식약처 품목기준코드 : 202200999
[의약품] 레테브모캡슐80밀리그램(셀퍼카티닙)
품목구분
의약품
제품명
레테브모캡슐80밀리그램(셀퍼카티닙)
업체명
한국릴리(유)
품목구분
의약품 및 의약외품 수입업
품목분류
[04210]항악성종양제
주성분
셀퍼카티닙
첨가제
총량 : 1캡슐266.7밀리그램|성분명 : 셀퍼카티닙|분량 : 80.0|단위 : 밀리그램|규격 : 별규|성분정보 : |비고 :
효능효과
1. 국소 진행성 또는 전이성 RET(REarranged during Transfection) 융합-양성 비소세포폐암
이 약은 RET 유전자 융합이 있는 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 성인 환자의 치료에 사용된다.
이 약의 효능‧효과는 전체 반응률을 근거로 허가되었으며, 생존 기간의 증가와 같은 임상적 유익성을 입증하는 임상시험 결과는 없다.
2. 전신요법을 요하는 진행성 또는 전이성 RET-변이 갑상선 수질암
이 약은 전신 요법을 요하는 RET 변이가 있는 진행성 또는 전이성 갑상선 수질암(MTC)이 있는 성인 및 만 12세 이상 소아 환자의 치료에 사용된다.
이 약의 효능‧효과는 전체 반응률을 근거로 허가되었으며, 생존 기간의 증가와 같은 임상적 유익성을 입증하는 임상시험 결과는 없다.
3. 이전 소라페닙 및/또는 렌바티닙의 치료 경험이 있는 전신요법을 요하는 RET 융합-양성 갑상선암
이 약은 방사성 요오드에 불응하고, 이전 소라페닙 및/또는 렌바티닙의 치료 경험이 있으며 전신요법을 요하는 RET 유전자 융합이 있는 진행성 또는 전이성 갑상선암이 있는 성인 환자의 치료에 사용된다.
이 약의 효능‧효과는 전체 반응률을 근거로 허가되었으며, 생존 기간의 증가와 같은 임상적 유익성을 입증하는 임상시험 결과는 없다.
이 약은 RET 유전자 융합이 있는 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 성인 환자의 치료에 사용된다.
이 약의 효능‧효과는 전체 반응률을 근거로 허가되었으며, 생존 기간의 증가와 같은 임상적 유익성을 입증하는 임상시험 결과는 없다.
2. 전신요법을 요하는 진행성 또는 전이성 RET-변이 갑상선 수질암
이 약은 전신 요법을 요하는 RET 변이가 있는 진행성 또는 전이성 갑상선 수질암(MTC)이 있는 성인 및 만 12세 이상 소아 환자의 치료에 사용된다.
이 약의 효능‧효과는 전체 반응률을 근거로 허가되었으며, 생존 기간의 증가와 같은 임상적 유익성을 입증하는 임상시험 결과는 없다.
3. 이전 소라페닙 및/또는 렌바티닙의 치료 경험이 있는 전신요법을 요하는 RET 융합-양성 갑상선암
이 약은 방사성 요오드에 불응하고, 이전 소라페닙 및/또는 렌바티닙의 치료 경험이 있으며 전신요법을 요하는 RET 유전자 융합이 있는 진행성 또는 전이성 갑상선암이 있는 성인 환자의 치료에 사용된다.
이 약의 효능‧효과는 전체 반응률을 근거로 허가되었으며, 생존 기간의 증가와 같은 임상적 유익성을 입증하는 임상시험 결과는 없다.
용법용량
1. 환자 선택
종양 검체 또는 혈장에서 RET 유전자 융합(비소세포폐암 또는 갑상선암) 또는 특이적 RET 유전자 변이(갑상선 수질암)의 존재에 근거하여 이 약 치료를 위한 환자를 선택한다.
이 약의 치료 시작 전에 RET 융합-양성인 비소세포폐암 또는 갑상선암 환자에서 RET 유전자 융합을, RET 변이 갑상선 수질암 환자에서 RET-변이 상태를 충분히 검증된 신뢰성 있는 시험방법을 사용하여 확인하여야 한다.
2. 중요한 투여 지침
이 약은 프로톤 펌프 억제제(PPI)와 병용 투여하지 않는 한 음식 섭취 여부와 관계없이 투여할 수 있다.
3. 권장 용량
체중에 근거한 이 약의 권장 용량은 다음과 같다.
• 50kg 미만: 120mg
• 50kg 이상: 160mg
질병 진행 또는 허용될 수 없는 독성이 발생할 때까지 이 약을 1일 2회(약 12시간마다) 경구 투여한다.
캡슐을 통째로 삼킨다. 캡슐을 부수거나 씹지 않는다.
놓친 용량은 다음 예정된 투여까지 6시간 이상 남아 있지 않는 한 투여하지 않는다.
이 약을 투여한 후 구토한 경우, 추가 용량을 투여하지 말고 다음 예정된 투여 시간에 다음 용량을 투여한다.
4. 제산제(acid-reducing agent) 병용에서의 용량 조절
이 약과 프로톤 펌프 억제제, 히스타민-2(H2) 수용체 길항제, 또는 국소 작용 제산제의 병용을 피한다. 병용을 피할 수 없는 경우:
• 이 약을 프로톤 펌프 억제제와 병용 투여시 음식과 함께 투여한다.
• 이 약을 H2 수용체 길항제 투여 2시간 전 또는 투여 10시간 후에 투여한다.
• 이 약을 국소 작용 제산제 투여 2시간 전 또는 투여 2시간 후에 투여한다.
5. 이상반응에 따른 용량 조절
이상반응에 따른 용량 감소 권장 사항은 표 1에 제시되어 있다.
표 1. 이상반응에 따른 이 약 용량 감소 권장 사항
3회의 용량 감소에 내약성이 양호하지 않은 환자들에 대해서는 이 약을 영구 중단한다.이상반응에 따른 용량 조절 권장 사항은 표 2에 제시되어 있다.
표 2. 이상반응에 따른 이 약 용량 조절 권장 사항
6. 강력한 및 중등도의 CYP3A 억제제의 병용에 대한 용량 조절
이 약과 강력한 및 중등도의 CYP3A 억제제의 병용을 피한다. 강력한 또는 중등도의 CYP3A 억제제의 병용을 피할 수 없다면, 표 3에 따라 이 약 용량을 감량한다. 소실반감기의 3~5배 기간 동안 억제제를 중단한 후 CYP3A 억제제 시작 전 투여한 용량으로 이 약 투여를 재개한다.
표 3. 강력한 및 중등도의 CYP3A 억제제의 병용을 위한 이 약 권장 용량
7. 중증 간장애에 대한 용량 조절
중증 간장애 환자들에 대해서는 이 약 권장용량을 표 4의 권고에 따라 줄인다.
표 4. 중증 간장애에 권장되는 이 약 용량
종양 검체 또는 혈장에서 RET 유전자 융합(비소세포폐암 또는 갑상선암) 또는 특이적 RET 유전자 변이(갑상선 수질암)의 존재에 근거하여 이 약 치료를 위한 환자를 선택한다.
이 약의 치료 시작 전에 RET 융합-양성인 비소세포폐암 또는 갑상선암 환자에서 RET 유전자 융합을, RET 변이 갑상선 수질암 환자에서 RET-변이 상태를 충분히 검증된 신뢰성 있는 시험방법을 사용하여 확인하여야 한다.
2. 중요한 투여 지침
이 약은 프로톤 펌프 억제제(PPI)와 병용 투여하지 않는 한 음식 섭취 여부와 관계없이 투여할 수 있다.
3. 권장 용량
체중에 근거한 이 약의 권장 용량은 다음과 같다.
• 50kg 미만: 120mg
• 50kg 이상: 160mg
질병 진행 또는 허용될 수 없는 독성이 발생할 때까지 이 약을 1일 2회(약 12시간마다) 경구 투여한다.
캡슐을 통째로 삼킨다. 캡슐을 부수거나 씹지 않는다.
놓친 용량은 다음 예정된 투여까지 6시간 이상 남아 있지 않는 한 투여하지 않는다.
이 약을 투여한 후 구토한 경우, 추가 용량을 투여하지 말고 다음 예정된 투여 시간에 다음 용량을 투여한다.
4. 제산제(acid-reducing agent) 병용에서의 용량 조절
이 약과 프로톤 펌프 억제제, 히스타민-2(H2) 수용체 길항제, 또는 국소 작용 제산제의 병용을 피한다. 병용을 피할 수 없는 경우:
• 이 약을 프로톤 펌프 억제제와 병용 투여시 음식과 함께 투여한다.
• 이 약을 H2 수용체 길항제 투여 2시간 전 또는 투여 10시간 후에 투여한다.
• 이 약을 국소 작용 제산제 투여 2시간 전 또는 투여 2시간 후에 투여한다.
5. 이상반응에 따른 용량 조절
이상반응에 따른 용량 감소 권장 사항은 표 1에 제시되어 있다.
표 1. 이상반응에 따른 이 약 용량 감소 권장 사항
| 용량 감소 |
체중이 50kg 미만인 환자 |
체중이 50kg 이상인 환자 |
| 1차 |
80mg 1일 2회 경구 투여 |
120mg 1일 2회 경구 투여 |
| 2차 |
40mg 1일 2회 경구 투여 |
80mg 1일 2회 경구 투여 |
| 3차 |
40mg 1일 1회 경구 투여 |
40mg 1일 2회 경구 투여 |
3회의 용량 감소에 내약성이 양호하지 않은 환자들에 대해서는 이 약을 영구 중단한다.이상반응에 따른 용량 조절 권장 사항은 표 2에 제시되어 있다.
표 2. 이상반응에 따른 이 약 용량 조절 권장 사항
| 이상반응 |
중증도 |
용량 조절 |
| 간독성 |
3등급 또는 4등급 |
1등급 또는 베이스라인 수준으로 회복될 때까지 이 약을 보류하고 주 1회 AST/ALT를 모니터링한다. 2차 용량 수준으로 감소된 용량으로 재개하고, 3등급 및 4등급 AST 또는 ALT 증가가 나타나기 전의 투여 용량에 도달한 후 4주까지 주 1회 AST 및 ALT를 모니터링한다. 재발 없이 최소 2주가 경과한 후 1차 용량 수준으로 용량을 증가시키고, 이후 재발 없이 최소 4주가 경과한 후, 3등급 및 4등급 AST 또는 ALT 증가가 나타나기 전 투여 용량까지 용량을 증가시킨다. 용량조절에도 불구하고 3 또는 4등급의 AST 또는 ALT 증가가 재발하는 경우 이 약을 중단한다. |
| 간질성 폐 질환 (Interstitial Lung Disease, ILD)/폐렴(Pneumonitis) |
2등급 |
회복될 때까지 이 약 투여를 보류한다. 용량을 줄여서 투여를 재개한다. 재발성 ILD/폐렴 발생시 이 약을 중단한다. |
| 3등급 또는 4등급 |
ILD/폐렴 확진시 이 약을 중단한다. |
|
| 고혈압 |
3등급 |
최적의 항고혈압 치료에도 불구하고 3등급의 고혈압이 지속되는 경우 이 약을 보류한다. 고혈압이 조절되면 감소된 용량으로 투여를 재개한다. |
| 4등급 |
이 약을 중단한다. |
|
| QT 간격 연장 |
3등급 |
베이스라인 또는 0등급 또는 1등급으로 회복될 때까지 이 약을 보류한다. 감량한 용량으로 투여를 재개한다. |
| 4등급 |
이 약을 중단한다. |
|
| 출혈 |
3등급 또는 4등급 |
베이스라인 또는 0등급 또는 1등급으로 회복될 때까지 이 약을 보류한다. 중증 또는 생명을 위협하는 출혈의 경우 이 약을 중단한다. |
| 과민 반응 |
모든 등급 |
이상반응이 해결될 때까지 이 약을 보류한다. 코르티코스테로이드를 시작한다. 코르티코스테로이드를 계속 사용하면서 3차 용량 수준으로 감소된 용량으로 투여를 재개한다. 재발한 경우 이 약을 중단한다. 과민 반응 발현 전의 투여한 용량에 도달할 때까지 매주 1차 용량 수준씩 용량을 증가시키고, 이후 코르티코스테로이드를 서서히 줄인다. |
| 갑상선 저하증 |
3등급 또는 4등급 |
1등급 또는 베이스라인으로 회복될 때까지 이 약을 보류한다. 중증도에 근거하여 이 약을 중단한다. |
| 기타 약물이상반응 |
3등급 또는 4등급 |
베이스라인 또는 0등급 또는 1등급으로 회복될 때까지 이 약을 보류한다. 용량을 줄여서 투여를 재개한다. 중증 또는 생명을 위협하는 이상반응의 경우 이 약을 중단한다. |
6. 강력한 및 중등도의 CYP3A 억제제의 병용에 대한 용량 조절
이 약과 강력한 및 중등도의 CYP3A 억제제의 병용을 피한다. 강력한 또는 중등도의 CYP3A 억제제의 병용을 피할 수 없다면, 표 3에 따라 이 약 용량을 감량한다. 소실반감기의 3~5배 기간 동안 억제제를 중단한 후 CYP3A 억제제 시작 전 투여한 용량으로 이 약 투여를 재개한다.
표 3. 강력한 및 중등도의 CYP3A 억제제의 병용을 위한 이 약 권장 용량
| 현재 이 약 용량 |
이 약 권장 용량 |
|
| 중등도의 CYP3A 억제제 |
강력한 CYP3A 억제제 |
|
| 120mg 1일 2회 경구 투여 |
80mg 1일 2회 경구 투여 |
40mg 1일 2회 경구 투여 |
| 160mg 1일 2회 경구 투여 |
120mg 1일 2회 경구 투여 |
80mg 1일 2회 경구 투여 |
7. 중증 간장애에 대한 용량 조절
중증 간장애 환자들에 대해서는 이 약 권장용량을 표 4의 권고에 따라 줄인다.
표 4. 중증 간장애에 권장되는 이 약 용량
| 현재 이 약 용량 |
권장 이 약 용량 |
| 120mg 1일 2회 경구 투여 |
80mg 1일 2회 경구 투여 |
| 160mg 1일 2회 경구 투여 |
80mg 1일 2회 경구 투여 |
사용상의주의사항
1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
이 약의 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 간독성
중대한 간 약물이상반응이 이 약을 투여한 환자의 3%에서 발생하였다. AST 증가는 환자의 59%에서 발생하였고, 그 중 3등급 및 4등급은 11%였으며, ALT 증가는 환자의 55%에서 발생하였고, 그 중 3등급 및 4등급은 12%였다. AST 증가의 최초 발현까지 걸린 시간의 중앙값은 6주(범위: 1일~3.4년)였고, ALT 증가의 최초 발현까지 걸린 시간의 중앙값은 5.8주였다(범위: 1일~2.5년).
이 약 투여를 시작하기 전, 처음 3개월간 2주마다, 이후 매달 그리고 임상적으로 필요할 때 ALT 및 AST를 모니터링한다. 중증도에 따라 이 약을 보류하거나 용량을 줄이거나 영구 중단한다.
2) 간질성 폐질환(Interstitial Lung Disease, ILD)/폐렴(Pneumonitis)
이 약을 투여받는 환자들에서 중증의 생명을 위협하는 치명적인 간질성 폐질환(ILD)/폐렴이 발생할 수 있다. ILD/폐렴은 이 약 투여 환자의 1.8%에서 발생했으며, 그 중 3등급 또는 4등급은 0.3%, 치명적 반응은 0.3%였다.
ILD/폐렴을 나타내는 폐 증상이 있는지 관찰하여야 한다. ILD를 나타낼 수 있는 급성 또는 악화되는 호흡기 증상(예: 호흡 곤란, 기침 및 발열)을 보이는 모든 환자에 대하여 이 약 투여를 보류하고 ILD에 대해 즉시 검사한다. 확인된 ILD의 중증도에 따라 이 약 투여를 보류하거나 용량을 줄이거나 영구 중단한다.
3) 고혈압
고혈압은 41%의 환자에서 발생하였고, 그 중 3등급은 20%, 4등급은 1명(0.1%) 이었다. 전반적으로, 고혈압으로 인해 6.3%가 투여를 일시 중단하였고, 1.3%는 용량을 줄였다. 투여 후 발생한 고혈압은 가장 흔하게 항고혈압제로 관리되었다.
조절되지 않는 고혈압 환자에게 이 약을 시작하지 않는다. 이 약을 시작하기 전 혈압을 최적화시킨다. 1주 후, 이후 적어도 매달 그리고 임상적으로 필요할 때마다 혈압을 모니터링한다. 항고혈압 요법을 적절히 시작하거나 조절한다. 중증도에 따라 이 약을 보류하거나 용량을 줄이거나 영구 중단한다.
4) QT 간격 연장
이 약은 농도 의존적 QT 간격 연장을 일으킬 수 있다. 환자의 7%에서 QTcF 간격이 500ms보다 증가한 것으로 측정되었으며, 환자의 20%에서 베이스라인 대비 최소 60ms를 넘는 QTcF 간격 증가가 측정되었다. 이 약은 임상적으로 유의한 활성 심혈관계 질환 또는 최근의 심근경색 환자에 대해 연구되지 않았다.
알려진 긴 QT 증후군, 임상적으로 유의한 서맥부정맥, 중증 또는 조절되지 않는 심부전이 있는 환자를 포함하여 QTc 연장이 발생할 위험이 높은 환자를 모니터링한다. 설사를 포함한 위험 인자에 따라 빈도를 조정하면서, 베이스라인 및 투여 중 주기적으로 QT 간격, 전해질 및 TSH를 평가한다. 이 약을 시작하기 전 및 투여 기간 중 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증 및 저칼슘혈증을 바로잡는다.
이 약을 강력한 및 중등도의 CYP3A 억제제 또는 QTc 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물과 병용 투여할 때 QT 간격을 더 자주 모니터링한다. 중증도에 따라 이 약을 보류하고 용량을 줄이거나 영구 중단한다.
5) 출혈
이 약 투여 시 치명적 출혈을 포함한 중대한 출혈이 발생할 수 있다. 3등급 이상의 출혈은 이 약을 투여한 환자의 3.1%에서 발생하였으며, 그 중 3등급 이상의 출혈은 뇌출혈(n=2), 기관 절개술 부위 출혈(n=1), 객혈(n=1)을 포함한 치명적 출혈 환자 4명(0.5%)이었다.
중증 또는 생명을 위협하는 출혈 환자에 대해서는 이 약을 영구 중단한다.
6) 과민반응
과민반응은 이 약을 투여한 환자의 6%에서 발생하였으며, 그 중 3등급 과민반응은 1.9%이다. 발현까지 걸린 시간의 중앙값은 1.9주였다(범위: 5일~2년). 과민반응의 징후 및 증상은 혈소판 감소 또는 트랜스아미나제 증가를 동반한 발열, 발진, 관절통 또는 근육통을 포함하였다.
과민반응이 발생하면, 이 약을 보류하고, 1mg/kg 프레드니손(또는 이와 동등한) 용량으로 코르티코스테로이드를 시작한다. 이 반응이 소실되면, 이 약의 용량을 줄여서 재개하고 과민반응 발현 전 투여한 용량에 도달할 때까지 매주 1차 용량 수준씩 이 약 용량을 증가시킨다. 환자가 목표 용량에 도달할 때까지 스테로이드 투여를 유지하고, 이후 서서히 줄인다. 과민반응이 재발할 경우 이 약을 영구 중단한다.
7) 종양 용해 증후군
종양 용해 증후군(Tumor Lysis Syndrome, TLS)은 이 약을 투여받은 갑상선 수질암 환자의 0.6%에서 발생하였다. 종양이 급격하게 증식하거나, 높은 종양 부하, 신 부전 또는 탈수를 나타내는 경우 환자에게 TLS의 위험이 있을 수 있다. 위험 대상 환자들을 면밀히 모니터링하고, 수분공급(hydration)을 포함한 적절한 예방을 고려하며, 임상적 필요에 따라 치료한다.
8) 상처 치유 장애의 위험
혈관 내피 성장 인자(VEGF) 신호전달 경로를 억제하는 약물을 투여하는 환자에게 상처 치유 장애가 발생할 수 있다. 따라서, 이 약은 상처 치유에 잠재적으로 악영향을 미칠 수 있는 가능성이 있다.
선택된 수술 전 최소 7일 이상 이 약을 보류한다. 주요 수술 후 적절히 상처 치유가 될 때까지 최소 2주 이상 투여하지 않는다. 상처 치유 합병증 해소 후 이 약 투여 재개에 대한 안전성은 확립되지 않았다.
9) 갑상선 저하증
이 약은 갑상선 저하증을 유발할 수 있다. 갑상선 저하증은 이 약 투여를 받은 환자의 13%에서 발생했다. 모든 반응은 1등급 또는 2등급이었다. 갑상선 저하증은 갑상선암 환자의 13%(50/373)와 NSCLC를 포함한 기타 고형암 환자의 13%(53/423)에서 발생하였다.
이 약 투여 전과 투여 중 주기적으로 갑상선 기능을 모니터링한다. 임상적 필요에 따라 갑상선 호르몬 대체 요법을 받는다. 임상적으로 안정될 때까지 이 약 투여를 보류하거나 중증도에 근거하여 이 약을 영구 중단한다.
10) 배태자 독성
동물 생식 연구로부터의 자료 및 이 약 작용 기전에 따르면, 이 약은 임신한 여성에게 투여시 태아에게 유해할 수 있다. 임신한 랫드에게 기관 형성 기간 중 인체 권장 용량인 1일 2회 160mg에서 관찰되는 것과 거의 동등한 모체 노출로 셀퍼카티닙을 투여한 결과 배아치사 및 기형을 나타내었다.
임신한 여성 및 가임 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려야 한다. 생식 능력이 있는 여성에게 이 약 투여 기간 중 및 마지막 투여 후 1주간 효과적인 피임법을 사용할 것을 조언한다. 생식 능력이 있는 여성 파트너가 있는 남성에게 이 약 투여 기간 중 및 마지막 투여 후 1주간 효과적인 피임법을 사용할 것을 조언한다.
3. 이상반응
1) 임상시험 경험
임상시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로, 한 약물의 임상시험에서 관찰되는 약물이상반응 발생률은 다른 약물의 임상시험에서 발생한 발생률과 직접 비교될 수 없으며, 실제 관찰되는 발생률을 반영하지 않을 수 있다.
RET 유전자 융합 또는 유전자 변이 양성 고형암
사용상의 주의사항에 기술된 통합 안전성 집단은 LIBRETTO-001에서 진행성 고형암 환자 796명의 환자들에서 평가된 1일 2회 160mg으로 경구 투여된 단일 성분으로서의 이 약에 대한 노출을 반영한다. 이 약을 투여한 796명 중, 84%가 6개월 이상 노출되었고, 73%는 1년 이상 노출되었다. 이 환자들 중, 96%는 1일 2회 160mg 경구 투여의 권장 용량으로 이 약을 1회 용량 이상 투여하였다.
연령 중앙값은 만 59세였다(범위: 만 15-92세); 0.3%는 만 12-16세의 소아 환자였고, 51%는 남성이었으며, 69%는 백인, 23%는 아시아인, 5%는 히스패닉/라틴계, 3%는 흑인이었다. 가장 흔한 종양은 비소세포폐암(NSCLC)(45%), 갑상선 수질암(MTC)(40%), 및 갑상선 비-수질암(7%)이었다.
중대한 약물이상반응은 이 약을 투여한 환자의 44%에서 발생하였다. 가장 흔한 중대한 이상반응은(환자의 2%) 폐렴, 흉막 삼출, 복통, 출혈, 과민반응, 호흡 곤란 및 저나트륨 혈증이었다. 치명적 약물이상반응은 환자의 3%에서 발생하였다. 치명적 약물이상반응은 패혈증(n=6), 호흡 부전(n=5), 출혈(n=4), 폐렴(n=3), 간질성 폐렴(n=2), 심정지(n=2), 급사(n=1), 및 심부전(n=1)을 포함하였다.
이상반응으로 인한 영구 투여 중단은 이 약을 투여한 환자의 8%에서 발생하였다. 환자의 0.5% 이상에서 영구 투여 중단을 초래한 약물이상반응은 ALT 증가(0.6%), 피로(0.64%), 패혈증(0.5%), 및 AST 증가(0.5%)를 포함하였다.
이상반응으로 인한 투여 일시 중단은 이 약을 투여한 환자의 64%에서 발생하였다. 환자의 5% 이상에서 투여 일시 중단을 요하는 약물이상반응은 ALT 증가, AST 증가, 설사 및 고혈압을 포함하였다.
이상반응으로 인한 용량 감소는 이 약을 투여한 환자의 41%에서 발생하였다. 환자의 2% 이상에서 용량 감소를 요하는 약물이상반응은 ALT 증가, AST 증가, QT 연장, 피로, 설사, 약물 과민반응 및 부종을 포함하였다.
가장 흔한 이상반응(≥ 25%)은 부종, 설사, 피로, 입안 건조, 고혈압, 복통, 변비, 발진, 오심 및 두통이었다.
가장 흔한 3등급 또는 4등급의 실험실 검사 결과 이상(≥ 5%)은 림프구 감소, 알라닌 아미노기 전이효소(ALT) 상승, 아스파르테이트 아미노기 전이효소(AST) 상승, 나트륨 감소, 및 칼슘 감소였다. 표 1에 LIBRETTO-001에서의 약물이상반응을 요약하였다.
표 1. LIBRETTO-001에서 이 약을 투여한 환자에서의 약물이상반응(≥ 20%)
1 설사는 설사, 배변 절박, 배변 잦음, 위장관 운동과잉, 항문 실금을 포함한다.
2 복통은 복통, 상복부 통증, 하복부 통증, 복부 불편감, 복부 압통, 상복부의 불편감, 위장관 통증을 포함한다.
3 부종은 부종, 말초 부종, 안면 부종, 안와 주위 부종, 눈 부종, 안검 부종, 안와 부종, 국소 부종, 림프 부종, 음낭 부종, 말초 종창, 음낭 종창, 종창, 부은 얼굴, 안구 종창, 전신 부종, 생식기 부종을 포함한다.
4 피로는 피로, 무력증, 권태를 포함한다.
5 발진은 발진, 홍반성 발진, 반상 발진, 반상 구진 발진, 홍역양 발진, 구진성 발진, 소양성 발진, 나비 모양 발진, 탈락성 발진, 모낭성 발진, 전신 발진, 소수포성 발진을 포함한다.
6 두통은 두통, 부비동 두통, 긴장성 두통을 포함한다.
7 기침, 습성 기침, 상기도 기침 증후군을 포함한다.
8 호흡 곤란, 노작성 호흡 곤란, 안정 시 호흡 곤란을 포함한다.
9 출혈은 출혈, 비출혈, 혈뇨, 객혈, 타박상, 직장 출혈, 질 출혈, 반상 출혈, 혈변 배설, 점상 출혈, 외상성 혈종, 항문 출혈, 혈액 수포, 혈뇨 존재, 뇌출혈, 위 출혈, 두개 내 출혈, 피하 출혈, 자연 발생 혈종, 복벽 혈종, 출혈성 수포 앙기나, 결막 출혈, 파종 혈관내 응고, 출혈성 장 게실, 눈 출혈, 위장관 출혈, 치은 출혈, 토혈, 출혈성 뇌졸중, 치질 출혈, 간 출혈, 간 혈종, 복부 내 출혈, 후두 출혈, 하부 위장관 출혈, 흑색변, 입 출혈, 잠혈 양성, 시술 후 출혈, 폐경 후 출혈, 골반 혈종, 안와 주위 혈종, 안와 주위 출혈, 인두 출혈, 폐 타박상, 자색반, 망막 출혈, 후복막 혈종, 공막 출혈, 피부 출혈, 거미막하 출혈, 경막하 출혈, 상부 위장관 출혈, 자궁 출혈, 혈관 천자 부위 혈종을 포함한다.
* 3등급 이상반응만 포함.
# 이상반응에 대한 미국 암 학회 공통 용어 기준(NCI CTCAE) 버전 4.03에 따라 등급 분류
이 약을 투여한 환자의 15% 이하에서 임상적으로 관련된 약물이상반응은 갑상선 저하증(13%); 과민 반응(6%); 간질성 폐 질환/폐렴, 유미흉증, 유미성 복수 또는 종양 융해 증후군을 포함한다(모두 <2%).
표 2에 LIBRETTO-001에서의 실험실 수치 이상을 요약하였다.
표 2. LIBRETTO-001에서 이 약을 투여한 환자에서 베이스라인에 비해 악화된 특정 실험실 수치 이상(≥ 20%)
1 각 실험실 파라미터에 대한 분모는 베이스라인 및 투여 후 실험실 수치가 있는 환자 수에 근거하며, 범위는 765명에서 791명의 환자였다.
# 이상반응에 대한 미국 암 학회 공통 용어 기준(NCI CTCAE) 버전 4.03에 따라 등급 분류
크레아티닌 증가
이 약 160mg을 1일 2회 경구 투여한 건강한 시험 대상자들에서 혈청 크레아티닌은 10일 후 18% 증가하였다. 혈청 크레아티닌의 지속적 증가가 관찰되면 신 기능의 대체 지표를 고려한다.
4. 일반적 주의
1) RET 융합 또는 변이 검사
이 약을 투여하는 경우, 이러한 기술의 사용이 능숙한 실험실에서 충분히 검증된 신뢰성 있는 시험방법을 사용하여 RET 융합-양성인 비소세포폐암 또는 갑상선암 환자에서 RET 융합 상태를, RET 변이 갑상선 수질암 환자에서 RET-변이 상태를 확인하는 것이 중요하다.
5. 약물 상호작용
1) 이 약에 대한 다른 약물의 영향
제산제(Acid-Reducing Agents)
이 약을 제산제와 병용하면 셀퍼카티닙의 혈장 농도를 감소시키며, 이는 이 약의 항종양 활성을 감소시킬 수 있다.
프로톤 펌프 억제제(PPI), H2 수용체 길항제, 국소 작용 제산제와 이 약의 병용을 피한다. 병용 투여를 피할 수 없는 경우, 이 약을 음식과 함께 복용하거나(PPI와의 병용 시) 복용 시간을 조정한다(H2 수용체 길항제 또는 국소 작용 제산제와의 병용 시).(용법‧용량 참조)
강력한 및 중등도 CYP3A 억제제
이 약을 강력한 또는 중등도 CYP3A 억제제와 병용하면 셀퍼카티닙 혈장 농도가 증가하며, 이는 QTc 간격 연장을 포함한 이 약의 약물이상반응의 위험을 증가시킬 수 있다.
강력한 및 중등도 CYP3A 억제제와 이 약의 병용을 피한다. 강력한 및 중등도 CYP3A 억제제의 병용을 피할 수 없는 경우, 이 약을 감량하고 ECG로 QT 간격을 더 자주 모니터링한다.
강력한 및 중등도 CYP3A 유도제
이 약을 강력한 또는 중등도 CYP3A 유도제와 병용할 경우 셀퍼카티닙 혈장 농도가 감소하며, 이는 이 약의 항종양 활성을 감소시킬 수 있다.
강력한 또는 중등도 CYP3A 유도제와 이 약의 병용을 피한다.
2) 다른 약물에 대한 이 약의 영향
CYP2C8 및 CYP3A 기질
이 약은 중등도 CYP2C8 억제제이며 약한 CYP3A 억제제이다. 이 약을 CYP2C8 및 CYP3A 기질과 병용시 이들의 혈장 농도가 증가하며, 이는 이러한 기질들과 관련된 약물이상반응의 위험을 증가시킬 수 있다. 경미한 농도 변화로 약물이상반응을 증가시킬 수 있는 CYP2C8 및 CYP3A 기질과 이 약의 병용을 피한다. 병용 투여를 피할 수 없다면, CYP2C8 및 CYP3A 기질 약물의 허가사항을 참고한다.
특정 P-gp 기질
이 약은 P-gp 억제제이다. 이 약과 P-gp 기질의 병용은 이들의 혈장 농도를 증가시키며, 이는 이러한 기질들과 관련된 약물 이상반응의 위험을 증가시킬 수 있다. 경미한 농도 변화로 인해 이상반응이 증가할 수 있는 P-gp 기질과 이 약의 병용투여를 피한다. 병용 투여를 피할 수 없는 경우, P-gp 기질 약물의 허가사항을 참고한다.
3) QT 간격을 연장시키는 약물
이 약은 QTc 간격 연장과 관련이 있다. QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물을 병용해야 하는 환자에 대해서는 ECG로 QT 간격을 더 자주 모니터링한다.
6. 임부, 수유부에 대한 투여
1) 임신
위험 요약
동물시험 결과 및 작용기전에 근거할 때, 이 약은 임신한 여성에게 투여시 태아에게 유해할 수 있다. 약물과 관련된 위험 정보를 제공할 수 있는 임신한 여성에서의 이 약 사용에 관한 이용 가능한 자료는 없다. 임신한 랫드에게 기관 형성 기간 중 임상 용량인 1일 2회 160mg의 인체 노출과 거의 동등한 모체 노출로 셀퍼카티닙을 투여한 결과 배아 치사 및 기형을 나타내었다. 임신한 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려야 한다.
자료
동물 자료
기관 형성 기간 중 임신한 랫드에게 셀퍼카티닙을100mg/kg 이상[1일 2회 160mg 임상 용량에서의 곡선하 면적(AUC)에 근거한 인체 노출의 약 3.6배]으로 경구 투여한 결과, 100% 착상 후 소실을 나타내었다. 50mg/kg의 용량에서[1일 2회 160mg 임상 용량에서의 인체 노출(AUC)과 거의 동등], 8마리 중 6마리의 암컷이 100% 초기 재흡수를 나타내었고, 나머지 2마리의 암컷은 높은 수준의 초기 재흡수를 나타내었으며, 2개의 한배자손들에 걸쳐 3마리의 태자만 생존하였다. 생존한 모든 태자는 태자 체중 감소 및 기형을 나타내었다(2마리는 짧은 꼬리, 1마리는 작은 주둥이 및 목과 흉부의 국소 부종을 나타냄).
2) 수유
위험 요약
인체 유즙에서 셀퍼카티닙 또는 그 대사체의 존재에 대한 자료나 수유를 받는 영아 또는 유즙 생성에 미치는 영향에 관한 자료는 없다. 수유를 받는 영아에서 중대한 약물이상반응 가능성으로 인해, 이 약 투여 기간 및 마지막 투여 후 1주간 수유하지 않는다.
3) 생식 능력이 있는 여성 및 남성
동물 자료에 근거할 때, 이 약은 1일 2회 160mg 임상 용량에서의 인체 노출보다 낮거나 동등한 노출을 나타내는 용량에서 배아 치사 및 기형을 나타낼 수 있다.
임신 검사
이 약 시작 전 가임기 여성에 대한 임신 상태를 확인한다.
피임
여성
가임기 여성 환자에게 이 약 투여 기간 중 및 마지막 투여 후 1주간 효과적인 피임법을 사용한다.
남성
가임기 여성 파트너가 있는 남성에게 이 약 투여 기간 중 및 마지막 투여 후 1주간 효과적인 피임법을 사용한다.
불임
이 약은 가임기 여성 및 남성에서 수태능을 손상시킬 수 있다.
7. 소아에 대한 투여
이 약의 안전성 및 유효성은 전신요법을 요하는 갑상선 수질암(MTC)이 있는 만 12세 이상의 소아 환자에서 평가되었다. 이러한 적응증에 대한 이 약의 사용은 만 12세 이상 소아 환자에 대한 추가 약동학 및 안전성 자료가 있는 성인에 대한 적절하고 잘 통제된 임상시험으로부터의 증거에 의해 뒷받침된다. 만 12세 미만 환자에서 이러한 적응증에 대해 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
만 18세 미만 소아 환자에서 전신요법을 요하고 방사성요오드 불응성인 진행성 RET 융합 양성 갑상선암 및 전신요법을 요하는 전이성 RET 융합 양성 비소세포폐암에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
성장기 동물 독성 자료
성장기 동물 독성 시험으로서 랫드에서 사람 기준으로 소아부터 청소년기 후기에 해당하는 출생 후 21일부터 70일까지 셀퍼카티닙을 매일 투여하였다. 임상 용량인 160mg 1일 2회 투여 시 성인 사람 노출과 거의 동일하거나 그 이상 용량의 셀퍼카티닙은 골간단까지 연장되는 여러 뼈의 성장판 두께 증가와 해면골 감소와 관련이 있었으며 이와 같은 결과는 비가역적이었다. 성장판 변화는 뼈 형성의 손상과 관련이 있으며, 그 결과 대퇴골 길이가 감소하고 골밀도가 감소하였다.
수컷 랫드에 투여한 셀퍼카티닙은 ≥30mg/kg(임상 용량인 160mg 1일 2회 투여 시 성인 인체 노출과 거의 동일하거나 그 이상) 용량에서 가역적인 저세포성 골수를 유발했으며, ≥50mg/kg(임상 용량인 160mg 1일 2회 투여 시 성인 인체 노출의 약 3배) 용량에서는 가역적인 상아질 조성 변화를 유발하였다. 세르톨리 세포의 공포화 및 이에 상응하는 부고환의 정자 고갈을 포함하는 고환 배아 상피의 비가역적 변화는 ≥30mg/kg용량에서 용량 의존적으로 관찰되었으며, 50mg/kg 용량에서는 수컷 생식 기능에 영향을 주었다.
암컷 랫드에 투여한 셀퍼카티닙은 125mg/kg(임상 용량인 160mg 1일 2회 투여 시 성인 인체 노출의 약 4배)에서 성 성숙의 지표인 질 개통이 지연되었으며, 이러한 영향은 평균 체중 감소와 관련이 있었다.
이와 유사한 영향이 셀퍼카티닙을 최대 13주 반복 투여한 일반독성 시험에서 관찰되었으며, 그 결과 성숙한 랫드와 미니피그에서 불규칙한 성장판 두께 증가, 성숙한 랫드에서 치아 이형성증 및 부정교합으로 인한 치아 손실이 확인되었다.성장판이 열린 청소년기 환자에 대해 성장판을 모니터링한다. 성장판 이상의 중증도 및 개별 위해성-유익성 평가에 근거하여 치료의 일시 중단 또는 중단을 고려한다.
8. 고령자에 대한 투여
이 약을 투여한 796명 중, 34%(268명)가 만 65세 이상이었으며, 9%(74명)는 만 75세 이상이었다. 만 65세 이상 환자와 더 젊은 환자 간에 이 약의 안전성 또는 유효성에서 전반적인 차이는 관찰되지 않았다.
9. 신장애 환자에 대한 투여
경증에서 중증의 신장애[신장병 식이 조절(Modification of Diet in Renal Disease, MDRD) 식에 의해 추정되는 추정 사구체 여과율(eGFR) 15~89mL/min] 환자들에 대한 용량 조절은 권장되지 않는다. 말기 신질환(ESRD) 환자들에 대한 권장 용량은 확립되지 않았다.
10. 간장애 환자에 대한 투여
중증[총빌리루빈이 정상범위 상한(ULN)의 3배 초과 내지 10배 이내이며, 모든 AST] 간장애 환자에게 이 약을 투여할 때 감량한다(용법‧용량 참조). 경증(총빌리루빈이 ULN 이하이고, AST가 ULN 초과이거나, 총빌리루빈이 ULN의 1배 초과 내지 1.5배 이내이고, 모든 AST) 또는 중등도(총빌리루빈이 ULN의 1.5배 초과 내지 3배 이내이고, 모든 AST) 간장애 환자에 대한 용량 조절은 권장되지 않는다. 간장애 환자에서 이 약과 관련된 약물이상반응을 모니터링한다.
11. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의하여야 한다.
이 약의 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 간독성
중대한 간 약물이상반응이 이 약을 투여한 환자의 3%에서 발생하였다. AST 증가는 환자의 59%에서 발생하였고, 그 중 3등급 및 4등급은 11%였으며, ALT 증가는 환자의 55%에서 발생하였고, 그 중 3등급 및 4등급은 12%였다. AST 증가의 최초 발현까지 걸린 시간의 중앙값은 6주(범위: 1일~3.4년)였고, ALT 증가의 최초 발현까지 걸린 시간의 중앙값은 5.8주였다(범위: 1일~2.5년).
이 약 투여를 시작하기 전, 처음 3개월간 2주마다, 이후 매달 그리고 임상적으로 필요할 때 ALT 및 AST를 모니터링한다. 중증도에 따라 이 약을 보류하거나 용량을 줄이거나 영구 중단한다.
2) 간질성 폐질환(Interstitial Lung Disease, ILD)/폐렴(Pneumonitis)
이 약을 투여받는 환자들에서 중증의 생명을 위협하는 치명적인 간질성 폐질환(ILD)/폐렴이 발생할 수 있다. ILD/폐렴은 이 약 투여 환자의 1.8%에서 발생했으며, 그 중 3등급 또는 4등급은 0.3%, 치명적 반응은 0.3%였다.
ILD/폐렴을 나타내는 폐 증상이 있는지 관찰하여야 한다. ILD를 나타낼 수 있는 급성 또는 악화되는 호흡기 증상(예: 호흡 곤란, 기침 및 발열)을 보이는 모든 환자에 대하여 이 약 투여를 보류하고 ILD에 대해 즉시 검사한다. 확인된 ILD의 중증도에 따라 이 약 투여를 보류하거나 용량을 줄이거나 영구 중단한다.
3) 고혈압
고혈압은 41%의 환자에서 발생하였고, 그 중 3등급은 20%, 4등급은 1명(0.1%) 이었다. 전반적으로, 고혈압으로 인해 6.3%가 투여를 일시 중단하였고, 1.3%는 용량을 줄였다. 투여 후 발생한 고혈압은 가장 흔하게 항고혈압제로 관리되었다.
조절되지 않는 고혈압 환자에게 이 약을 시작하지 않는다. 이 약을 시작하기 전 혈압을 최적화시킨다. 1주 후, 이후 적어도 매달 그리고 임상적으로 필요할 때마다 혈압을 모니터링한다. 항고혈압 요법을 적절히 시작하거나 조절한다. 중증도에 따라 이 약을 보류하거나 용량을 줄이거나 영구 중단한다.
4) QT 간격 연장
이 약은 농도 의존적 QT 간격 연장을 일으킬 수 있다. 환자의 7%에서 QTcF 간격이 500ms보다 증가한 것으로 측정되었으며, 환자의 20%에서 베이스라인 대비 최소 60ms를 넘는 QTcF 간격 증가가 측정되었다. 이 약은 임상적으로 유의한 활성 심혈관계 질환 또는 최근의 심근경색 환자에 대해 연구되지 않았다.
알려진 긴 QT 증후군, 임상적으로 유의한 서맥부정맥, 중증 또는 조절되지 않는 심부전이 있는 환자를 포함하여 QTc 연장이 발생할 위험이 높은 환자를 모니터링한다. 설사를 포함한 위험 인자에 따라 빈도를 조정하면서, 베이스라인 및 투여 중 주기적으로 QT 간격, 전해질 및 TSH를 평가한다. 이 약을 시작하기 전 및 투여 기간 중 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증 및 저칼슘혈증을 바로잡는다.
이 약을 강력한 및 중등도의 CYP3A 억제제 또는 QTc 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물과 병용 투여할 때 QT 간격을 더 자주 모니터링한다. 중증도에 따라 이 약을 보류하고 용량을 줄이거나 영구 중단한다.
5) 출혈
이 약 투여 시 치명적 출혈을 포함한 중대한 출혈이 발생할 수 있다. 3등급 이상의 출혈은 이 약을 투여한 환자의 3.1%에서 발생하였으며, 그 중 3등급 이상의 출혈은 뇌출혈(n=2), 기관 절개술 부위 출혈(n=1), 객혈(n=1)을 포함한 치명적 출혈 환자 4명(0.5%)이었다.
중증 또는 생명을 위협하는 출혈 환자에 대해서는 이 약을 영구 중단한다.
6) 과민반응
과민반응은 이 약을 투여한 환자의 6%에서 발생하였으며, 그 중 3등급 과민반응은 1.9%이다. 발현까지 걸린 시간의 중앙값은 1.9주였다(범위: 5일~2년). 과민반응의 징후 및 증상은 혈소판 감소 또는 트랜스아미나제 증가를 동반한 발열, 발진, 관절통 또는 근육통을 포함하였다.
과민반응이 발생하면, 이 약을 보류하고, 1mg/kg 프레드니손(또는 이와 동등한) 용량으로 코르티코스테로이드를 시작한다. 이 반응이 소실되면, 이 약의 용량을 줄여서 재개하고 과민반응 발현 전 투여한 용량에 도달할 때까지 매주 1차 용량 수준씩 이 약 용량을 증가시킨다. 환자가 목표 용량에 도달할 때까지 스테로이드 투여를 유지하고, 이후 서서히 줄인다. 과민반응이 재발할 경우 이 약을 영구 중단한다.
7) 종양 용해 증후군
종양 용해 증후군(Tumor Lysis Syndrome, TLS)은 이 약을 투여받은 갑상선 수질암 환자의 0.6%에서 발생하였다. 종양이 급격하게 증식하거나, 높은 종양 부하, 신 부전 또는 탈수를 나타내는 경우 환자에게 TLS의 위험이 있을 수 있다. 위험 대상 환자들을 면밀히 모니터링하고, 수분공급(hydration)을 포함한 적절한 예방을 고려하며, 임상적 필요에 따라 치료한다.
8) 상처 치유 장애의 위험
혈관 내피 성장 인자(VEGF) 신호전달 경로를 억제하는 약물을 투여하는 환자에게 상처 치유 장애가 발생할 수 있다. 따라서, 이 약은 상처 치유에 잠재적으로 악영향을 미칠 수 있는 가능성이 있다.
선택된 수술 전 최소 7일 이상 이 약을 보류한다. 주요 수술 후 적절히 상처 치유가 될 때까지 최소 2주 이상 투여하지 않는다. 상처 치유 합병증 해소 후 이 약 투여 재개에 대한 안전성은 확립되지 않았다.
9) 갑상선 저하증
이 약은 갑상선 저하증을 유발할 수 있다. 갑상선 저하증은 이 약 투여를 받은 환자의 13%에서 발생했다. 모든 반응은 1등급 또는 2등급이었다. 갑상선 저하증은 갑상선암 환자의 13%(50/373)와 NSCLC를 포함한 기타 고형암 환자의 13%(53/423)에서 발생하였다.
이 약 투여 전과 투여 중 주기적으로 갑상선 기능을 모니터링한다. 임상적 필요에 따라 갑상선 호르몬 대체 요법을 받는다. 임상적으로 안정될 때까지 이 약 투여를 보류하거나 중증도에 근거하여 이 약을 영구 중단한다.
10) 배태자 독성
동물 생식 연구로부터의 자료 및 이 약 작용 기전에 따르면, 이 약은 임신한 여성에게 투여시 태아에게 유해할 수 있다. 임신한 랫드에게 기관 형성 기간 중 인체 권장 용량인 1일 2회 160mg에서 관찰되는 것과 거의 동등한 모체 노출로 셀퍼카티닙을 투여한 결과 배아치사 및 기형을 나타내었다.
임신한 여성 및 가임 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려야 한다. 생식 능력이 있는 여성에게 이 약 투여 기간 중 및 마지막 투여 후 1주간 효과적인 피임법을 사용할 것을 조언한다. 생식 능력이 있는 여성 파트너가 있는 남성에게 이 약 투여 기간 중 및 마지막 투여 후 1주간 효과적인 피임법을 사용할 것을 조언한다.
3. 이상반응
1) 임상시험 경험
임상시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로, 한 약물의 임상시험에서 관찰되는 약물이상반응 발생률은 다른 약물의 임상시험에서 발생한 발생률과 직접 비교될 수 없으며, 실제 관찰되는 발생률을 반영하지 않을 수 있다.
RET 유전자 융합 또는 유전자 변이 양성 고형암
사용상의 주의사항에 기술된 통합 안전성 집단은 LIBRETTO-001에서 진행성 고형암 환자 796명의 환자들에서 평가된 1일 2회 160mg으로 경구 투여된 단일 성분으로서의 이 약에 대한 노출을 반영한다. 이 약을 투여한 796명 중, 84%가 6개월 이상 노출되었고, 73%는 1년 이상 노출되었다. 이 환자들 중, 96%는 1일 2회 160mg 경구 투여의 권장 용량으로 이 약을 1회 용량 이상 투여하였다.
연령 중앙값은 만 59세였다(범위: 만 15-92세); 0.3%는 만 12-16세의 소아 환자였고, 51%는 남성이었으며, 69%는 백인, 23%는 아시아인, 5%는 히스패닉/라틴계, 3%는 흑인이었다. 가장 흔한 종양은 비소세포폐암(NSCLC)(45%), 갑상선 수질암(MTC)(40%), 및 갑상선 비-수질암(7%)이었다.
중대한 약물이상반응은 이 약을 투여한 환자의 44%에서 발생하였다. 가장 흔한 중대한 이상반응은(환자의 2%) 폐렴, 흉막 삼출, 복통, 출혈, 과민반응, 호흡 곤란 및 저나트륨 혈증이었다. 치명적 약물이상반응은 환자의 3%에서 발생하였다. 치명적 약물이상반응은 패혈증(n=6), 호흡 부전(n=5), 출혈(n=4), 폐렴(n=3), 간질성 폐렴(n=2), 심정지(n=2), 급사(n=1), 및 심부전(n=1)을 포함하였다.
이상반응으로 인한 영구 투여 중단은 이 약을 투여한 환자의 8%에서 발생하였다. 환자의 0.5% 이상에서 영구 투여 중단을 초래한 약물이상반응은 ALT 증가(0.6%), 피로(0.64%), 패혈증(0.5%), 및 AST 증가(0.5%)를 포함하였다.
이상반응으로 인한 투여 일시 중단은 이 약을 투여한 환자의 64%에서 발생하였다. 환자의 5% 이상에서 투여 일시 중단을 요하는 약물이상반응은 ALT 증가, AST 증가, 설사 및 고혈압을 포함하였다.
이상반응으로 인한 용량 감소는 이 약을 투여한 환자의 41%에서 발생하였다. 환자의 2% 이상에서 용량 감소를 요하는 약물이상반응은 ALT 증가, AST 증가, QT 연장, 피로, 설사, 약물 과민반응 및 부종을 포함하였다.
가장 흔한 이상반응(≥ 25%)은 부종, 설사, 피로, 입안 건조, 고혈압, 복통, 변비, 발진, 오심 및 두통이었다.
가장 흔한 3등급 또는 4등급의 실험실 검사 결과 이상(≥ 5%)은 림프구 감소, 알라닌 아미노기 전이효소(ALT) 상승, 아스파르테이트 아미노기 전이효소(AST) 상승, 나트륨 감소, 및 칼슘 감소였다. 표 1에 LIBRETTO-001에서의 약물이상반응을 요약하였다.
표 1. LIBRETTO-001에서 이 약을 투여한 환자에서의 약물이상반응(≥ 20%)
| 이상반응 |
이 약 (n = 796) |
|
| 1-4 등급# (%) |
3-4 등급 (%) |
|
| 위장관 |
||
| 설사1 |
47 |
5* |
| 입 건조 |
43 |
0 |
| 복통2 |
34 |
2.5* |
| 변비 |
33 |
0.8* |
| 오심 |
31 |
1.1* |
| 구토 |
22 |
1.8* |
| 혈관 |
||
| 고혈압 |
41 |
20 |
| 전신 |
||
| 부종3 |
49 |
0.8* |
| 피로4 |
46 |
3.1* |
| 관절통4 |
21 |
0.3* |
| 피부 |
||
| 발진5 |
33 |
0.6* |
| 신경계 |
||
| 두통6 |
28 |
1.4* |
| 호흡계 |
||
| 기침7 |
24 |
0 |
| 호흡 곤란8 |
22 |
3.1 |
| 검사 |
||
| QT 간격 연장 |
21 |
4.8* |
| 혈액 및 림프계 |
||
| 출혈9 |
22 |
2.6 |
1 설사는 설사, 배변 절박, 배변 잦음, 위장관 운동과잉, 항문 실금을 포함한다.
2 복통은 복통, 상복부 통증, 하복부 통증, 복부 불편감, 복부 압통, 상복부의 불편감, 위장관 통증을 포함한다.
3 부종은 부종, 말초 부종, 안면 부종, 안와 주위 부종, 눈 부종, 안검 부종, 안와 부종, 국소 부종, 림프 부종, 음낭 부종, 말초 종창, 음낭 종창, 종창, 부은 얼굴, 안구 종창, 전신 부종, 생식기 부종을 포함한다.
4 피로는 피로, 무력증, 권태를 포함한다.
5 발진은 발진, 홍반성 발진, 반상 발진, 반상 구진 발진, 홍역양 발진, 구진성 발진, 소양성 발진, 나비 모양 발진, 탈락성 발진, 모낭성 발진, 전신 발진, 소수포성 발진을 포함한다.
6 두통은 두통, 부비동 두통, 긴장성 두통을 포함한다.
7 기침, 습성 기침, 상기도 기침 증후군을 포함한다.
8 호흡 곤란, 노작성 호흡 곤란, 안정 시 호흡 곤란을 포함한다.
9 출혈은 출혈, 비출혈, 혈뇨, 객혈, 타박상, 직장 출혈, 질 출혈, 반상 출혈, 혈변 배설, 점상 출혈, 외상성 혈종, 항문 출혈, 혈액 수포, 혈뇨 존재, 뇌출혈, 위 출혈, 두개 내 출혈, 피하 출혈, 자연 발생 혈종, 복벽 혈종, 출혈성 수포 앙기나, 결막 출혈, 파종 혈관내 응고, 출혈성 장 게실, 눈 출혈, 위장관 출혈, 치은 출혈, 토혈, 출혈성 뇌졸중, 치질 출혈, 간 출혈, 간 혈종, 복부 내 출혈, 후두 출혈, 하부 위장관 출혈, 흑색변, 입 출혈, 잠혈 양성, 시술 후 출혈, 폐경 후 출혈, 골반 혈종, 안와 주위 혈종, 안와 주위 출혈, 인두 출혈, 폐 타박상, 자색반, 망막 출혈, 후복막 혈종, 공막 출혈, 피부 출혈, 거미막하 출혈, 경막하 출혈, 상부 위장관 출혈, 자궁 출혈, 혈관 천자 부위 혈종을 포함한다.
* 3등급 이상반응만 포함.
# 이상반응에 대한 미국 암 학회 공통 용어 기준(NCI CTCAE) 버전 4.03에 따라 등급 분류
이 약을 투여한 환자의 15% 이하에서 임상적으로 관련된 약물이상반응은 갑상선 저하증(13%); 과민 반응(6%); 간질성 폐 질환/폐렴, 유미흉증, 유미성 복수 또는 종양 융해 증후군을 포함한다(모두 <2%).
표 2에 LIBRETTO-001에서의 실험실 수치 이상을 요약하였다.
표 2. LIBRETTO-001에서 이 약을 투여한 환자에서 베이스라인에 비해 악화된 특정 실험실 수치 이상(≥ 20%)
|
실험실 수치 이상 |
이 약1 |
|
| 1-4 등급# (%) |
3-4 등급 (%) |
|
| 화학 |
||
| AST 증가 |
59 |
11 |
| 칼슘 감소 |
59 |
5.7 |
| ALT 증가 |
56 |
12 |
| 알부민 감소 |
56 |
2.3 |
| 포도당 증가 |
53 |
2.8 |
| 크레아티닌 증가 |
47 |
2.4 |
| 나트륨 감소 |
42 |
11 |
| 알칼리 인산 분해 효소 증가 |
40 |
3.4 |
| 총 콜레스테롤 증가 |
35 |
1.7 |
| 칼륨 증가 |
34 |
2.7 |
| 포도당 감소 |
34 |
1.0 |
| 마그네슘 감소 |
33 |
0.6 |
| 빌리루빈 증가 |
30 |
2.8 |
| 혈액학 |
||
| 백혈구 감소 |
52 |
20 |
| 혈소판 감소 |
37 |
3.2 |
| 헤모글로빈 감소 |
28 |
3.5 |
| 호중구 감소 |
25 |
3.2 |
1 각 실험실 파라미터에 대한 분모는 베이스라인 및 투여 후 실험실 수치가 있는 환자 수에 근거하며, 범위는 765명에서 791명의 환자였다.
# 이상반응에 대한 미국 암 학회 공통 용어 기준(NCI CTCAE) 버전 4.03에 따라 등급 분류
크레아티닌 증가
이 약 160mg을 1일 2회 경구 투여한 건강한 시험 대상자들에서 혈청 크레아티닌은 10일 후 18% 증가하였다. 혈청 크레아티닌의 지속적 증가가 관찰되면 신 기능의 대체 지표를 고려한다.
4. 일반적 주의
1) RET 융합 또는 변이 검사
이 약을 투여하는 경우, 이러한 기술의 사용이 능숙한 실험실에서 충분히 검증된 신뢰성 있는 시험방법을 사용하여 RET 융합-양성인 비소세포폐암 또는 갑상선암 환자에서 RET 융합 상태를, RET 변이 갑상선 수질암 환자에서 RET-변이 상태를 확인하는 것이 중요하다.
5. 약물 상호작용
1) 이 약에 대한 다른 약물의 영향
제산제(Acid-Reducing Agents)
이 약을 제산제와 병용하면 셀퍼카티닙의 혈장 농도를 감소시키며, 이는 이 약의 항종양 활성을 감소시킬 수 있다.
프로톤 펌프 억제제(PPI), H2 수용체 길항제, 국소 작용 제산제와 이 약의 병용을 피한다. 병용 투여를 피할 수 없는 경우, 이 약을 음식과 함께 복용하거나(PPI와의 병용 시) 복용 시간을 조정한다(H2 수용체 길항제 또는 국소 작용 제산제와의 병용 시).(용법‧용량 참조)
강력한 및 중등도 CYP3A 억제제
이 약을 강력한 또는 중등도 CYP3A 억제제와 병용하면 셀퍼카티닙 혈장 농도가 증가하며, 이는 QTc 간격 연장을 포함한 이 약의 약물이상반응의 위험을 증가시킬 수 있다.
강력한 및 중등도 CYP3A 억제제와 이 약의 병용을 피한다. 강력한 및 중등도 CYP3A 억제제의 병용을 피할 수 없는 경우, 이 약을 감량하고 ECG로 QT 간격을 더 자주 모니터링한다.
강력한 및 중등도 CYP3A 유도제
이 약을 강력한 또는 중등도 CYP3A 유도제와 병용할 경우 셀퍼카티닙 혈장 농도가 감소하며, 이는 이 약의 항종양 활성을 감소시킬 수 있다.
강력한 또는 중등도 CYP3A 유도제와 이 약의 병용을 피한다.
2) 다른 약물에 대한 이 약의 영향
CYP2C8 및 CYP3A 기질
이 약은 중등도 CYP2C8 억제제이며 약한 CYP3A 억제제이다. 이 약을 CYP2C8 및 CYP3A 기질과 병용시 이들의 혈장 농도가 증가하며, 이는 이러한 기질들과 관련된 약물이상반응의 위험을 증가시킬 수 있다. 경미한 농도 변화로 약물이상반응을 증가시킬 수 있는 CYP2C8 및 CYP3A 기질과 이 약의 병용을 피한다. 병용 투여를 피할 수 없다면, CYP2C8 및 CYP3A 기질 약물의 허가사항을 참고한다.
특정 P-gp 기질
이 약은 P-gp 억제제이다. 이 약과 P-gp 기질의 병용은 이들의 혈장 농도를 증가시키며, 이는 이러한 기질들과 관련된 약물 이상반응의 위험을 증가시킬 수 있다. 경미한 농도 변화로 인해 이상반응이 증가할 수 있는 P-gp 기질과 이 약의 병용투여를 피한다. 병용 투여를 피할 수 없는 경우, P-gp 기질 약물의 허가사항을 참고한다.
3) QT 간격을 연장시키는 약물
이 약은 QTc 간격 연장과 관련이 있다. QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물을 병용해야 하는 환자에 대해서는 ECG로 QT 간격을 더 자주 모니터링한다.
6. 임부, 수유부에 대한 투여
1) 임신
위험 요약
동물시험 결과 및 작용기전에 근거할 때, 이 약은 임신한 여성에게 투여시 태아에게 유해할 수 있다. 약물과 관련된 위험 정보를 제공할 수 있는 임신한 여성에서의 이 약 사용에 관한 이용 가능한 자료는 없다. 임신한 랫드에게 기관 형성 기간 중 임상 용량인 1일 2회 160mg의 인체 노출과 거의 동등한 모체 노출로 셀퍼카티닙을 투여한 결과 배아 치사 및 기형을 나타내었다. 임신한 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려야 한다.
자료
동물 자료
기관 형성 기간 중 임신한 랫드에게 셀퍼카티닙을100mg/kg 이상[1일 2회 160mg 임상 용량에서의 곡선하 면적(AUC)에 근거한 인체 노출의 약 3.6배]으로 경구 투여한 결과, 100% 착상 후 소실을 나타내었다. 50mg/kg의 용량에서[1일 2회 160mg 임상 용량에서의 인체 노출(AUC)과 거의 동등], 8마리 중 6마리의 암컷이 100% 초기 재흡수를 나타내었고, 나머지 2마리의 암컷은 높은 수준의 초기 재흡수를 나타내었으며, 2개의 한배자손들에 걸쳐 3마리의 태자만 생존하였다. 생존한 모든 태자는 태자 체중 감소 및 기형을 나타내었다(2마리는 짧은 꼬리, 1마리는 작은 주둥이 및 목과 흉부의 국소 부종을 나타냄).
2) 수유
위험 요약
인체 유즙에서 셀퍼카티닙 또는 그 대사체의 존재에 대한 자료나 수유를 받는 영아 또는 유즙 생성에 미치는 영향에 관한 자료는 없다. 수유를 받는 영아에서 중대한 약물이상반응 가능성으로 인해, 이 약 투여 기간 및 마지막 투여 후 1주간 수유하지 않는다.
3) 생식 능력이 있는 여성 및 남성
동물 자료에 근거할 때, 이 약은 1일 2회 160mg 임상 용량에서의 인체 노출보다 낮거나 동등한 노출을 나타내는 용량에서 배아 치사 및 기형을 나타낼 수 있다.
임신 검사
이 약 시작 전 가임기 여성에 대한 임신 상태를 확인한다.
피임
여성
가임기 여성 환자에게 이 약 투여 기간 중 및 마지막 투여 후 1주간 효과적인 피임법을 사용한다.
남성
가임기 여성 파트너가 있는 남성에게 이 약 투여 기간 중 및 마지막 투여 후 1주간 효과적인 피임법을 사용한다.
불임
이 약은 가임기 여성 및 남성에서 수태능을 손상시킬 수 있다.
7. 소아에 대한 투여
이 약의 안전성 및 유효성은 전신요법을 요하는 갑상선 수질암(MTC)이 있는 만 12세 이상의 소아 환자에서 평가되었다. 이러한 적응증에 대한 이 약의 사용은 만 12세 이상 소아 환자에 대한 추가 약동학 및 안전성 자료가 있는 성인에 대한 적절하고 잘 통제된 임상시험으로부터의 증거에 의해 뒷받침된다. 만 12세 미만 환자에서 이러한 적응증에 대해 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
만 18세 미만 소아 환자에서 전신요법을 요하고 방사성요오드 불응성인 진행성 RET 융합 양성 갑상선암 및 전신요법을 요하는 전이성 RET 융합 양성 비소세포폐암에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
성장기 동물 독성 자료
성장기 동물 독성 시험으로서 랫드에서 사람 기준으로 소아부터 청소년기 후기에 해당하는 출생 후 21일부터 70일까지 셀퍼카티닙을 매일 투여하였다. 임상 용량인 160mg 1일 2회 투여 시 성인 사람 노출과 거의 동일하거나 그 이상 용량의 셀퍼카티닙은 골간단까지 연장되는 여러 뼈의 성장판 두께 증가와 해면골 감소와 관련이 있었으며 이와 같은 결과는 비가역적이었다. 성장판 변화는 뼈 형성의 손상과 관련이 있으며, 그 결과 대퇴골 길이가 감소하고 골밀도가 감소하였다.
수컷 랫드에 투여한 셀퍼카티닙은 ≥30mg/kg(임상 용량인 160mg 1일 2회 투여 시 성인 인체 노출과 거의 동일하거나 그 이상) 용량에서 가역적인 저세포성 골수를 유발했으며, ≥50mg/kg(임상 용량인 160mg 1일 2회 투여 시 성인 인체 노출의 약 3배) 용량에서는 가역적인 상아질 조성 변화를 유발하였다. 세르톨리 세포의 공포화 및 이에 상응하는 부고환의 정자 고갈을 포함하는 고환 배아 상피의 비가역적 변화는 ≥30mg/kg용량에서 용량 의존적으로 관찰되었으며, 50mg/kg 용량에서는 수컷 생식 기능에 영향을 주었다.
암컷 랫드에 투여한 셀퍼카티닙은 125mg/kg(임상 용량인 160mg 1일 2회 투여 시 성인 인체 노출의 약 4배)에서 성 성숙의 지표인 질 개통이 지연되었으며, 이러한 영향은 평균 체중 감소와 관련이 있었다.
이와 유사한 영향이 셀퍼카티닙을 최대 13주 반복 투여한 일반독성 시험에서 관찰되었으며, 그 결과 성숙한 랫드와 미니피그에서 불규칙한 성장판 두께 증가, 성숙한 랫드에서 치아 이형성증 및 부정교합으로 인한 치아 손실이 확인되었다.성장판이 열린 청소년기 환자에 대해 성장판을 모니터링한다. 성장판 이상의 중증도 및 개별 위해성-유익성 평가에 근거하여 치료의 일시 중단 또는 중단을 고려한다.
8. 고령자에 대한 투여
이 약을 투여한 796명 중, 34%(268명)가 만 65세 이상이었으며, 9%(74명)는 만 75세 이상이었다. 만 65세 이상 환자와 더 젊은 환자 간에 이 약의 안전성 또는 유효성에서 전반적인 차이는 관찰되지 않았다.
9. 신장애 환자에 대한 투여
경증에서 중증의 신장애[신장병 식이 조절(Modification of Diet in Renal Disease, MDRD) 식에 의해 추정되는 추정 사구체 여과율(eGFR) 15~89mL/min] 환자들에 대한 용량 조절은 권장되지 않는다. 말기 신질환(ESRD) 환자들에 대한 권장 용량은 확립되지 않았다.
10. 간장애 환자에 대한 투여
중증[총빌리루빈이 정상범위 상한(ULN)의 3배 초과 내지 10배 이내이며, 모든 AST] 간장애 환자에게 이 약을 투여할 때 감량한다(용법‧용량 참조). 경증(총빌리루빈이 ULN 이하이고, AST가 ULN 초과이거나, 총빌리루빈이 ULN의 1배 초과 내지 1.5배 이내이고, 모든 AST) 또는 중등도(총빌리루빈이 ULN의 1.5배 초과 내지 3배 이내이고, 모든 AST) 간장애 환자에 대한 용량 조절은 권장되지 않는다. 간장애 환자에서 이 약과 관련된 약물이상반응을 모니터링한다.
11. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의하여야 한다.
도움닥 등록일 : 2023-06-30 05:50:02
자료 제공처 : 식품의약품안전처
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