고령자에 대한 투여
304명의 암환자에 대한 이 약의 임상연구에서 69(23%)명이 65세 이상이었다. 65세 이상 환자들은 젊은 환자들에 비해 낮은 용량으로 적정되는 경향이 있었다. 65세 이상 환자들은 일부 이상반응, 특히 구토, 변비, 복통에서 다소 높은 빈도의 이상반응을 기록하였다. 따라서 노인 환자에서 위험을 최소화하며 적절한 효과를 주기 위해 개인별로 이 약의 용량을 적정하는 데 주의해야 한다.
10. 과량 투여시의 처치
1) 이 약 과량 투여시의 증후는 펜타닐 정맥주사나 다른 아편양 제제를 투여한 경우와 사실상 유사할 것으로 예측된다. 가장 중증의 이상반응은 호흡저하이며 이와 함께 약물의 약리학적 반응이 연장될 것으로 예상된다. 펜타닐 과량 투여시, 특히 심부전의 병력이 있는 환자에서 체인-스톡스 호흡(Cheyne Stokes Respiration) 사례가 보고되었다.
2) 아편양 제제의 과량투여시의 응급치치법에는 만약 약물이 입안에 남아있을 경우 이 약을 제거하고, 기도를 유지하고 환자의 신체적 및 언어 자극, 의식상태의 평가와 호흡계 및 순환기계 상태의 평가 등을 포함한다.
3) 아편양 제제에 대한 내약성이 없는 환자에게 과량 투여시의 치료(사고로 인한 섭취) : 호흡 보조와 정맥(내)접근, 임상 적응증에 따른 날록손 또는 다른 아편 길항제의 투여가 필요하다. 과량 투여로 인한 호흡억제 기간은 아편 길항제의 효과보다 더 길게 나타날 수도 있으므로(예 : 날록손의 반감기는 30~81분 사이임), 반복 투여가 필요할 수도 있다.
4) 아편양 제제에 대한 내약성이 있는 환자에게 과량 투여시의 치료 : 호흡 보조와 임상 적응중에 따른 정맥(내)접근이 필요하다. 상황에 따라서는 날록손이나 다른 아편 길항제를 적절히 투여하는 것이 필요할 수도 있으나, 이러한 경우 급성 금단증후군의 은폐 위험과 관련이 있다.
5) 과량 투여에 대한 일반적인 주의사항
과량투여시의 처치법에는 환자의 기도 확보, 호흡 보조 또는 조절, 정맥(내)보급 설치, 환자의 기도가 안전한 상태인 경우 세척과(또는) 약용탄을 통한 위장관의 오염 제거 등이 있다. 호흡저하 또는 무호흡 증세가 있을 경우, 호흡 보조 또는 호흡 조절이 필요하며 지시사항에 따라 산소를 주입한다. 과량 복용한 환자의 경우, 임상적 상태 조절이 잘 이루어질 때까지 신중하게 관찰하고 적절한 조치가 이루어져야 한다. 비록 이 약을 투여한 이후 호흡을 방해하는 근육 강직이 나타나지는 않았지만, 펜타닐과 다른 아편양 제제 투여시 그러한 증상이 나타날 가능성이 있다. 만약 그러한 증상이 나타난다면, 보조 호흡 또는 호흡 조절의 실시, 아편 길항제 투여로 조치하여야 하며, 마지막 방법으로 신경근 차단제를 투여하여야 한다.
11. 적용상의 주의
이 약은 암 환자의 치료 목적으로만 투여할 수 있으며, 암성 통증 치료를 위한 아편양 제제의 투여에 대한 지식과 숙련된 기술을 가진 암 또는 통증 부문 전문가에 의해서만 투여가 이루어져야 한다. 이 약 투여 후 의원성(iatrogenic) 중독이 발생할 수 있다.
12. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 이 약은 개개 밀봉 포장된 상태로 복용 이전까지 15～30℃(가능한 한 20～25 ℃)에서 보관하고, 결빙과 습기에 주의한다.
3) 블리스터 포장이 손상된 제품은 사용하지 않는다.
4) 처방을 받아 남은 약은 필요 없게 된 즉시 폐기되어야 한다. 이 약을 폐기할 때는 블리스터 포장에서 제품을 분리하여 변기에 버린다.
13. 기타
1) 펜타닐의 발암성에 대해 랫드에서 104주 투여 및 Tg.AC transgenic 마우스에서 6개월간 투여한 연구에서 평가되었다. 랫드 시험에서 수컷에서 50 mcg/kg 및 암컷에서 100 mcg/kg 까지 피하로 투여되었으며 투여와 관련한 종양은 관찰되지 않았다(사람에서 발생한 통증에 대해 800 mcg 단회 투여시 AUC에 따른 비교시 각각 2.3배, 3.4배에 해당하는 용량임). 마우스에서는 50 mcg까지 국소투여시 치료와 관련한 종양의 발생은 나타나지 않았다.
2) 변이원성
펜타닐 시트르산염은 Ames 복귀돌연변이 시험 혹은 마우스 림포마 시험에서 변이원성이 나타나지 않았다. 또한, 생체내 마우스 소핵시험에서도 염색체이상유발성이 없었다.
도움닥 등록일 : 2023-06-29 10:00:02
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