펙시다티닙염산염

총량 : 1캡슐425.0밀리그램|성분명 : 펙시다티닙염산염|분량 : 217.5|단위 : 밀리그램|규격 : 별규|성분정보 : |비고 :

증상을 동반하고 수술로는 개선이 어려운, 중증 이환 상태이거나 기능적 제한이 있는 건활막 거대세포종(Tenosynovial Giant Cell Tumor, TGCT)을 가지고 있는 성인 환자의 치료

이 약의 권장 용량 400mg을(200mg 경질캡슐 X 2캡슐) 공복상태(최소 식전 1시간 또는 식후 2시간)에서 1일 2회 투여하며, 질환이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 발생하기 전까지 투여한다(‘다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 및 ‘전문가를 위한 정보’ 참조).
이 약은 간독성의 위험 때문에 위해성 관리계획에 따른 제한적인 프로그램을 통해서만 사용할 수 있다.
(‘경고’, ‘다음 환자에는 투여하지 말 것’ 및 ‘다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 참조).
이 약은 한번에 통째로 삼켜야 하며, 캡슐을 개봉하거나, 부수거나, 씹어서 복용하지 않는다.
만약 환자가 구토하거나 이 약의 복용을 누락한 경우, 예정된 시간에 다음 용량을 복용하도록 환자에게 주의를 주어야 한다.
이 약을 음식과 함께 복용하면 약의 노출이 100%까지 높아지고 간독성 위험이 높아질 수 있다. 반드시 공복, 식사 1시간 전 또는 2시간 후에 이 약을 복용한다.
이상반응에 대한 용량 조절
이 약을 투여한 환자에서 간 독성이 발생하였으며, 간 독성은 중대하거나 잠재적으로 치명적일 수 있다(‘이상반응’ 및 ‘전문가를 위한 정보’ 참조). 이 약의 복용 시작 전, 처음 8주 동안은 주 1회, 다음 달에는 격주마다, 그 이후에는 매 3개월 마다 AST, ALT, 총 빌리루빈, 직접 빌리루빈, ALP 및 감마 글루타밀 전이효소(GGT)를 비롯하여 간기능 검사를 모니터링한다. 간 독성 중증도에 따라 이 약의 투여를 중지하고 용량을 감량하거나, 영구적으로 중단한다. 이 약을 감량된 용량으로 재개하는 경우 혈청 아미노전이효소, 빌리루빈 또는 ALP 증가가 재발할 수 있다. 투여 재개 이후 첫 번째 달에는 간기능 검사를 주 1회 모니터링한다.
이상반응에 대한 권장 용량 감량은 표 1에 제시하였다.
표 1. 이상반응에 대한 이 약의 권장 용량 감량

용량 감량	1일 총 투여량	1일 총 투여량의 투여방법
시작용량	800mg	400mg 1일 2회
1차	600mg	아침 200mg, 저녁 400mg
2차	400mg	200mg 1일 2회

표 2에 정의된 이상반응의 경우에는 용량조절이 필요하다. 200mg 1일 2회 경구투여 시 내약성이 없는 환자에서는 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다.
이상반응에 대한 권장 용량조절을 표 2에 요약하였다.
표 2: 이상반응에 대한 이 약의 권장 용량조절

이상반응	중증도	용량 조절
ALT 및/또는 AST 증가	> 3-5 x ULN	• 투여를 중지하고, 주 1회 간기능 검사를 모니터링한다. • 4주 이내에 AST 및 ALT가 ≤ 3 x ULN 인 경우, 표1에서 제시한 대로 200mg 경질캡슐 한개씩 감량한 용량으로 투여를 재개한다. • 4주 내 AST 또는 ALT가 > 3 x ULN 인 경우, 이 약의 투여를 영구 중단한다.
	> 5-10 x ULN	• 투여를 중지하고, 주 2회 간기능 검사를 모니터링한다. • 4주 이내에 AST 및 ALT가 ≤ 3 x ULN 인 경우, 표1에서 제시한 대로 200mg 경질캡슐 한개씩 감량한 용량으로 투여를 재개한다. • 4주 내 AST 또는 ALT가 > 3 x ULN인 경우, 이 약의 투여를 영구 중단한다.
	> 10 x ULN	• 이 약의 투여를 영구 중단한다. • AST 또는 ALT가 ≤ 5 x ULN 가 될 때까지 주 2회 간기능 검사를 모니터링한 후, ≤ 3 x ULN 가 될 때까지 주 1회 간기능 검사를 모니터링한다.
ALPa및 GGT 증가	ALP 및 GGT > 2 x ULN	• 이 약의 투여를 영구 중단한다. • ALP ≤ 5 x ULN 가 될 때까지 주 2회 간기능 검사를 모니터링한 후, ALP ≤ 2 ULN가 될 때까지 주 1회 간기능 검사를 모니터링한다.
빌리루빈 증가	TB > ULN 에서 TB < 2 x ULN 또는 DB > ULN 및 DB <1.5 x ULN	• 투여를 중지하고, 주 2회 간 기능 검사를 모니터링한다. • 빌리루빈 증가의 다른 원인이 규명되고 4주 이내에 빌리루빈이 < ULN 인 경우, 감량된 용량으로 투약을 재개한다. • 4주 내 빌리루빈이 ≥ ULN인 경우, 이 약의 투여를 영구 중단한다.
	TB ≥ 2 x ULN 또는 DB > 1.5 x ULN	• 이 약의 투여를 영구 중단한다. • 빌리루빈이 ≤ ULN이 될 때까지 주 2회 간기능 검사를 모니터링한다.
이상반응 또는 기타 실험실 검사 이상	중증 또는 불내성	• 개선 또는 해소 시까지 투여를 중지한다. • 개선 또는 해소 시, 감량된 용량으로 투여를 재개한다.
ALT(alanine aminotransferase) 알라닌 아미노전이효소; ALP(alkaline phosphatase) 알칼리 인산분해효소; AST(aspartate aminotransferase) 아스파르테이트 아미노전이효소; DB(direct bilirubin) 직접 빌리루빈; GGT(gamma-glutamyl transferase) 감마 글루타밀전이효소; TB(total bilirubin) 총 빌리루빈; ULN(upper limit of normal) 정상상한치   aALP 상승은 간 동종효소 분획으로 확인함.

중등도 내지 강력한 CYP3A 억제제 또는 UGT 억제제의 병용
이 약 투여 중 중등도 내지 강력한 CYP3A 억제제 또는 UGT 억제제와 이 약을 병용하지 않는다. 만약 중등도 내지 강력한 CYP3A 억제제 또는 UGT 억제제와 병용을 피할 수 없는 경우, 이 약의 용량을 표3의 권장 사항에 따라 감량한다. 만약 중등도 내지 강력한 CYP3A 억제제 또는 UGT 억제제와 병용을 중단하는 경우, 억제제 투여 전에 사용한 용량으로 이 약의 용량을 증량한다(중증도 내지 강력한 CYP3A 억제제 또는 UGT 억제제의 혈장 반감기 3배 이후)(‘전문가를 위한 정보’ 참조).
표 3: 중등도 내지 강력한 CYP3A 억제제 또는 UGT 억제제의 병용 시 이 약의 권장 용량 감량

계획된 1일 총 투여량	조절된 1일 총 투여량	조절된 1일 총 투여량의 투여 방법
800mg	400mg	200mg 1일 2회
600mg*	400mg	200mg 1일 2회
400mg*	200mg	200mg 1일 1회
* 계획된 1일 총 투여량은 표1의 복용량 권장사항에 따라 이상반응에 대한 이 약의 권장 용량 감량을 나타냄.

위산분비 억제제의 병용
이 약을 투여하는 동안 프로톤 펌프 억제제(PPI)는 병용하지 않는다. 프로톤 펌프 억제제(PPI)의 대체제로서 국소 작용 제산제를 투여하기 2시간 전 또는 투여 2시간 후에 이 약을 투여하거나, 또는 히스타민2(H2)-수용체 길항제를 사용하는 경우 H2-수용체 길항제를 투여하기 최소 2시간 전 또는 투여 10시간 후에 이 약을 투여한다(‘전문가를 위한 정보’ 참조).
신장애 환자에 대한 용량 조절
경증에서 중증의 신장애 환자(실제 체중을 사용하여 Cockcroft-Gault로 계산한 크레아티닌 청소율 [CLcr] 15-89mL/min)에 대한 이 약의 권장 용량은 아침 200mg, 저녁 400mg이다(‘전문가를 위한 정보’ 참조).

1. 경고: 간 독성
  • 이 약은 중대한 그리고 잠재적으로 치명적인 간 손상을 일으킬 수 있으므로 위해성 관리계획(RMP)에 따른 제한적인 프로그램을 통해서만 사용할 수 있다.
  • 이 약의 투여를 시작하기 이전 및 투약 중 특정 주기로 간 기능 검사를 모니터링 해야 한다. 간 독성의 중증도에 따라 이 약의 투여를 중지하고 용량을 감량하거나 영구적으로 중단한다(‘용법·용량’ 참조).
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
  1) 중증 간장애 환자
  2) 혈청 아미노전이효소 또는 빌리루빈의 지속적인 상승(> ULN)을 보이거나 조절되지 않는 활성 간 또는 담도 질환이 있는 환자
  3) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성
  4) 수유부
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
  1) 중등증 간장애 환자
4. 이상반응
  1) 안전성 프로파일 요약
  이 약의 안전성은 TGCT 환자 61명에게 2주간 1,000mg/일을 투여한 후 800mg/일을 투여한 다기관, 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 임상시험(ENLIVEN)에서 평가되었다(‘전문가를 위한 정보’ 참조).
  이 약을 투여받은 환자의 13%에서 중대한 이상반응이 보고되었다. 가장 빈번한(>1명 환자에서 발생) 중대한 이상반응은 비정상적인 간 검사(3.3%) 및 간 독성(3.3%)를 포함한다. 이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단은 13%의 환자에서 발생했으며, 영구 중단의 가장 빈번한 원인이 된 이상반응(>1명 환자에서 발생)에는 ALT 증가(4.9%), AST 증가(4.9%) 및 간 독성(3.3%)이 포함되었다. 이 약을 투여받은 환자의 38%에서 용량 감도 또는 투여 중단이 발생했으며, 가장 빈번한 이상반응(>1명 환자에서 발생)에는 ALT 증가(13%), AST 증가(13%), 오심(8%), ALP 증가(7%), 구토(4.9%), 빌리루빈 증가(3.3%), GGT 증가(3.3%), 현기증(3.3%) 및 복통(3.3%)이 포함되었다.
  이 약을 투여받은 환자에서 실험실 이상을 포함한 가장 흔한(>20%) 이상반응은 젖산탈수소효소(LDH) 증가, AST 증가, 모발색 변화, 피로, ALT 증가, 호중구 감소, 콜레스테롤 증가, ALP 증가, 림프구 감소, 눈 부종, 헤모글로빈 감소, 발진, 미각 이상 및 인산염 감소이다.
  2) 이상반응 목록표
  펙시다티닙 요법과 관련한 이상반응 발생률을 표 1-3에 표로 나타내었다.
  모든 이상반응은 기관계 대분류와 발현빈도 별로 나열되었다. [매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 - <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 - <1/100), 드물게(≥1/10,000 - < 1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 빈도불명(기존의 자료로 평가할 수 없음)] 각 발현빈도 별 그룹 내에서 중대성의 내림차순으로 이상반응을 제시하였다.
  표 1: ENLIVEN 임상시험에서 25주까지 보고된 이상반응 (모든 등급의 경우 ≥10%, 3등급 이상의 경우 >2%) 중 위약 대비 5% 이상 차이가 발생한 이상반응
  

이상반응 (기관계 대분류)	이 약 N=61(%)		위약 N=59(%)
	모든등급	≥ 3등급	모든등급	≥ 3등급
피부 및 피하 조직 장애
모발색 변화	67	0	3.4	0
발진a	28	1.6	7	0
소양증b	18	0	3.4	0
전신 장애
피로c	64	0	41	0
말초 부종d	20	0	7	0
눈 장애
눈 부종e	30	1.6	5	0
신경계 장애
미각 이상f	26	0	1.7	0
신경병증g	10	0	5	0
위장관 장애
구토	20	1.6	5	0
변비	12	0	5	0
대사 및 영양 장애
식욕 감소	16	0	10	0
혈관 장애
고혈압	15	4.9	10	0
a 발진: 반구진 발진, 가려움증 발진, 두드러기, 홍반, 여드름형 피부염, 알레르기성 피부염 포함 b 소양증: 소양증, 전신 소양증 포함 c 피로: 피로, 무력감, 권태감 포함 d 말초 부종: 얼굴 부종, 국소 부종, 말초 부종, 말초 부종 포함 e 눈 부종: 눈 주위 부종, 눈 부종, 눈꺼풀 부종, 시신경 유두부종 포함 f 미각 이상: 미각 이상, 미각장애 포함 g 신경병증: 말초신경병증, 감각 이상, 감각저하, 작열감 포함

  표 2: ENLIVEN 임상시험에서 25주까지 보고된 베이스라인 대비 악화된 간 실험실적 수치 이상반응(모든 등급의 경우 ≥10%, 3등급 이상의 경우 >2%) 중 위약 대비 5% 이상 차이가 발생한 이상반응
  

실험실적 수치 이상b	이 약 N=61(%)a			위약 N=59(%)a
	1등급	2등급	≥ 3등급	1등급	2등급	≥ 3등급
간 검사
AST 증가	61	15	12	15	0	0
ALT 증가	31	13	20	22	0	0
ALP 증가	31	3.3	4.9	1.7	0	0
빌리루빈 증가	3.3	3.3	3.3	0	0	0
ALT 알라닌 아미노전이효소; AST 아스파르테이트 아미노전이효소; ALP 알칼리 인산분해효소   a 발생률은 베이스라인 측정 결과와 임상시험 중 적어도 1회 이상의 측정 결과가 모두 있는 환자의 수를 기반으로 계산됨(이 약 n=61, 위약 n=59) b NCI CTCAE v 4.03에 따른 등급

  표 3: ENLIVEN 임상시험에서 25주까지 보고된 베이스라인 대비 악화된 기타 실험실적 수치 이상반응(모든 등급의 경우 ≥10%, 3등급 이상의 경우 >2%) 중 위약 대비 5% 이상 차이가 발생한 이상반응
  

실험실적 수치 이상b	이 약 N=61(%)a		위약 N=59(%)a
	모든등급	≥ 3등급	모든등급	≥ 3등급
화학적 검사
LDH 증가c	92	0	5	0
콜레스테롤 증가	44	4.9	25	0
인산염 감소	25	3.3	5	0
혈액학적 검사
중성구 감소	44	3.3	9	0
림프구 감소	38	1.6	3.4	0
헤모글로빈 감소	30	0	14	1.7
혈소판 감소	15	0	5	0
LDH(lactate dehydrogenase) 젖산 탈수소효소   a 발생률은 베이스라인 측정 결과와 임상시험 중 적어도 1회 이상의 측정 결과가 모두 있는 환자의 수를 기반으로 계산됨(이 약 n=61, 위약 n=58-59) b NCI CTCAE v 4.03에 따른 등급(LDH 제외) c LDH: 1등급 >ULN 에서 ≤2.5 x ULN; 2등급 >2.5 에서 ≤5 x ULN; 3등급 >5 에서 ≤20 x ULN; 4등급 >20 xULN

  3) 환자의 10% 미만에서 발생한 임상적으로 관련된 이상반응은 다음과 같다.
  · 눈 : 시력저하, 광공포증, 복시, 시력저하
  · 위장관계 : 구강건조, 구내염, 구강궤양
  · 일반: 발열
  · 간담도: 담관염, 간독성, 간장애
  · 신경학적: 인지 장애(기억 장애, 기억상실, 혼란 상태, 주의력 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애)
  · 피부 및 피하 조직: 탈모, 피부 색소 변화(저색소침착, 탈색, 변색, 과다색소침착)
5. 일반적 주의
  1) 신장애
  경증에서 중증의 신장애 환자(CLcr 15 - 89 mL/min, Cockcroft-Gault[C-G]로 계산)에게 이 약을 투여할 때 용량을 감량한다(‘용법용량’ 및 ‘전문가를 위한 정보’ 참조).
  2) 간장애
  경증의 간장애(AST > 정상 상한치[ULN] 이면서 총 빌리루빈 ≤ ULN 또는 어떤 AST 수치에서건 총 빌리루빈 > 1-1.5 x ULN) 환자에게는 용량조절이 권장되지 않는다(‘전문가를 위한 정보’ 참조).
  3) 위해성 관리계획(RMP)
  이 약은 간 독성의 위험 때문에 위해성 관리계획(RMP) 하에 제한적인 프로그램을 통해서만 사용 할 수 있다(‘경고’, ‘다음 환자에는 투여하지 말 것’ 및 ‘다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 참조).
  투랄리오 RMP 프로그램에서 주요하게 요구되는 사항은 다음과 같다.
  • 처방의사 및 약사는 교육 프로그램을 통해 인증받아야 한다.
  • 투랄리오는 지정된 도매상을 통해서만 유통되어야 한다.
  • 환자에게는 교육 자료 및 환자용 약물안전카드가 제공될 것이다.
6. 상호작용
  1) 간 독성 제품과의 병용: 이 약은 간 독성을 일으킬 수 있다. 간 독성을 유발하는 것으로 알려진 다른 제품과 이 약을 병용하지 않는다(‘전문가를 위한 정보’ 참조).
  2) 중등도 또는 강력한 CYP3A 억제제: 중등도 또는 강력한 CYP3A 억제제(예: 이트라코나졸, 클래리스로마이신, 네파조돈, 플루코나졸 등)와 병용하는 경우 펙시다티닙 혈장 농도가 증가할 수 있으며, 이는 이 약의 이상반응 발생률과 중증도를 증가시킬 수 있다(‘전문가를 위한 정보’ 참조). 펙시다티닙 농도가 증가하면 독성이 증가할 수 있다. 자몽이나 자몽주스를 비롯한 중등도 또는 강력한 CYP3A 억제제를 불가피하게 병용해야 하는 경우 이 약의 용량을 감량한다(‘용법·용량’ 참조).
  3) 강력한 CYP3A 유도제: 강력한 CYP3A 유도제(예: 리팜피신, 페니토인)를 병용하는 경우 펙시다티닙 농도가 감소하며(‘전문가를 위한 정보’ 참조), 이는 이 약의 효과를 감소시킬 수 있다. 세인트 존스 워트(St John’s wort)를 비롯한 강력한 CYP3A 유도제와 병용하지 않는다.
  4) UGT 억제제: UGT 억제제(예: 프로베네시드)를 병용하는 경우 펙시다티닙 농도가 증가하며(‘전문가를 위한 정보’ 참조), 이는 이 약의 이상반응 발생률과 중증도를 증가시킬 수 있다. UGT 억제제를 불가피하게 병용해야 하는 경우 이 약의 용량을 감량한다.
  5) 위산 분비 억제제: 프로톤 펌프 억제제(PPI)를 병용하는 경우 펙시다티닙 농도가 감소하며(‘전문가를 위한 정보’ 참조), 이는 이 약의 효과를 감소시킬 수 있다. 이 약과 PPI를 병용하지 않는다. PPI의 대체제로서 국소 작용 제산제 또는 H2-수용체 길항제를 사용한다.
  6) CYP3A 기질: 이 약은 중등도의 CYP3A 유도제이다. 이 약을 병용하는 경우 CYP3A 기질의 농도가 감소하며(‘전문가를 위한 정보’ 참조), 이는 이들 기질의 효과를 감소시킬 수 있다. 호르몬 피임제와 이 약을 병용하지 않는다. 미세한 농도 변화가 중대한 치료적 실패로 이어질 수 있는, 이러한 CYP3A 기질과 이 약을 병용하지 않는다. 불가피하게 병용해야 하는 경우에는 승인된 제품의 허가사항에 따라 CYP3A 기질의 용량을 증량한다.
7. 임부, 수유부, 가임 여성에 대한 투여
  1) 임부를 대상으로 한 충분하고 적절하게 평가된 임상시험은 이루어지지 않았다. 동물실험 결과와 작용기전에 근거하여(‘전문가를 위한 정보’ 참조) 이 약은 임부에게 투여 시 배태자 손상을 일으킬 수 있다. 기관형성기에 펙시다티닙 투여를 조사하는 배태자 발육 연구가 랫드와 토끼를 대상으로 수행되었다. 랫드에서 40mg/kg(800mg의 권장용량 투여 시의 인간 노출과 거의 동일)의 펩시다티닙을 투여한 경우 착상 후 배자 손실 증가 및 국소 태아 부종, 신장 및 요관 결여, 생식관 이상을 비롯한 태아 기형 그리고 신장 기형, 감소된 골격 골화 및 경미하거나 중등증의 흉골분절 틀어짐의 높은 평균 비율을 포함한 발달 변이가 발생하였다. 토끼에서 60mg/kg(800mg의 권장용량 투여 시의 사람에서의 노출과 거의 동일)의 펩시다티닙을 투여한 경우 착상 후 배자 손실 증가, 유산 및 신장 또는 요관 결여, 흔적, 기형 또는 이상 위치 신장 및 늑골 이상 그리고 보조 두개골의 골격 변이를 비롯한 태아 기형이 발생하였다. 이 약은 임부에게 투여 시 태아 손상을 일으킬 수 있다. 이 약의 투여를 시작하기 전에 가임 여성의 임신 여부를 확인해야 한다. 가임 여성에게는 이 약의 투여 기간 및 마지막 복용 후 1개월 동안 효과적인 비호르몬 피임법을 사용해야 함을 알려야 한다. 만약 환자가 이 약을 복용하는 중에 임신하였다면, 환자에게 태아에 대한 잠재적 위험성을 알려야 한다. 이 약은 호르몬 피임법을 비효과적으로 만들 수 있으므로 비호르몬 피임법을 사용하도록 환자에게 알려야 한다(‘상호작용’ 참조).
  2) 가임 여성 파트너를 둔 남성 환자에게 이 약의 투여기간 동안 및 마지막 투여 후 1주 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 주의를 주어야 한다. 동물실험 결과에 근거했을 때, 이 약은 여성 및 남성 모두의 생식능력 손상을 일으킬 수 있다(‘전문가를 위한 정보’ 참조).
  3) 펙시다티닙 또는 그 대사체가 사람이나 동물의 모유에 존재하는지 여부 또는 모유 수유한 아동 또는 모유 생성에 미치는 효과에 대한 자료는 없다. 모유 수유한 아동에게 중대한 이상반응이 나타날 가능성이 있으므로 이 약의 투여기간 및 마지막 투여 후 최소 1주 동안 수유를 중단한다.
8. 소아에 대한 투여
  소아에서의 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
9. 고령자에 대한 투여
  이 약에 대한 임상시험은, 젋은 시험대상자와 다르게 반응하는지 여부를 확인할 수 있는 충분한 수의 65세 이상 시험대상자 수를 포함하지 않았다.
10. 과량투여시의 처치
  높은 혈장 단백질 결합률에 의해 이 약은 투석이 불가능할 것으로 예상된다(‘전문가를 위한 정보’ 참조). 심각한 과량 투여 시 보조적 치료가 필요하며 간 기능을 면밀히 모니터링 할 것이 권고된다.
11. 보관 및 취급상의 주의사항
  1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
  2) 습도, 열기, 직사광선을 피한다.
  3) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 의약품 오용에 따른 사고 발생 원인이 되거나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 이를 주의한다.
  4) 용기를 꼭 닫아 보관하며 병에 들어 있는 건조제/제습제를 제거하지 않는다.