식약처 품목기준코드 : 202004585
[의약품] 스프라바토나잘스프레이(에스케타민염산염)
품목구분
의약품
제품명
스프라바토나잘스프레이(에스케타민염산염)
업체명
(주)한국얀센
품목구분
마약류수출입업자
품목분류
[01170]정신신경용제
주성분
에스케타민염산염
첨가제
총량 : 1개0.2밀리리터|성분명 : 에스케타민염산염|분량 : 32.3|단위 : 밀리그램|규격 : 별규|성분정보 : 에스케타민으로써 28 mg|비고 :
효능효과
최소 2개 이상의 다른 경구 항우울제에 적절히 반응하지 않는 성인의 중등도에서 중증의 주요 우울장애 (치료저항성 우울증) 치료
급성 자살 생각 또는 행동이 있는 성인의 중등도에서 중증의 주요 우울장애에서 우울 증상의 빠른 개선
이 약은 경구 항우울제와 병용 투여한다.
이 약은 자살 예방 또는 자살 생각이나 행동 감소에 대한 효과가 입증되지 않았다. 이 약의 첫 투여 후 우울 증상이 개선되더라도, 입원이 필요하지 않음을 의미하는 것은 아니다.
급성 자살 생각 또는 행동이 있는 성인의 중등도에서 중증의 주요 우울장애에서 우울 증상의 빠른 개선
이 약은 경구 항우울제와 병용 투여한다.
이 약은 자살 예방 또는 자살 생각이나 행동 감소에 대한 효과가 입증되지 않았다. 이 약의 첫 투여 후 우울 증상이 개선되더라도, 입원이 필요하지 않음을 의미하는 것은 아니다.
용법용량
1. 투여 전 고려사항
이 약은 약물 사용 관리 프로그램에 등록된 의료기관에서만 처방 및 투여하여야 한다. 치료세션은 의료전문가의 감독하에서 이 약의 비강투여와 투여 후 관찰로 구성된다. 이 약은 매 치료세션마다 치료에 필요한 용량(에스케타민염산염으로서 최대 84 mg)으로만 처방 및 투여할 수 있다.
1) 투여 전과 투여 후의 혈압 측정
이 약을 투여하기 전에 혈압을 측정한다.
투여전 혈압이 높은 경우 (예: 수축기 혈압 140 mmHg초과, 이완기 혈압 90 mmHg초과), 단기 혈압증가의 위험과 치료의 이익을 고려하도록 한다. 혈압 증가 또는 두개내압 상승이 심각한 위험을 초래할 수 있는 환자에게 이 약을 투여해서는 안된다.
이 약을 투여하고 약 40분 후 및 그 이후 임상적으로 보장될 때까지 혈압을 재평가한다.
혈압이 감소하고 환자가 임상적으로 안정되면 투여 후 모니터링을 종료하고 환자를 귀가조치 할 수 있다.
2) 투여 전 식이 제한
일부 환자는 이 약의 투여 후 오심 및 구토를 경험할 수 있으므로, 이 약 투여 최소 2시간 전부터 음식섭취를 중단하고 투여 최소 30분 전에는 음료를 마시지 않도록 한다.
3) 비강용 코르티코스테로이드 또는 비충혈완화제
비강용 코르티코스테로이드나 비충혈완화제를 사용하는 환자는 이 약 투여 전 1시간 이내에 이러한 약물들을 투여하지 않도록 한다.
환자의 준비 및 나잘스프레이 디바이스 사용에 대한 상세한 지시사항은 환자용 안내서를 참고한다.
2. 권장용량
이 약은 경구 항우울제와 함께 투여한다.
치료저항성 우울증
치료저항성 우울증 치료를 위한 이 약의 권장 용량은 아래 표와 같다. 유도기가 끝난 시점에서 치료적 유익성을 평가하여 치료 지속 유무를 결정한다. 이전 용량에 대한 효과 및 내약성에 따라 용량을 조정한다. 유지기 동안, 지속적인 치료의 필요성을 정기적으로 재검토하며, 투여빈도는 개별 환자에 따라 증상 소실/치료반응 유지를 위한 최소 투여빈도로 설정한다.
1) 성인(65세 미만)
2) 고령자(65세 이상)
우울증상이 개선된 이후에도 최소 6개월의 치료가 권장된다.
급성 자살 생각 또는 행동이 있는 주요 우울장애
급성 자살 생각 또는 행동이 있는 주요 우울장애 환자에 대한 이 약의 권장용량은 84 mg이며 주 2회씩 총 4주간 투여한다. 내약성에 따라 56 mg으로 감량한다. 이 약으로 4주 투여 후, 경구 항우울제 치료는 임상적 판단에 따라 지속하도록 한다. 치료저항성 우울증을 동반한 환자의 경우, 4주 이후에도 이 약의 지속적인 치료가 필요한지 평가한다.
3. 투여방법
이 약은 비강투여로만 사용한다. 나잘스프레이 한 디바이스 당 총 2회 분무로 28 mg의 에스케타민을 투여하는 일회용 디바이스이다(각 비공 당 1회 분무). 약물의 손실을 방지하기 위해 사용하기 전 디바이스를 시험삼아 분무하지 않도록 한다. 투여 용량에 따라 이 디바이스 1개 (28 mg 용량), 2개 (56 mg 용량), 또는 3개 (84 mg 용량)를 5분 간격으로 투여한다. 이 디바이스는 의료전문가의 감독하에서 환자가 직접 투여하도록 고안되었다.
4. 투여 후 관찰
진정, 해리 및 혈압 증가가 발생할 수 있으므로 의료전문가는 환자가 임상적으로 안정되고 의료기관을 떠날 준비가 될 때까지 환자를 모니터링 해야 한다.
각 치료세션 시, 이 약의 투여부터 환자가 안전하게 의료기관을 퇴원할 수 있을 때까지 최소 2시간 동안 환자를 관찰한다. 치료 후에는 숙면을 취하고 그 다음날까지 운전을 하거나 기계를 작동하는 등과 같은 잠재적으로 위험한 활동을 하지 않도록 이 약을 투여하기 전에 환자에게 알린다.
5. 치료 세션을 놓친 경우
치료 세션을 놓쳤으나 우울 증상이 악화되지 않는다면, 현재의 치료 세션에 따라 치료를 지속하여야 한다.
유지기 동안 치료 세션을 놓치고 우울 증상이 악화된 경우, 임상적 판단에 따라 이전의 치료 세션으로 돌아가는 것을 고려한다(예: 주당 1회 치료 세션에서 투여를 놓쳤다면, 주당 2회 치료 세션으로 변경).
6. 소아
만 18세 미만의 소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
7. 고령자
만 65세 이상의 고령자 환자에서 이 약의 초회투여 용량은 28 mg이다(2. 권장용량 2) 65세 이상의 고령자 용량 참조). 이후 용량은 효과 및 내약성에 따라 56 mg 또는 84 mg까지 28 mg씩 증가시켜야 한다.
8. 간장애 환자
경미한 (Child Pugh Class A) 또는 중등도(Child Pugh Class B) 간장애 환자에게는 용량조절이 필요하지 않다. 그러나 중등도 간장애 환자에서는 좀 더 장기간 동안의 약물이상반응 모니터링이 필요하다. 이 약은 중증 간장애 환자(Child Pugh Class C)에서 연구되지 않았다. 이러한 환자에게 사용은 권장되지 않는다.
이 약은 약물 사용 관리 프로그램에 등록된 의료기관에서만 처방 및 투여하여야 한다. 치료세션은 의료전문가의 감독하에서 이 약의 비강투여와 투여 후 관찰로 구성된다. 이 약은 매 치료세션마다 치료에 필요한 용량(에스케타민염산염으로서 최대 84 mg)으로만 처방 및 투여할 수 있다.
1) 투여 전과 투여 후의 혈압 측정
이 약을 투여하기 전에 혈압을 측정한다.
투여전 혈압이 높은 경우 (예: 수축기 혈압 140 mmHg초과, 이완기 혈압 90 mmHg초과), 단기 혈압증가의 위험과 치료의 이익을 고려하도록 한다. 혈압 증가 또는 두개내압 상승이 심각한 위험을 초래할 수 있는 환자에게 이 약을 투여해서는 안된다.
이 약을 투여하고 약 40분 후 및 그 이후 임상적으로 보장될 때까지 혈압을 재평가한다.
혈압이 감소하고 환자가 임상적으로 안정되면 투여 후 모니터링을 종료하고 환자를 귀가조치 할 수 있다.
2) 투여 전 식이 제한
일부 환자는 이 약의 투여 후 오심 및 구토를 경험할 수 있으므로, 이 약 투여 최소 2시간 전부터 음식섭취를 중단하고 투여 최소 30분 전에는 음료를 마시지 않도록 한다.
3) 비강용 코르티코스테로이드 또는 비충혈완화제
비강용 코르티코스테로이드나 비충혈완화제를 사용하는 환자는 이 약 투여 전 1시간 이내에 이러한 약물들을 투여하지 않도록 한다.
환자의 준비 및 나잘스프레이 디바이스 사용에 대한 상세한 지시사항은 환자용 안내서를 참고한다.
2. 권장용량
이 약은 경구 항우울제와 함께 투여한다.
치료저항성 우울증
치료저항성 우울증 치료를 위한 이 약의 권장 용량은 아래 표와 같다. 유도기가 끝난 시점에서 치료적 유익성을 평가하여 치료 지속 유무를 결정한다. 이전 용량에 대한 효과 및 내약성에 따라 용량을 조정한다. 유지기 동안, 지속적인 치료의 필요성을 정기적으로 재검토하며, 투여빈도는 개별 환자에 따라 증상 소실/치료반응 유지를 위한 최소 투여빈도로 설정한다.
1) 성인(65세 미만)
| 유도기 |
유지기 |
| 1-4주 (주당 2회 치료 세션): 초회 용량(1일): 56 mg 이후 용량: 56 mg 또는 84 mg |
5-8주: 매주 56 mg 또는 84 mg 9주 이후: 2주마다 또는 매주 56 mg 또는 84 mg |
2) 고령자(65세 이상)
| 유도기 |
유지기 |
| 1-4주 (주당 2회 치료 세션): 초회 용량(1일): 28 mg 이후 용량: 28 mg, 56 mg 또는 84 mg |
5-8주: 매주 28 mg, 56 mg 또는 84 mg 9주 이후: 2주마다 또는 매주 28 mg, 56 mg 또는 84 mg |
우울증상이 개선된 이후에도 최소 6개월의 치료가 권장된다.
급성 자살 생각 또는 행동이 있는 주요 우울장애
급성 자살 생각 또는 행동이 있는 주요 우울장애 환자에 대한 이 약의 권장용량은 84 mg이며 주 2회씩 총 4주간 투여한다. 내약성에 따라 56 mg으로 감량한다. 이 약으로 4주 투여 후, 경구 항우울제 치료는 임상적 판단에 따라 지속하도록 한다. 치료저항성 우울증을 동반한 환자의 경우, 4주 이후에도 이 약의 지속적인 치료가 필요한지 평가한다.
3. 투여방법
이 약은 비강투여로만 사용한다. 나잘스프레이 한 디바이스 당 총 2회 분무로 28 mg의 에스케타민을 투여하는 일회용 디바이스이다(각 비공 당 1회 분무). 약물의 손실을 방지하기 위해 사용하기 전 디바이스를 시험삼아 분무하지 않도록 한다. 투여 용량에 따라 이 디바이스 1개 (28 mg 용량), 2개 (56 mg 용량), 또는 3개 (84 mg 용량)를 5분 간격으로 투여한다. 이 디바이스는 의료전문가의 감독하에서 환자가 직접 투여하도록 고안되었다.
4. 투여 후 관찰
진정, 해리 및 혈압 증가가 발생할 수 있으므로 의료전문가는 환자가 임상적으로 안정되고 의료기관을 떠날 준비가 될 때까지 환자를 모니터링 해야 한다.
각 치료세션 시, 이 약의 투여부터 환자가 안전하게 의료기관을 퇴원할 수 있을 때까지 최소 2시간 동안 환자를 관찰한다. 치료 후에는 숙면을 취하고 그 다음날까지 운전을 하거나 기계를 작동하는 등과 같은 잠재적으로 위험한 활동을 하지 않도록 이 약을 투여하기 전에 환자에게 알린다.
5. 치료 세션을 놓친 경우
치료 세션을 놓쳤으나 우울 증상이 악화되지 않는다면, 현재의 치료 세션에 따라 치료를 지속하여야 한다.
유지기 동안 치료 세션을 놓치고 우울 증상이 악화된 경우, 임상적 판단에 따라 이전의 치료 세션으로 돌아가는 것을 고려한다(예: 주당 1회 치료 세션에서 투여를 놓쳤다면, 주당 2회 치료 세션으로 변경).
6. 소아
만 18세 미만의 소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
7. 고령자
만 65세 이상의 고령자 환자에서 이 약의 초회투여 용량은 28 mg이다(2. 권장용량 2) 65세 이상의 고령자 용량 참조). 이후 용량은 효과 및 내약성에 따라 56 mg 또는 84 mg까지 28 mg씩 증가시켜야 한다.
8. 간장애 환자
경미한 (Child Pugh Class A) 또는 중등도(Child Pugh Class B) 간장애 환자에게는 용량조절이 필요하지 않다. 그러나 중등도 간장애 환자에서는 좀 더 장기간 동안의 약물이상반응 모니터링이 필요하다. 이 약은 중증 간장애 환자(Child Pugh Class C)에서 연구되지 않았다. 이러한 환자에게 사용은 권장되지 않는다.
사용상의주의사항
1. 경고
1) 진정 및 해리, 호흡 곤란
이 약 투여 후 환자는 진정, 해리 또는 지각변화가 발생할 위험이 있으며, 시판 후 경험에서 호흡곤란이 관찰되었다. 진정 및 해리, 호흡 곤란의 위험 때문에 각 치료 세션에서 최소 2시간 동안 환자를 모니터링하고, 환자가 임상적으로 안정적이고 의료기관을 퇴원하여도 되는지를 평가한다[5. 일반적 주의 1)항 및 2)항 참조].
2) 남용 및 오용
이 약은 남용 및 오용될 가능성이 있다. 남용의 위험이 높은 환자에게 사용하기 전에 이 약의 처방에 대한 위해성 및 유익성을 고려한다. 환자가 남용과 오용의 징후 및 증상이 있는지 모니터링 한다[5. 일반적 주의 3)항 참조].
이 약은 진정, 해리, 남용 및 오용으로 인해 심각한 부작용의 위험성이 있으므로, 약물 사용 관리 프로그램에 등록된 의료기관에서만 처방 및 투여하여야 한다[5. 일반적 주의 4)항 참조].
3) 자살생각 및 행동
단기연구에서 항우울제는 소아 및 청소년의 자살생각 및 행동의 위험을 증가시켰다. 모든 항우울제로 치료받는 환자에 대해 임상적인 악화 및 자살생각과 행동이 나타나는지 면밀히 모니터링한다. 이 약은 소아에서의 사용은 승인되지 않았다[5. 일반적 주의 5)항 참조].
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 혈압 또는 두개내압 상승이 심각한 위험을 초래하는 환자
① 동맥류 혈관질환이 있는 환자(두개강 내, 흉부나 복부 대동맥 또는 말초 동맥혈관 포함)
② 뇌출혈 병력이 있는 환자
③ 최근 6주 이내에 심근경색을 포함한 심혈관계 질환 병력이 있는 환자
2) 에스케타민, 케타민 또는 이 약의 첨가제에 과민증이 있는 환자
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
이 약은 다음의 증상이 있는 환자에서 주의하여 사용하여야 한다. 이러한 환자들은 이 약을 처방하기 전에 신중하게 평가되어야 하고 유익성이 위해성을 상회하는 경우에만 치료를 시작한다:
1) 정신증이 있거나 병력이 있는 경우
2) 조증 또는 양극성장애가 있거나 병력이 있는 경우
3) 충분히 치료되지 않은 갑상선기능항진증
4) 중대한 폐기능 부전
5) 혈역학적 불안정성을 초래하는 서맥성 또는 빈맥성 부정맥
6) 뇌손상, 고혈압 뇌병증, 뇌실측로술을 동반한 경막 내 치료 또는 두개내압 상승과 관련된 다른 증상의 이력
4. 이상반응
임상연구는 다양한 조건 하에서 수행되었기 때문에, 본 임상연구에서 관찰된 약물이상반응의 비율을 다른 약물의 임상연구에서 관찰된 비율과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제 임상에서 사용될 때 나타날 비율을 의미하지 않을 수 있다.
1) 치료저항성 우울증
임상시험 노출 범위
이 약은 치료저항성 우울증으로 진단된 1,709명의 환자(주요우울장애 환자의 현재 주요 우울 에피소드에 최소 2가지의 경구 항우울제를 적정 용량과 기간 동안 투여한 치료에 반응이 없는 환자)에서 수행한 5개의 3상 임상연구(3개의 단기 연구 및 2개의 장기연구) 및 1개의 2상 용량연구(dose ranging study)로부터 평가되었다. 완료된 3상 임상연구에서 이 약으로 치료받은 환자 중, 479 (29.9%)명이 최소 6개월 이상의 치료를 받았고, 178 (11.1%)명은 최소 12개월 이상 치료를 받았다.
치료중단의 사유로 보고된 이상반응
치료저항성 우울증이 있는 성인(TRD3001/TRD3002) 및 노인(TRD3005)을 대상으로 수행한 단기연구에서, 이 약과 경구 항우울제 투여군에서 이상반응으로 치료를 중단한 환자의 비율은 각각 성인에서 4.6%, 노인에서 5.6% 인 반면 경구 항우울제와 위약 투여군에서는 성인에서 1.4%, 노인에서 3.1% 이었다.
장기연구에서 이 약과 경구 항우울제 투여군 및 경구 항우울제와 위약 투여군 중 이상반응으로 치료를 중단한 환자의 비율은 각각 2.6%와 2.1%로 유사하였다.
치료저항성 우울증에 대한 모든 3상 연구에서 2명 이상(>0.1%)에서 이 약의 투여를 중단하게 된 이상반응은 다음과 같다(빈도순): 불안, 우울증, 혈압증가, 어지러움, 자살생각, 해리, 오심, 구토, 두통, 근육 쇠약, 현훈, 고혈압, 공황 발작 및 진정.
흔하게 발생한 약물이상반응
이 약과 경구 항우울제로 치료받은 치료저항성 우울증 환자에서 가장 흔하게 보인 약물이상반응(10% 이상이면서 항우울제와 위약 투여군과 비교하여 높은 빈도인 경우)은 해리, 어지러움, 오심, 진정, 두통, 현훈, 미각 이상, 감각 저하, 혈압증가, 불안 및 구토였다. 이러한 약물이상반응의 대부분은 경증 또는 중등도였으며 투여 후 발생하였으며 투여 당일에 해소되었다.
아래 표는 치료저항성 우울증 환자에서 이 약과 경구 항우울제 투여군 및 경구 항우울제와 위약 투여군 중 어떤 용량에서든 경구 항우울제와 위약 투여군보다 높게 나타난 약물이상반응의 발생률이다.
<표1. 치료저항성 우울증 환자에서 이 약의 어떤 용량에서 든 경구 항우울제와 위약 투여군에 비해 더 높게 나타난 약물이상반응>
* 참고: 양측 눈가림 집단에 포함된 연구는 다음과 같다: TRD2003(양측 눈가림기), TRD3001, TRD3002, TRD3003 (유지기), TRD3005. 공개 임상 집단에 포함된 연구는 다음과 같다: TRD2003(라벨공개기), TRD3003(Direct entry -TRD3003 부터 이 약의 임상연구에 참여하였던- 환자의 유도기 및 최적화기 자료), TRD3004. 이 약을 투여받은 모든 집단은 TRD2003, TRD3001, TRD3002, TRD3003, TRD3004, TRD3005의 어느 단계에서든 이 약 투여군의 환자를 포함한다.
장기 안전성
이 약과 경구 항우울제를 병용하는 것에 대한 장기 안전성은 3상, 다기관, 라벨공개 연장연구(TRD3008)에서 1,148명의 성인 치료저항성 우울증 환자를 대상으로 평가되었으며, 이는 총 3,777인-년(patient-years)의 노출을 나타낸다. 환자들은 중앙값 45.8개월(최대 79개월) 동안 이 약으로 치료를 지속하였으며, 이 중 63%와 28%의 환자가 각각 최소 3년과 5년 이상 치료를 받았다. 에스케타민의 안전성 프로파일은 주요 임상시험에서 관찰된 기존의 안전성 프로파일과 일치했다. 새로운 안전 우려 사항은 확인되지 않았다. 특히, 에스케타민에 대해 장기간 노출된 경우 자살, 남용 가능성, 혈압 증가, 신장 장애 또는 하부 요로 증상과 관련된 새로운 경향성은 나타나지 않았다. 또한, 인지 장애, 간질성 또는 궤양성 방광염 또는 간독성의 근거는 없었다.
2) 급성 자살 생각 또는 행동이 있는 주요 우울장애
임상시험 노출 범위
이 약은 자살 생각과 의도가 있는 주요 우울장애로 진단된 262명의 환자를 대상으로 수행한 2개의 3상 임상연구와 1개의 2상 임상연구로부터 안전성이 평가되었다. 전반적으로, 이 임상연구에서의 안전성 프로파일은 치료저항성 우울증 연구에서 보여진 것과 일반적으로 유사하였다.
치료중단의 사유로 보고된 이상반응
급성 자살 생각 또는 행동이 있는 주요 우울장애 환자를 대상으로 수행한 3상 연구(SUI3001, SUI3002)에서 이상반응으로 치료를 중단한 환자의 비율은 이 약과 표준치료제 투여군에서 6.2%(14/227), 위약과 표준치료제 투여군에서 3.6%(8/225) 이었다. 이상반응으로 이 약과 표준치료제 투여군에서 1명을 초과하여 투여를 중단하게 된 이상반응은 다음과 같다: 해리, 혈압증가, 이인증/비현실감 장애, 오심
흔하게 발생한 이상반응
급성 자살 생각 또는 행동이 있는 주요 우울장애 환자를 대상으로 수행한 3상 연구(SUI3001, SUI3002)에서 이 약과 표준치료제 투여군의 가장 흔하게 보인 이상반응(10% 이상)은 해리, 어지러움, 오심, 졸림, 두통, 진정, 미각 이상, 감각 이상, 혈압증가, 시야 흐림, 불안 및 구토였다. 대부분의 이상반응은 경증 또는 중등도였으며 투여 후 발생하였으며 투여 당일에 해소되었다.
아래 표는 이 약과 표준치료제 투여군에서 5% 이상 보고되었으며, 이 약과 표준치료제 투여군과 위약과 표준치료제 투여군을 비교하였을 때, 이 약과 표준치료제 투여군에서 2% 이상 높게 보고된 이상반응의 발생률이다.
<표2. 급성 자살 생각 또는 행동이 있는 주요 우울장애 환자에서 이 약과 표준치료제 투여군에서 2% 이상 높게 보고된 이상반응>
표1, 표2에 나열된 치료저항성 우울증 환자 및 급성 자살 생각 또는 행동이 있는 주요 우울장애 환자에서 나타난 이상반응 외에도 감정적 곤란, 안진, 배뇨곤란, 무력증, 보행장애, 인후자극이 위약과 경구 항우울제를 투여한 군보다 이 약과 경구 항우울제를 투여한 군에서 더 높게 보고되었다.
3) 관심 대상 이상반응
① 해리/지각변화
에스케타민으로 가장 흔하게 발생한 정신학적 효과는 해리/지각변화(시간 및 공간의 왜곡 및 환상을 포함), 비현실감, 이인증이었다. 이러한 약물이상반응은 일시적, 자기제한적이며 투약 당일에 발생하였다. 중증 해리의 발생률은 모든 연구에 걸쳐 4% 미만이었다. 해리증상은 일반적으로 투여 후 1.5시간내에 해소되었으며, 치료반복에 따라 강도는 감소되는 경향을 보였다. 치료저항성 우울증이 있는 환자 대상 단기 연구(TRD3001, TRD3005)에서 해리증상 평가도구(Clinician Administered Dissociative States Scale, CADSS)로 해리증상을 평가하였을 때, 이 약과 경구 항우울제 투여군에서 더 높은 비율로 보고되었다.
<표3. 치료저항성 우울증이 있는 환자에서 이 약과 위약 간의 해리 증상 평가>
* CADSS 점수는 높을수록 중증의 증상을 의미하며, 0점에서 4점까지를 정상 범위로 판단함
② 진정/졸음
진정과 졸음의 약물이상반응은 주로 경증이거나 중등도였고 투여당일에 발생하여 당일내 점진적으로 해소되었다. 진정효과는 일반적으로 투여 후 1.5시간 내에 해소되었다. 장기간 치료 시 졸음이 발생하는 비율은 시간 경과에 따라 비교적 안정적이었다. 진정의 경우, 호흡곤란 증세는 관찰되지 않았고 혈역학적 변수(활력징후 및 산소포화도를 포함)는 정상 범위 이내였다. 치료저항성 우울증이 있는 환자 대상 단기 연구(TRD3001, TRD3005)에서 진정평가도구(Modified Observer’s Assessment of Alertness/Sedation scale, MOAA/s)로 진정을 평가하였을 때, 이 약과 경구 항우울제 투여군에서 더 높은 비율로 보고되었다.
<표4. 치료저항성 우울증이 있는 환자에서 이 약과 위약 간의 진정/졸음 증상 평가>
* MOAA / S에서 5점은 "정상적인 어조로 말한 이름에 쉽게 응답함"을 의미하고 0점은 "승모근을 꼬집었을 때, 통증 자극에 반응 없음"을 의미함
③ 인지장애
단기연구에서, 이 약과 경구 항우울제의 치료는 치료저항성 우울증 성인환자에서 인지에 어떠한 측면도 영향을 미치지 않은 것으로 나타났으며, 노인환자의 인지기능과 관련한 어떠한 구조적인 변화와도 관련이 없었다. 장기연구에서도 일관적으로 치료기 별 각각의 인지 시험 수행 시 기준치보다 약간 개선되었거나 안정적인 상태를 유지했다. 노인의 소집단에서(65세 이상) 20주부터 연구 종료시까지 반응시간이 느려지는 것으로 나타났으나, 다른 인지기능 수행결과는 안정적이었다.
④ 혈압 변화
치료저항성 우울증이 있는 환자 대상 단기 연구(TRD3001, TRD3002, TRD3005)에서 혈압에 대한 영향을 평가하였을 때, 이 약과 경구 항우울제 투여군에서 시간에 따른 수축기 및 이완기 혈압의 평균 위약-보정 증가는 투여 40분 후 수축기 혈압에서 약 7~9 mmHg이고 이완기 혈압에서 4~6mmHg이었으며, 투여 1.5시간 후 수축기 혈압에서 2~5mmgHg이고 이완기 혈압에서 1-3mmHg이었다.
<표 5. 치료저항성 우울증 환자에서 이 약과 위약 간의 혈압에 대한 영향 평가>
⑤ 오심 및 구토
이 약은 오심 및 구토를 유발할 수 있다. 치료저항성 우울증이 있는 환자 대상 단기 연구(TRD3001)에서 오심 및 구토에 대한 영향을 평가하였을 때, 대부분의 사례는 투약 당일 발생하여 당일 해소되었으며, 치료 세션에 걸쳐 대부분의 시험대상자에서 지속 시간 중앙값은 1시간을 초과하지 않았다. 보고된 오심 및 구토의 비율은 단기 연구의 경우 치료 세션에 걸쳐 치료 첫 주부터 시간이 지남에 따라 감소하였으며 장기 치료의 경우에도 동일하였다.
<표 6. 치료저항성 우울증 환자에서 이 약과 위약 간의 오심 및 구토의 발생률과 중증도>
⑥ 비강 내약성 및 후각
2상 및 3상의 전반적인 연구에서, 에스케타민으로 치료받은 환자의 대부분은 비강 검사결과 문제가 없었다. 비강 문제(콧물, 코딱지, 비홍반)가 있었던 환자에서, 소수의 예외적인 중등도의 경우를 제외하면 모든 사례는 경증이었다. 3상 연구에서 투여 후 가장 흔하게 (최소 5%의 환자에서) 보고된 중등도에서 중증의 비강 증상은 후비루(코 뒤 흐름), 미각의 장애 및 코막힘이었다. 중등도 또는 중증의 다른 비증상으로는 다음을 포함하였다: 콧물, 기침, 코 건조함, 재채기. 또한, 시간 경과에 따른 후각이 평가되었다; TRD3003의 양측 눈가림 유지기 동안 이 약 및 경구 항우울제 투여군과 경구 항우울제 및 위약 투여군간 차이는 관찰되지 않았다.
⑦ 체중
이 약은 단기 또는 장기 투여 시, 체중에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다. TRD3003의 양측 눈가림 유지기에서, 7% 이상의 체중 증가 비율은 이 약 및 경구 항우울제 투여군과 경구 항우울제 및 위약 투여군이 유사하였다(13.9% 및 13.3%). 라벨공개 장기연구인 TRD3004에서, 비슷한 비율의 환자에서 7% 이상의 체중 증가 또는 감소를 보였다(각각 7.4% 및 9.1%). TRD3004에서, 유도기 및 유지기 모두에서 이 약 및 경구 항우울제 투여군의 치료 기간 동안의 평균체중은 안정적으로 유지되었다(기준치로부터 평균 변화±표준편차: 치료 28일에서 0.29 ±2.15 kg 및 치료 48주에서 0.44 ±5.83 kg).
⑧ 실험실적 수치
이 약은 혈청화학치, 혈액학 또는 소변검사의 실험실적 파라미터에 대한 임상적으로 중요한 어떤 변화와도 관련이 없었다.
⑨ 시판 후 데이터
위에서 기술한 임상 연구 중에 보고된 이상 반응 외에, 시판 후 경험을 통해 보고된 이상반응은 아래 표와 같다(표7). 표의 발생률은 다음의 정의에 따라 나타내었다: 매우 흔하게 (≥ 1/10), 흔하게 (≥ 1/100, < 1/10), 흔하지 않게 (≥ 1/1,000, < 1/100), 드물게 (≥ 1/10,000, < 1/1,000), 매우 드물게 (< 1/10,000, 개별 보고 포함), 알려지지 않음 (사용가능한 데이터로 추정 불가).
<표7. 이 약의 시판 후 경험에서 밝혀진 약물이상반응>
5. 일반적 주의
1) 진정
이 약은 임상시험에서 진정평가도구(Modified Observer’s Assessment of Alertness/Sedation scale, MOAA/s)로 진정을 평가하였을 때, 48~61%의 환자에서 진정이 발생하였으며, 이중 0.3~0.4%는 의식소실(MOAA/s 0점)이 발생했다. 진정효과는 일반적으로 투여 후 1.5 시간 내에 해소되나, 지연될 가능성이 있으므로, 각 치료 세션에서 최소 2시간 동안 환자를 모니터링하고, 환자가 임상적으로 안정적이고 의료기관을 퇴원하여도 되는지를 평가한다.
이 약과 중추신경억제제를 병용 투여하는 경우에는 진정작용에 대해 좀 더 면밀히 모니터링 해야 한다.
2) 해리 증상
이 약으로 가장 흔하게 발생한 정신학적 효과는 해리/지각변화(시간 및 공간의 왜곡 및 환상을 포함), 비현실감, 이인증이었다. 임상시험에서 해리증상 평가도구(Clinician Administered Dissociative States Scale, CADSS)로 해리증상을 평가하였을 때, 61~84%의 환자에서 해리 또는 지각변화가 발생하였다.
의료전문가는 각 치료 세션에서 최소 2시간 동안 환자를 모니터링하고, 환자가 임상적으로 안정적이고 의료기관을 퇴원하여도 되는지를 평가한다.
3) 남용 및 오용
① 남용
약물남용 또는 의존의 과거력이 있는 개인은 이 약의 남용과 오용의 위험이 더 클 수 있다. 알코올을 포함한 물질사용장애의 병력이 있는 개인을 치료하기 전에는 신중히 고려하여야 한다. 남용 또는 의존의 징후를 모니터링 할 것이 권고된다.
이 약의 남용, 오용 및 전환 가능성은 제품 설계 및 의료전문가 관리감독 하에서의 투여방식으로 최소화되었다.
알케타민과 에스케타민의 이성질체 혼합물인 케타민은 약물남용 가능성이 있는 약물로 보고되었다. 쾌락용 복합마약 사용자(n=41)를 대상으로 한 남용가능성 연구에서, 에스케타민 나잘스프레이 단회 용량(84 mg 및 112 mg)과 양성 대조 약물인 케타민 정맥주사(0.5 mg/kg를 40분에 걸쳐 주입)는“약물 선호도”에 대한 주관적 평가 및 주관적인 약물효과 측정에서 위약에 비해 유의미하게 높은 값을 나타냈다.
② 의존성
케타민의 장기간 사용에서 의존성과 내성이 보고된 바가 있다. 케타민에 의존하는 사람들은 갈망, 불안, 떨림, 발한 및 두근거림의 금단 증상을 보고하였다. 의존의 징후를 모니터링 할 것이 권고된다.
4) 약물 사용 관리 프로그램(Controlled Access Program)
이 약은 진정, 해리, 남용 및 오용으로 인해 심각한 부작용의 위험성이 있으므로, 약물 사용 관리 프로그램에 등록된 의료기관에서만 처방 및 투여하여야 한다.
약물 사용 관리 프로그램의 핵심 요소는 다음과 같다;
· 이 약은 약물 사용 관리 프로그램에서 등록된 의료전문가만이 처방할 수 있으며, 치료 세션은 의료 전문가의 감독 하에서 투여가 가능하고, 투여 후 최소 2시간 동안 환자를 모니터링 한다.
· 이 약은 약물 사용 관리 프로그램에서 등록된 약사만이 조제할 수 있다.
5) 자살생각 및 행동
이 약은 자살 예방 또는 자살 생각이나 행동 감소에 대한 효과가 입증되지 않았다.
이 약의 첫 투여 후 우울 증상이 개선되더라도, 입원이 필요하지 않음을 의미하는 것은 아니다.
특히 약물 치료 초기와 용량변경 시, 임상적인 악화 및 자살생각과 행동이 나타나는지 면밀히 모니터링한다. 환자(및 환자의 간병인)는 임상적 악화, 자살행동 또는 생각 및 비정상적인 행동변화에 대한 모니터링 필요성과 이러한 증상이 나타나면 즉시 의학적인 조언을 구해야 할 필요성을 숙지해야 한다.
우울은 자살생각의 증가, 자해 및 자살(자살관련 사건)과 관련이 있다. 이 위험은 상당한 증상완화가 있을 때까지 지속되므로 환자를 면밀히 관찰하여야 한다. 자살 위험이 회복초기에 증가할 수 있는 것은 일반적인 임상양상이다.
자살관련 병력이 있거나 치료시작 전에 상당한 자살충동을 보이는 환자는 자살생각이나 자살시도의 위험이 더 큰 것으로 알려져 있어 치료하는 동안 주의깊은 모니터링을 하여야 한다.
6) 혈압 상승
이 약은 수축기 혈압 및/또는 이완기 혈압의 일시적인 증가를 유발할 수 있으며 약제 투여 후 약 40분에 최대치에 도달하며 약 1-2시간 동안 지속된다. 이 약을 처방하기 전에 심혈관 및 뇌혈관 질환이 있는 환자는 신중하게 평가해야 하며, 유익성이 위해성을 상회하는 경우에만 치료를 시작한다.
신중하게 고려해야하는 상태는 다음의 예들을 포함한다:
‧ 불안정하거나 통제가 잘되지 않는 고혈압
‧ 심근경색을 포함한 심혈관계 질환 병력이 있는 환자는 약물투여 전에 임상적으로 안정적이어야 하고 심장 증상이 없어야 한다.
‧ 허혈성 뇌졸중이나 일과성 허혈 발작 병력(6개월 이내)
‧ 승모판 역류, 대동맥 협착 또는 대동맥판 역류와 같은 혈역학적으로 중요한 판막 심장질환
‧ 모든 병인의 New York Heart Association (NYHA) Class III-IV 심부전
이 약의 투여는 일시적으로 약 1-2시간 동안 혈압을 증가시킬 수 있다. 이 약을 투여하기 전에 혈압을 평가한다. 투여 전에 혈압이 높은 것으로 판단되는 환자(일반적인 지침: 65세 미만의 환자에서 >140/90 mmHg, 65세 이상의 환자에서 >150/90 mmHg)는 이 약으로 치료를 시작하기 전에 혈압을 낮추기 위한 생활양식 및/또는 약물치료를 고려하는 것이 적절하다. 이 약의 치료를 지연시킬지에 대한 여부는 개별 환자의 유익성 및 위해성 균형을 고려하여야 한다. 이 약 투여 후, 혈압이 적합한 수준으로 회복될 때까지 혈압을 모니터링 하여야 한다. 혈압이 너무 높게 유지되면 혈압관리 경험이 있는 의사에게 신속한 도움을 요청한다. 고혈압 위기의 증상을 경험한 환자는 응급치료를 위해 즉시 의뢰되어야 한다.
이 약을 정신자극제 또는 모노아민산화효소억제제(MAOI)와 병용하는 경우 혈압을 면밀하게 모니터링 한다.
7) 인지장애
케타민 장기투여 또는 약물남용으로 장기 인지 및 기억장애가 보고된 바 있다. 이러한 효과는 시간경과에 따라 증가하는 것은 아니었고 케타민 투여중단 후 가역적이었다. 중앙값 45.8개월(최대 79개월) 동안 치료받은 환자를 대상으로 진행된 장기 임상시험을 포함한 여러 임상연구에서 이 약이 인지기능에 미치는 영향을 시간에 따라 평가하였으며 인지수행능력은 안정적으로 유지되었다.
8) 운전 및 기계사용에 대한 영향
임상연구에서 이 약은 졸음, 진정, 해리증상, 지각장애, 어지러움, 현훈 및 불안감을 유발하는 것으로 보고되었다. 이러한 영향은 주의력, 판단력, 사고력, 반응속도 및 운동능력을 손상시킬 수 있다. 몇 차례의 치료세션 이후에는, 위의 영향에 대한 내성이 생길 수 있다. 각 치료세션에서, 의료전문가는 환자를 모니터링하여 언제 환자가 임상적으로 안정되고 퇴원하여도 되는지를 평가한다.
이 약은 운전과 기계를 사용하는 능력에 주요한 영향을 미친다. 치료 후에는 숙면을 취하고 그 다음날까지 운전을 하거나 기계를 작동하는 등과 같이 완전한 정신 각성과 운동 협응이 필요한 잠재적으로 위험한 활동을 하지 않도록 이 약을 투여하기 전에 환자에게 알린다.
9) 방광에 대한 영향
케타민을 쾌락을 위해 사용하거나 고용량으로 장기간 만성통증에 투약한 환자에서 간질성 방광염의 사례가 보고된 바 있다. 이 약의 임상연구에 참여한 피험자에서 방광염, 방광 통증 및 간질성 방광염에 대한 증상 여부를 평가하였다. 최대 79개월까지의 치료가 포함된 모든 연구에서 이 약으로 인한 간질성 방광염 사례는 관찰되지 않았다.
10) 호흡 곤란
시판 후 경험에서 호흡 곤란이 드물게 관찰되었다. (4. 이상반응 3)항 ⑨시판 후 데이터 참조) 이러한 사례들 중 대부분은 이 약과 다른 중추신경계 억제제를 함께 사용했거나 비만, 불안, 심혈관 및 호흡기 질환과 같은 동반 질환이 있는 환자에게서 보고되었다. 이러한 사건들은 본질적으로 일시적이었고 언어/촉각 자극 또는 산소 보충 이후 해결되었다. 호흡 곤란에 대해 환자를 모니터링 해야 한다.
6. 상호작용
1) 중추신경계억제제
중추신경계억제제와 병용시 진정효과가 증대될 수 있다. 이 약과 중추신경계 억제제를 병용 시 진정작용에 대해 면밀히 모니터링한다.
2) 정신자극제
정신자극제와 병용시 혈압이 증가할 수 있다. 이 약과 정신자극제를 병용 시 혈압을 면밀히 모니터링한다.
3) 모노아민산화효소억제제(MAOI)
모노아민산화효소억제제(MAOI)와 병용시 혈압을 증가시킬 수 있다. 이 약과 MAOI를 병용 시 혈압을 면밀히 모니터링한다.
4) 간대사 효소
에스케타민은 간에서 광범위하게 대사된다. 인간 간 마이크로좀에서 에스케타민의 주요 대사 경로는 노르에스케타민을 형성하는 N-탈메틸화이다. 에스케타민 N-탈메틸화를 담당하는 주요 CYP450효소는 CYP2B6 및 CPY3A4이다.
① 에스케타민의 약동학에 대한 다른 약물의 영향
간대사 효소 억제제
간CYP2B6 활성억제제인 경구 티클로피딘(에스케타민 투여 당일 및 이전 9일동안 1일 2회 250 mg씩)을 전처치한 건강한 시험대상자에서 비강 투여한 에스케타민의 Cmax는 영향을 받지 않았다. 에스케타민의 AUC∞은 약 29 % 증가하였다. 에스케타민의 최종 반감기는 티클로피딘 전처치로 영향을 받지 않았다.
간 CYP3A4 활성억제제인 경구 클래리스로마이신의 전처치(에스케타민 투여 당일 및 이전 3 일 동안 1일 2회 500mg씩)한 경우 비강 투여한 에스케타민의 평균 Cmax 및AUC∞는 각각 약 11 % 및 4 % 증가하였다. 에스케타민의 최종 반감기는 클래리스로마이신 전처치로 영향을 받지 않았다.
간대사 효소 유도제
CYP3A4 및 CYP2B6와 같은 다중 활성 간 CYP 효소의 강력한 유도제인 경구 리팜피신의 전처치 시(에스케타민 투여 당일 및 이전 5 일 동안 매일 600mg씩), 비강 투여한 에스케타민의 평균Cmax 및AUC∞ 값은 각각 약 17 %와 28 % 감소하였다.
② 다른 약물의 약동학에 대한 에스케타민의 영향
2 주간 매주 2 회 에스케타민 84 mg을 비강 투여 시, 간 CYP3A4의 기질인 경구 미다졸람 (단회 6mg 용량)의 평균 혈장 AUC∞이 약 16 % 감소하였다.
2 주간 매주 2 회 에스케타민 84 mg을 비강 투여시, 간 CYP2B6의 기질인 경구 부프로피온 (단회 150 mg 용량)의 평균 혈장 AUC∞은 영향을 받지 않았다.
5) 다른 나잘스프레이 약물
이 약과 다른 비강투여 약물을 병용하는 것은 다음의 약동학적 상호 작용 연구에서 평가되었다. 알레르기성 비염의 병력이 있고 잔디 꽃가루에 사전 노출된 시험대상자에게 옥시메타졸린을 비강 투여 시(에스케타민 비강 투여 1 시간 전에 0.05 % 용액을 2회 분무) 에스케타민의 약동학에 경미한 영향을 미쳤다.
건강한 시험대상자에게 모메타손 푸로에이트를 비강 투여시(에스케타민 비강 투여 1시간 전 및 이전 2주간 매일 200 mcg씩) 에스케타민의 약동학에 경미한 영향을 미쳤다.
7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
임신 중 이 약의 투여는 권장되지 않는다. 임신 중 이 약의 위험은 연구되지 않았다. 임상연구 중 에스케타민 노출에 대한 임산부의 인체데이터는 제한적이다. 알케타민과 에스케타민의 이성질체 혼합물인 케타민을 이용한 동물연구에서 발달성 신경독성의 증거가 있었다. 태아에 미칠 수 있는 에스케타민의 잠재적 신경독성 영향을 배제할 수 없다. 태아에 대한 에스케타민 노출을 피하기 위해 이 약 치료 중 및 이 약 마지막 투여 후 최대 6주 동안 매우 효과적인 피임법을 사용할 것을 권장한다. 이 약으로 치료받는 동안 여성이 임신하면 에스케타민 치료를 중단하여야 하며 가능한 빨리 태아에 대한 잠재적 위험 및 임상적/치료적 옵션에 대해 상담하여야 한다.
2) 수유부
수유 중 이 약의 투여는 권장되지 않는다. 수유 중 이 약의 위험은 연구되지 않았다. 에스케타민이 모유생산에 미치는 영향, 모유에서의 잔존 또는 모유를 수유받은 아기에 대한 영향을 평가할 수 있는 자료는 없다. 이 약으로 치료를 시작한 경우, 엄마에 대한 약물의 중대성을 고려하여 환자에게 이 약의 치료를 받지 않거나 모유 수유를 중단할 것을 권고한다.
8. 과량 투여시의 처치
이 약을 사용한 임상연구에서 과량투여 사례는 보고되지 않았다. 환자에 의해 이 약이 과량 투여될 잠재성은 제품의 설계 및 의료전문가 관리감독 하에서의 투여방식으로 최소화되었다.
1) 증상 및 징후
임상연구에서 에스케타민 최대권장용량인 84 mg 보다 높은 용량에서의 제한적인 사례가 있다. 건강한 피험자에서 테스트된 1회 에스케타민 비강 분무 최대용량은 112 mg이었고, 독성 및/또는 임상적 이상결과(adverse clinical outcomes)의 증거는 보이지 않았다. 그러나 권장용량 범위에 비해 에스케타민 나잘스프레이 112 mg은 현훈, 다한증, 졸음, 감각 저하, 이상한 느낌, 오심 및 구토를 포함한 약물이상사례 발생률이 높았다.
2) 처치
에스케타민 과량투여에 대한 특별한 해독제는 없다. 과량투여의 경우, 여러가지 약물 관련성을 고려해야 한다. 이 약 과량투여에 대한 관리는 임상증상 처치 및 관련 모니터링으로 구성되어야 한다. 환자가 회복될 때까지 면밀한 감독과 모니터링을 지속하여야 한다.
1) 진정 및 해리, 호흡 곤란
이 약 투여 후 환자는 진정, 해리 또는 지각변화가 발생할 위험이 있으며, 시판 후 경험에서 호흡곤란이 관찰되었다. 진정 및 해리, 호흡 곤란의 위험 때문에 각 치료 세션에서 최소 2시간 동안 환자를 모니터링하고, 환자가 임상적으로 안정적이고 의료기관을 퇴원하여도 되는지를 평가한다[5. 일반적 주의 1)항 및 2)항 참조].
2) 남용 및 오용
이 약은 남용 및 오용될 가능성이 있다. 남용의 위험이 높은 환자에게 사용하기 전에 이 약의 처방에 대한 위해성 및 유익성을 고려한다. 환자가 남용과 오용의 징후 및 증상이 있는지 모니터링 한다[5. 일반적 주의 3)항 참조].
이 약은 진정, 해리, 남용 및 오용으로 인해 심각한 부작용의 위험성이 있으므로, 약물 사용 관리 프로그램에 등록된 의료기관에서만 처방 및 투여하여야 한다[5. 일반적 주의 4)항 참조].
3) 자살생각 및 행동
단기연구에서 항우울제는 소아 및 청소년의 자살생각 및 행동의 위험을 증가시켰다. 모든 항우울제로 치료받는 환자에 대해 임상적인 악화 및 자살생각과 행동이 나타나는지 면밀히 모니터링한다. 이 약은 소아에서의 사용은 승인되지 않았다[5. 일반적 주의 5)항 참조].
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 혈압 또는 두개내압 상승이 심각한 위험을 초래하는 환자
① 동맥류 혈관질환이 있는 환자(두개강 내, 흉부나 복부 대동맥 또는 말초 동맥혈관 포함)
② 뇌출혈 병력이 있는 환자
③ 최근 6주 이내에 심근경색을 포함한 심혈관계 질환 병력이 있는 환자
2) 에스케타민, 케타민 또는 이 약의 첨가제에 과민증이 있는 환자
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
이 약은 다음의 증상이 있는 환자에서 주의하여 사용하여야 한다. 이러한 환자들은 이 약을 처방하기 전에 신중하게 평가되어야 하고 유익성이 위해성을 상회하는 경우에만 치료를 시작한다:
1) 정신증이 있거나 병력이 있는 경우
2) 조증 또는 양극성장애가 있거나 병력이 있는 경우
3) 충분히 치료되지 않은 갑상선기능항진증
4) 중대한 폐기능 부전
5) 혈역학적 불안정성을 초래하는 서맥성 또는 빈맥성 부정맥
6) 뇌손상, 고혈압 뇌병증, 뇌실측로술을 동반한 경막 내 치료 또는 두개내압 상승과 관련된 다른 증상의 이력
4. 이상반응
임상연구는 다양한 조건 하에서 수행되었기 때문에, 본 임상연구에서 관찰된 약물이상반응의 비율을 다른 약물의 임상연구에서 관찰된 비율과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제 임상에서 사용될 때 나타날 비율을 의미하지 않을 수 있다.
1) 치료저항성 우울증
임상시험 노출 범위
이 약은 치료저항성 우울증으로 진단된 1,709명의 환자(주요우울장애 환자의 현재 주요 우울 에피소드에 최소 2가지의 경구 항우울제를 적정 용량과 기간 동안 투여한 치료에 반응이 없는 환자)에서 수행한 5개의 3상 임상연구(3개의 단기 연구 및 2개의 장기연구) 및 1개의 2상 용량연구(dose ranging study)로부터 평가되었다. 완료된 3상 임상연구에서 이 약으로 치료받은 환자 중, 479 (29.9%)명이 최소 6개월 이상의 치료를 받았고, 178 (11.1%)명은 최소 12개월 이상 치료를 받았다.
치료중단의 사유로 보고된 이상반응
치료저항성 우울증이 있는 성인(TRD3001/TRD3002) 및 노인(TRD3005)을 대상으로 수행한 단기연구에서, 이 약과 경구 항우울제 투여군에서 이상반응으로 치료를 중단한 환자의 비율은 각각 성인에서 4.6%, 노인에서 5.6% 인 반면 경구 항우울제와 위약 투여군에서는 성인에서 1.4%, 노인에서 3.1% 이었다.
장기연구에서 이 약과 경구 항우울제 투여군 및 경구 항우울제와 위약 투여군 중 이상반응으로 치료를 중단한 환자의 비율은 각각 2.6%와 2.1%로 유사하였다.
치료저항성 우울증에 대한 모든 3상 연구에서 2명 이상(>0.1%)에서 이 약의 투여를 중단하게 된 이상반응은 다음과 같다(빈도순): 불안, 우울증, 혈압증가, 어지러움, 자살생각, 해리, 오심, 구토, 두통, 근육 쇠약, 현훈, 고혈압, 공황 발작 및 진정.
흔하게 발생한 약물이상반응
이 약과 경구 항우울제로 치료받은 치료저항성 우울증 환자에서 가장 흔하게 보인 약물이상반응(10% 이상이면서 항우울제와 위약 투여군과 비교하여 높은 빈도인 경우)은 해리, 어지러움, 오심, 진정, 두통, 현훈, 미각 이상, 감각 저하, 혈압증가, 불안 및 구토였다. 이러한 약물이상반응의 대부분은 경증 또는 중등도였으며 투여 후 발생하였으며 투여 당일에 해소되었다.
아래 표는 치료저항성 우울증 환자에서 이 약과 경구 항우울제 투여군 및 경구 항우울제와 위약 투여군 중 어떤 용량에서든 경구 항우울제와 위약 투여군보다 높게 나타난 약물이상반응의 발생률이다.
<표1. 치료저항성 우울증 환자에서 이 약의 어떤 용량에서 든 경구 항우울제와 위약 투여군에 비해 더 높게 나타난 약물이상반응>
|
|
양측 눈가림 집단 |
공개 임상 집단 |
이 약을 투여받은 모든 집단 (N=1709) |
|
|
|
이 약 + 경구 항우울제 (N=587) |
경구 항우울제 + 위약 (N=486) |
이 약 + 경구 항우울제 (N=1335) |
|
| 정신계 장애 |
|
|
|
|
| 해리 |
221 (37.6%) |
30 (6.2%) |
511 (38.3%) |
690 (40.4%) |
| 불안 |
63 (10.7%) |
28 (5.8%) |
155 (11.6%) |
220 (12.9%) |
| 다행감 |
20 (3.4%) |
3 (0.6%) |
51 (3.8%) |
73 (4.3%) |
| 신경계 장애 |
|
|
|
|
| 어지러움 |
175 (29.8%) |
33 (6.8%) |
490 (36.7%) |
628 (36.7%) |
| 진정 |
124 (21.1%) |
35 (7.2%) |
321 (24.0%) |
434 (25.4%) |
| 두통 |
115 (19.6%) |
60 (12.3%) |
293 (21.9%) |
410 (24.0%) |
| 미각 이상 |
113 (19.3%) |
54 (11.1%) |
207 (15.5%) |
293 (17.1%) |
| 감각 저하 |
103 (17.5%) |
7 (1.4%) |
204 (15.3%) |
285 (16.7%) |
| 기면 |
47 (8.0%) |
21 (4.3%) |
95 (7.1%) |
148 (8.7%) |
| 조음장애 |
18 (3.1%) |
1 (0.2%) |
37 (2.8%) |
56 (3.3%) |
| 정신 이상 |
14 (2.4%) |
4 (0.8%) |
26 (1.9%) |
41 (2.4%) |
| 진전 |
13 (2.2%) |
2 (0.4%) |
27 (2.0%) |
45 (2.6%) |
| 귀 및 전정기계 장애 |
|
|
|
|
| 현훈 |
115 (19.6%) |
16 (3.3%) |
211 (15.8%) |
303 (17.7%) |
| 심장 장애 |
|
|
|
|
| 빈맥 |
6 (1.0%) |
2 (0.4%) |
19 (1.4%) |
27 (1.6%) |
| 호흡, 흉부 및 종격계 장애 |
|
|
|
|
| 코 불편감 |
43 (7.3%) |
21 (4.3%) |
96 (7.2%) |
133 (7.8%) |
| 위장관 장애 |
|
|
|
|
| 오심 |
144 (24.5%) |
28 (5.8%) |
321 (24.0%) |
458 (26.8%) |
| 구토 |
49 (8.3%) |
6 (1.2%) |
123 (9.2%) |
177 (10.4%) |
| 입 건조 |
23 (3.9%) |
8 (1.6%) |
42 (3.1%) |
68 (4.0%) |
| 타액 과다분비 |
5 (0.9%) |
1 (0.2%) |
5 (0.4%) |
9 (0.5%) |
| 피부 및 피하조직계 장애 |
|
|
|
|
| 다한증 |
21 (3.6%) |
5 (1.0%) |
52 (3.9%) |
77 (4.5%) |
| 신장 및 비뇨기계 장애 |
|
|
|
|
| 빈뇨† |
13 (2.2%) |
2 (0.4%) |
26 (1.9%) |
40 (2.3%) |
| 전신장애 및 투여부위 상태 |
|
|
|
|
| 이상한 느낌 |
24 (4.1%) |
3 (0.6%) |
53 (4.0%) |
72 (4.2%) |
| 술취한 느낌 |
23 (3.9%) |
1 (0.2%) |
31 (2.3%) |
51 (3.0%) |
| 검사 |
|
|
|
|
| 혈압 증가 |
68 (11.6%) |
19 (3.9%) |
165 (12.4%) |
220(12.9%) |
* 참고: 양측 눈가림 집단에 포함된 연구는 다음과 같다: TRD2003(양측 눈가림기), TRD3001, TRD3002, TRD3003 (유지기), TRD3005. 공개 임상 집단에 포함된 연구는 다음과 같다: TRD2003(라벨공개기), TRD3003(Direct entry -TRD3003 부터 이 약의 임상연구에 참여하였던- 환자의 유도기 및 최적화기 자료), TRD3004. 이 약을 투여받은 모든 집단은 TRD2003, TRD3001, TRD3002, TRD3003, TRD3004, TRD3005의 어느 단계에서든 이 약 투여군의 환자를 포함한다.
장기 안전성
이 약과 경구 항우울제를 병용하는 것에 대한 장기 안전성은 3상, 다기관, 라벨공개 연장연구(TRD3008)에서 1,148명의 성인 치료저항성 우울증 환자를 대상으로 평가되었으며, 이는 총 3,777인-년(patient-years)의 노출을 나타낸다. 환자들은 중앙값 45.8개월(최대 79개월) 동안 이 약으로 치료를 지속하였으며, 이 중 63%와 28%의 환자가 각각 최소 3년과 5년 이상 치료를 받았다. 에스케타민의 안전성 프로파일은 주요 임상시험에서 관찰된 기존의 안전성 프로파일과 일치했다. 새로운 안전 우려 사항은 확인되지 않았다. 특히, 에스케타민에 대해 장기간 노출된 경우 자살, 남용 가능성, 혈압 증가, 신장 장애 또는 하부 요로 증상과 관련된 새로운 경향성은 나타나지 않았다. 또한, 인지 장애, 간질성 또는 궤양성 방광염 또는 간독성의 근거는 없었다.
2) 급성 자살 생각 또는 행동이 있는 주요 우울장애
임상시험 노출 범위
이 약은 자살 생각과 의도가 있는 주요 우울장애로 진단된 262명의 환자를 대상으로 수행한 2개의 3상 임상연구와 1개의 2상 임상연구로부터 안전성이 평가되었다. 전반적으로, 이 임상연구에서의 안전성 프로파일은 치료저항성 우울증 연구에서 보여진 것과 일반적으로 유사하였다.
치료중단의 사유로 보고된 이상반응
급성 자살 생각 또는 행동이 있는 주요 우울장애 환자를 대상으로 수행한 3상 연구(SUI3001, SUI3002)에서 이상반응으로 치료를 중단한 환자의 비율은 이 약과 표준치료제 투여군에서 6.2%(14/227), 위약과 표준치료제 투여군에서 3.6%(8/225) 이었다. 이상반응으로 이 약과 표준치료제 투여군에서 1명을 초과하여 투여를 중단하게 된 이상반응은 다음과 같다: 해리, 혈압증가, 이인증/비현실감 장애, 오심
흔하게 발생한 이상반응
급성 자살 생각 또는 행동이 있는 주요 우울장애 환자를 대상으로 수행한 3상 연구(SUI3001, SUI3002)에서 이 약과 표준치료제 투여군의 가장 흔하게 보인 이상반응(10% 이상)은 해리, 어지러움, 오심, 졸림, 두통, 진정, 미각 이상, 감각 이상, 혈압증가, 시야 흐림, 불안 및 구토였다. 대부분의 이상반응은 경증 또는 중등도였으며 투여 후 발생하였으며 투여 당일에 해소되었다.
아래 표는 이 약과 표준치료제 투여군에서 5% 이상 보고되었으며, 이 약과 표준치료제 투여군과 위약과 표준치료제 투여군을 비교하였을 때, 이 약과 표준치료제 투여군에서 2% 이상 높게 보고된 이상반응의 발생률이다.
<표2. 급성 자살 생각 또는 행동이 있는 주요 우울장애 환자에서 이 약과 표준치료제 투여군에서 2% 이상 높게 보고된 이상반응>
|
|
이 약 + 표준치료제 (N=227) |
위약 + 표준치료제 (N=225) |
| 정신계 장애 |
|
|
| 해리 |
77 (33.9%) |
13 (5.8%) |
| 불안 |
23 (10.1%) |
17 (7.6%) |
| 다행감 |
17 (7.5%) |
1 (0.4%) |
| 이인증/비현실감 장애 |
14 (6.2%) |
0 (0.0%) |
| 신경계 장애 |
|
|
| 어지러움 |
87 (38.3%) |
31 (13.8%) |
| 졸림 |
47 (20.7%) |
23 (10.2%) |
| 미각 이상 |
45 (19.8%) |
29 (12.9%) |
| 감각 이상 |
26 (11.5%) |
7 (3.1%) |
| 진정 |
23 (10.1%) |
5 (2.2%) |
| 감각 저하 |
20 (8.8%) |
3 (1.3%) |
| 체위성어지러움 |
15 (6.6%) |
3 (1.3%) |
| 위장관 장애 |
|
|
| 오심 |
61 (26.9%) |
31 (13.8%) |
| 구토 |
26 (11.5%) |
12 (5.3%) |
| 변비 |
22 (9.7%) |
14 (6.2%) |
| 구강 감각이상 |
16 (7.0%) |
3 (1.3%) |
| 구강 감각저하 |
12 (5.3%) |
2 (0.9%) |
| 눈 장애 |
|
|
| 시야흐림 |
27 (11.9%) |
11 (4.9%) |
| 검사 |
|
|
| 혈압 증가 |
26 (11.5%) |
9 (4.0%) |
| 귀 및 전정기계 장애 |
|
|
| 현훈 |
14 (6.2%) |
1 (0.4%) |
표1, 표2에 나열된 치료저항성 우울증 환자 및 급성 자살 생각 또는 행동이 있는 주요 우울장애 환자에서 나타난 이상반응 외에도 감정적 곤란, 안진, 배뇨곤란, 무력증, 보행장애, 인후자극이 위약과 경구 항우울제를 투여한 군보다 이 약과 경구 항우울제를 투여한 군에서 더 높게 보고되었다.
3) 관심 대상 이상반응
① 해리/지각변화
에스케타민으로 가장 흔하게 발생한 정신학적 효과는 해리/지각변화(시간 및 공간의 왜곡 및 환상을 포함), 비현실감, 이인증이었다. 이러한 약물이상반응은 일시적, 자기제한적이며 투약 당일에 발생하였다. 중증 해리의 발생률은 모든 연구에 걸쳐 4% 미만이었다. 해리증상은 일반적으로 투여 후 1.5시간내에 해소되었으며, 치료반복에 따라 강도는 감소되는 경향을 보였다. 치료저항성 우울증이 있는 환자 대상 단기 연구(TRD3001, TRD3005)에서 해리증상 평가도구(Clinician Administered Dissociative States Scale, CADSS)로 해리증상을 평가하였을 때, 이 약과 경구 항우울제 투여군에서 더 높은 비율로 보고되었다.
<표3. 치료저항성 우울증이 있는 환자에서 이 약과 위약 간의 해리 증상 평가>
|
|
65세 미만 환자 |
65세 이상 환자 |
|||
| 이 약 + 경구 항우울제 56mg 84mg |
위약 + 경구 항우울제
|
이 약 + 경구 항우울제 28mg~84mg |
위약 + 경구 항우울제
|
||
| 해리 환자 비율 (CADSS > 4점, 변화량 > 0점) |
N=113 |
N=116 |
N=113 |
N=72 |
N=65 |
| 61% |
69% |
5% |
75% |
12% |
|
* CADSS 점수는 높을수록 중증의 증상을 의미하며, 0점에서 4점까지를 정상 범위로 판단함
② 진정/졸음
진정과 졸음의 약물이상반응은 주로 경증이거나 중등도였고 투여당일에 발생하여 당일내 점진적으로 해소되었다. 진정효과는 일반적으로 투여 후 1.5시간 내에 해소되었다. 장기간 치료 시 졸음이 발생하는 비율은 시간 경과에 따라 비교적 안정적이었다. 진정의 경우, 호흡곤란 증세는 관찰되지 않았고 혈역학적 변수(활력징후 및 산소포화도를 포함)는 정상 범위 이내였다. 치료저항성 우울증이 있는 환자 대상 단기 연구(TRD3001, TRD3005)에서 진정평가도구(Modified Observer’s Assessment of Alertness/Sedation scale, MOAA/s)로 진정을 평가하였을 때, 이 약과 경구 항우울제 투여군에서 더 높은 비율로 보고되었다.
<표4. 치료저항성 우울증이 있는 환자에서 이 약과 위약 간의 진정/졸음 증상 평가>
|
|
65세 미만 환자 |
65세 이상 환자 |
|||
| 이 약 + 경구 항우울제 56mg 84mg |
위약 + 경구 항우울제
|
이 약 + 경구 항우울제 28mg~84mg |
위약 + 경구 항우울제
|
||
| 진정 환자 비율 (MOAA/s < 5점) |
N=114 |
N=114 |
N=112 |
N=72 |
N=63 |
| 50% |
61% |
11% |
49% |
19% |
|
* MOAA / S에서 5점은 "정상적인 어조로 말한 이름에 쉽게 응답함"을 의미하고 0점은 "승모근을 꼬집었을 때, 통증 자극에 반응 없음"을 의미함
③ 인지장애
단기연구에서, 이 약과 경구 항우울제의 치료는 치료저항성 우울증 성인환자에서 인지에 어떠한 측면도 영향을 미치지 않은 것으로 나타났으며, 노인환자의 인지기능과 관련한 어떠한 구조적인 변화와도 관련이 없었다. 장기연구에서도 일관적으로 치료기 별 각각의 인지 시험 수행 시 기준치보다 약간 개선되었거나 안정적인 상태를 유지했다. 노인의 소집단에서(65세 이상) 20주부터 연구 종료시까지 반응시간이 느려지는 것으로 나타났으나, 다른 인지기능 수행결과는 안정적이었다.
④ 혈압 변화
치료저항성 우울증이 있는 환자 대상 단기 연구(TRD3001, TRD3002, TRD3005)에서 혈압에 대한 영향을 평가하였을 때, 이 약과 경구 항우울제 투여군에서 시간에 따른 수축기 및 이완기 혈압의 평균 위약-보정 증가는 투여 40분 후 수축기 혈압에서 약 7~9 mmHg이고 이완기 혈압에서 4~6mmHg이었으며, 투여 1.5시간 후 수축기 혈압에서 2~5mmgHg이고 이완기 혈압에서 1-3mmHg이었다.
<표 5. 치료저항성 우울증 환자에서 이 약과 위약 간의 혈압에 대한 영향 평가>
|
|
65세 미만 환자 |
65세 이상 환자 |
||
| 이 약 + 경구 항우울제 (N=346) |
위약 + 경구 항우울제 (N=222) |
이 약 + 경구 항우울제 (N=72) |
위약 + 경구 항우울제 (N=65) |
|
| 수축기 혈압 |
||||
| ≥180mmHg |
9(3%) |
- |
2(3%) |
1(2%) |
| ≥40mmHg 증가 |
29(8%) |
1(0.5%) |
12(17%) |
1(2%) |
| 이완기 혈압 |
||||
| ≥110mmHg |
13(4%) |
1(0.5%) |
- |
- |
| ≥25mmHg 증가 |
46(13%) |
6(3%) |
10(14%) |
2(3%) |
⑤ 오심 및 구토
이 약은 오심 및 구토를 유발할 수 있다. 치료저항성 우울증이 있는 환자 대상 단기 연구(TRD3001)에서 오심 및 구토에 대한 영향을 평가하였을 때, 대부분의 사례는 투약 당일 발생하여 당일 해소되었으며, 치료 세션에 걸쳐 대부분의 시험대상자에서 지속 시간 중앙값은 1시간을 초과하지 않았다. 보고된 오심 및 구토의 비율은 단기 연구의 경우 치료 세션에 걸쳐 치료 첫 주부터 시간이 지남에 따라 감소하였으며 장기 치료의 경우에도 동일하였다.
<표 6. 치료저항성 우울증 환자에서 이 약과 위약 간의 오심 및 구토의 발생률과 중증도>
|
|
|
오심 |
구토 |
||
| 치료(+경구 항우울제) |
환자수 |
전체 |
중증 |
전체 |
중증 |
| 이 약 56mg |
115 |
31(27%) |
0(0%) |
7(6%) |
0(0%) |
| 이 약 84mg |
116 |
37(32%) |
4(3%) |
14(12%) |
3(3%) |
| 위약 |
113 |
12(11%) |
0(0%) |
2(2%) |
0(0%) |
⑥ 비강 내약성 및 후각
2상 및 3상의 전반적인 연구에서, 에스케타민으로 치료받은 환자의 대부분은 비강 검사결과 문제가 없었다. 비강 문제(콧물, 코딱지, 비홍반)가 있었던 환자에서, 소수의 예외적인 중등도의 경우를 제외하면 모든 사례는 경증이었다. 3상 연구에서 투여 후 가장 흔하게 (최소 5%의 환자에서) 보고된 중등도에서 중증의 비강 증상은 후비루(코 뒤 흐름), 미각의 장애 및 코막힘이었다. 중등도 또는 중증의 다른 비증상으로는 다음을 포함하였다: 콧물, 기침, 코 건조함, 재채기. 또한, 시간 경과에 따른 후각이 평가되었다; TRD3003의 양측 눈가림 유지기 동안 이 약 및 경구 항우울제 투여군과 경구 항우울제 및 위약 투여군간 차이는 관찰되지 않았다.
⑦ 체중
이 약은 단기 또는 장기 투여 시, 체중에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다. TRD3003의 양측 눈가림 유지기에서, 7% 이상의 체중 증가 비율은 이 약 및 경구 항우울제 투여군과 경구 항우울제 및 위약 투여군이 유사하였다(13.9% 및 13.3%). 라벨공개 장기연구인 TRD3004에서, 비슷한 비율의 환자에서 7% 이상의 체중 증가 또는 감소를 보였다(각각 7.4% 및 9.1%). TRD3004에서, 유도기 및 유지기 모두에서 이 약 및 경구 항우울제 투여군의 치료 기간 동안의 평균체중은 안정적으로 유지되었다(기준치로부터 평균 변화±표준편차: 치료 28일에서 0.29 ±2.15 kg 및 치료 48주에서 0.44 ±5.83 kg).
⑧ 실험실적 수치
이 약은 혈청화학치, 혈액학 또는 소변검사의 실험실적 파라미터에 대한 임상적으로 중요한 어떤 변화와도 관련이 없었다.
⑨ 시판 후 데이터
위에서 기술한 임상 연구 중에 보고된 이상 반응 외에, 시판 후 경험을 통해 보고된 이상반응은 아래 표와 같다(표7). 표의 발생률은 다음의 정의에 따라 나타내었다: 매우 흔하게 (≥ 1/10), 흔하게 (≥ 1/100, < 1/10), 흔하지 않게 (≥ 1/1,000, < 1/100), 드물게 (≥ 1/10,000, < 1/1,000), 매우 드물게 (< 1/10,000, 개별 보고 포함), 알려지지 않음 (사용가능한 데이터로 추정 불가).
<표7. 이 약의 시판 후 경험에서 밝혀진 약물이상반응>
| 기관계 분류
|
이상반응 |
시판 후 보고율로부터 추정한 빈도 |
이 약의 임상시험에서 추정한 빈도 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격동 장애 | 호흡 곤란 | 드물게 | 알려지지 않음 |
| 혈관 장애 | 저혈압 | 매우 드물게 | 흔하지 않게 |
5. 일반적 주의
1) 진정
이 약은 임상시험에서 진정평가도구(Modified Observer’s Assessment of Alertness/Sedation scale, MOAA/s)로 진정을 평가하였을 때, 48~61%의 환자에서 진정이 발생하였으며, 이중 0.3~0.4%는 의식소실(MOAA/s 0점)이 발생했다. 진정효과는 일반적으로 투여 후 1.5 시간 내에 해소되나, 지연될 가능성이 있으므로, 각 치료 세션에서 최소 2시간 동안 환자를 모니터링하고, 환자가 임상적으로 안정적이고 의료기관을 퇴원하여도 되는지를 평가한다.
이 약과 중추신경억제제를 병용 투여하는 경우에는 진정작용에 대해 좀 더 면밀히 모니터링 해야 한다.
2) 해리 증상
이 약으로 가장 흔하게 발생한 정신학적 효과는 해리/지각변화(시간 및 공간의 왜곡 및 환상을 포함), 비현실감, 이인증이었다. 임상시험에서 해리증상 평가도구(Clinician Administered Dissociative States Scale, CADSS)로 해리증상을 평가하였을 때, 61~84%의 환자에서 해리 또는 지각변화가 발생하였다.
의료전문가는 각 치료 세션에서 최소 2시간 동안 환자를 모니터링하고, 환자가 임상적으로 안정적이고 의료기관을 퇴원하여도 되는지를 평가한다.
3) 남용 및 오용
① 남용
약물남용 또는 의존의 과거력이 있는 개인은 이 약의 남용과 오용의 위험이 더 클 수 있다. 알코올을 포함한 물질사용장애의 병력이 있는 개인을 치료하기 전에는 신중히 고려하여야 한다. 남용 또는 의존의 징후를 모니터링 할 것이 권고된다.
이 약의 남용, 오용 및 전환 가능성은 제품 설계 및 의료전문가 관리감독 하에서의 투여방식으로 최소화되었다.
알케타민과 에스케타민의 이성질체 혼합물인 케타민은 약물남용 가능성이 있는 약물로 보고되었다. 쾌락용 복합마약 사용자(n=41)를 대상으로 한 남용가능성 연구에서, 에스케타민 나잘스프레이 단회 용량(84 mg 및 112 mg)과 양성 대조 약물인 케타민 정맥주사(0.5 mg/kg를 40분에 걸쳐 주입)는“약물 선호도”에 대한 주관적 평가 및 주관적인 약물효과 측정에서 위약에 비해 유의미하게 높은 값을 나타냈다.
② 의존성
케타민의 장기간 사용에서 의존성과 내성이 보고된 바가 있다. 케타민에 의존하는 사람들은 갈망, 불안, 떨림, 발한 및 두근거림의 금단 증상을 보고하였다. 의존의 징후를 모니터링 할 것이 권고된다.
4) 약물 사용 관리 프로그램(Controlled Access Program)
이 약은 진정, 해리, 남용 및 오용으로 인해 심각한 부작용의 위험성이 있으므로, 약물 사용 관리 프로그램에 등록된 의료기관에서만 처방 및 투여하여야 한다.
약물 사용 관리 프로그램의 핵심 요소는 다음과 같다;
· 이 약은 약물 사용 관리 프로그램에서 등록된 의료전문가만이 처방할 수 있으며, 치료 세션은 의료 전문가의 감독 하에서 투여가 가능하고, 투여 후 최소 2시간 동안 환자를 모니터링 한다.
· 이 약은 약물 사용 관리 프로그램에서 등록된 약사만이 조제할 수 있다.
5) 자살생각 및 행동
이 약은 자살 예방 또는 자살 생각이나 행동 감소에 대한 효과가 입증되지 않았다.
이 약의 첫 투여 후 우울 증상이 개선되더라도, 입원이 필요하지 않음을 의미하는 것은 아니다.
특히 약물 치료 초기와 용량변경 시, 임상적인 악화 및 자살생각과 행동이 나타나는지 면밀히 모니터링한다. 환자(및 환자의 간병인)는 임상적 악화, 자살행동 또는 생각 및 비정상적인 행동변화에 대한 모니터링 필요성과 이러한 증상이 나타나면 즉시 의학적인 조언을 구해야 할 필요성을 숙지해야 한다.
우울은 자살생각의 증가, 자해 및 자살(자살관련 사건)과 관련이 있다. 이 위험은 상당한 증상완화가 있을 때까지 지속되므로 환자를 면밀히 관찰하여야 한다. 자살 위험이 회복초기에 증가할 수 있는 것은 일반적인 임상양상이다.
자살관련 병력이 있거나 치료시작 전에 상당한 자살충동을 보이는 환자는 자살생각이나 자살시도의 위험이 더 큰 것으로 알려져 있어 치료하는 동안 주의깊은 모니터링을 하여야 한다.
6) 혈압 상승
이 약은 수축기 혈압 및/또는 이완기 혈압의 일시적인 증가를 유발할 수 있으며 약제 투여 후 약 40분에 최대치에 도달하며 약 1-2시간 동안 지속된다. 이 약을 처방하기 전에 심혈관 및 뇌혈관 질환이 있는 환자는 신중하게 평가해야 하며, 유익성이 위해성을 상회하는 경우에만 치료를 시작한다.
신중하게 고려해야하는 상태는 다음의 예들을 포함한다:
‧ 불안정하거나 통제가 잘되지 않는 고혈압
‧ 심근경색을 포함한 심혈관계 질환 병력이 있는 환자는 약물투여 전에 임상적으로 안정적이어야 하고 심장 증상이 없어야 한다.
‧ 허혈성 뇌졸중이나 일과성 허혈 발작 병력(6개월 이내)
‧ 승모판 역류, 대동맥 협착 또는 대동맥판 역류와 같은 혈역학적으로 중요한 판막 심장질환
‧ 모든 병인의 New York Heart Association (NYHA) Class III-IV 심부전
이 약의 투여는 일시적으로 약 1-2시간 동안 혈압을 증가시킬 수 있다. 이 약을 투여하기 전에 혈압을 평가한다. 투여 전에 혈압이 높은 것으로 판단되는 환자(일반적인 지침: 65세 미만의 환자에서 >140/90 mmHg, 65세 이상의 환자에서 >150/90 mmHg)는 이 약으로 치료를 시작하기 전에 혈압을 낮추기 위한 생활양식 및/또는 약물치료를 고려하는 것이 적절하다. 이 약의 치료를 지연시킬지에 대한 여부는 개별 환자의 유익성 및 위해성 균형을 고려하여야 한다. 이 약 투여 후, 혈압이 적합한 수준으로 회복될 때까지 혈압을 모니터링 하여야 한다. 혈압이 너무 높게 유지되면 혈압관리 경험이 있는 의사에게 신속한 도움을 요청한다. 고혈압 위기의 증상을 경험한 환자는 응급치료를 위해 즉시 의뢰되어야 한다.
이 약을 정신자극제 또는 모노아민산화효소억제제(MAOI)와 병용하는 경우 혈압을 면밀하게 모니터링 한다.
7) 인지장애
케타민 장기투여 또는 약물남용으로 장기 인지 및 기억장애가 보고된 바 있다. 이러한 효과는 시간경과에 따라 증가하는 것은 아니었고 케타민 투여중단 후 가역적이었다. 중앙값 45.8개월(최대 79개월) 동안 치료받은 환자를 대상으로 진행된 장기 임상시험을 포함한 여러 임상연구에서 이 약이 인지기능에 미치는 영향을 시간에 따라 평가하였으며 인지수행능력은 안정적으로 유지되었다.
8) 운전 및 기계사용에 대한 영향
임상연구에서 이 약은 졸음, 진정, 해리증상, 지각장애, 어지러움, 현훈 및 불안감을 유발하는 것으로 보고되었다. 이러한 영향은 주의력, 판단력, 사고력, 반응속도 및 운동능력을 손상시킬 수 있다. 몇 차례의 치료세션 이후에는, 위의 영향에 대한 내성이 생길 수 있다. 각 치료세션에서, 의료전문가는 환자를 모니터링하여 언제 환자가 임상적으로 안정되고 퇴원하여도 되는지를 평가한다.
이 약은 운전과 기계를 사용하는 능력에 주요한 영향을 미친다. 치료 후에는 숙면을 취하고 그 다음날까지 운전을 하거나 기계를 작동하는 등과 같이 완전한 정신 각성과 운동 협응이 필요한 잠재적으로 위험한 활동을 하지 않도록 이 약을 투여하기 전에 환자에게 알린다.
9) 방광에 대한 영향
케타민을 쾌락을 위해 사용하거나 고용량으로 장기간 만성통증에 투약한 환자에서 간질성 방광염의 사례가 보고된 바 있다. 이 약의 임상연구에 참여한 피험자에서 방광염, 방광 통증 및 간질성 방광염에 대한 증상 여부를 평가하였다. 최대 79개월까지의 치료가 포함된 모든 연구에서 이 약으로 인한 간질성 방광염 사례는 관찰되지 않았다.
10) 호흡 곤란
시판 후 경험에서 호흡 곤란이 드물게 관찰되었다. (4. 이상반응 3)항 ⑨시판 후 데이터 참조) 이러한 사례들 중 대부분은 이 약과 다른 중추신경계 억제제를 함께 사용했거나 비만, 불안, 심혈관 및 호흡기 질환과 같은 동반 질환이 있는 환자에게서 보고되었다. 이러한 사건들은 본질적으로 일시적이었고 언어/촉각 자극 또는 산소 보충 이후 해결되었다. 호흡 곤란에 대해 환자를 모니터링 해야 한다.
6. 상호작용
1) 중추신경계억제제
중추신경계억제제와 병용시 진정효과가 증대될 수 있다. 이 약과 중추신경계 억제제를 병용 시 진정작용에 대해 면밀히 모니터링한다.
2) 정신자극제
정신자극제와 병용시 혈압이 증가할 수 있다. 이 약과 정신자극제를 병용 시 혈압을 면밀히 모니터링한다.
3) 모노아민산화효소억제제(MAOI)
모노아민산화효소억제제(MAOI)와 병용시 혈압을 증가시킬 수 있다. 이 약과 MAOI를 병용 시 혈압을 면밀히 모니터링한다.
4) 간대사 효소
에스케타민은 간에서 광범위하게 대사된다. 인간 간 마이크로좀에서 에스케타민의 주요 대사 경로는 노르에스케타민을 형성하는 N-탈메틸화이다. 에스케타민 N-탈메틸화를 담당하는 주요 CYP450효소는 CYP2B6 및 CPY3A4이다.
① 에스케타민의 약동학에 대한 다른 약물의 영향
간대사 효소 억제제
간CYP2B6 활성억제제인 경구 티클로피딘(에스케타민 투여 당일 및 이전 9일동안 1일 2회 250 mg씩)을 전처치한 건강한 시험대상자에서 비강 투여한 에스케타민의 Cmax는 영향을 받지 않았다. 에스케타민의 AUC∞은 약 29 % 증가하였다. 에스케타민의 최종 반감기는 티클로피딘 전처치로 영향을 받지 않았다.
간 CYP3A4 활성억제제인 경구 클래리스로마이신의 전처치(에스케타민 투여 당일 및 이전 3 일 동안 1일 2회 500mg씩)한 경우 비강 투여한 에스케타민의 평균 Cmax 및AUC∞는 각각 약 11 % 및 4 % 증가하였다. 에스케타민의 최종 반감기는 클래리스로마이신 전처치로 영향을 받지 않았다.
간대사 효소 유도제
CYP3A4 및 CYP2B6와 같은 다중 활성 간 CYP 효소의 강력한 유도제인 경구 리팜피신의 전처치 시(에스케타민 투여 당일 및 이전 5 일 동안 매일 600mg씩), 비강 투여한 에스케타민의 평균Cmax 및AUC∞ 값은 각각 약 17 %와 28 % 감소하였다.
② 다른 약물의 약동학에 대한 에스케타민의 영향
2 주간 매주 2 회 에스케타민 84 mg을 비강 투여 시, 간 CYP3A4의 기질인 경구 미다졸람 (단회 6mg 용량)의 평균 혈장 AUC∞이 약 16 % 감소하였다.
2 주간 매주 2 회 에스케타민 84 mg을 비강 투여시, 간 CYP2B6의 기질인 경구 부프로피온 (단회 150 mg 용량)의 평균 혈장 AUC∞은 영향을 받지 않았다.
5) 다른 나잘스프레이 약물
이 약과 다른 비강투여 약물을 병용하는 것은 다음의 약동학적 상호 작용 연구에서 평가되었다. 알레르기성 비염의 병력이 있고 잔디 꽃가루에 사전 노출된 시험대상자에게 옥시메타졸린을 비강 투여 시(에스케타민 비강 투여 1 시간 전에 0.05 % 용액을 2회 분무) 에스케타민의 약동학에 경미한 영향을 미쳤다.
건강한 시험대상자에게 모메타손 푸로에이트를 비강 투여시(에스케타민 비강 투여 1시간 전 및 이전 2주간 매일 200 mcg씩) 에스케타민의 약동학에 경미한 영향을 미쳤다.
7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
임신 중 이 약의 투여는 권장되지 않는다. 임신 중 이 약의 위험은 연구되지 않았다. 임상연구 중 에스케타민 노출에 대한 임산부의 인체데이터는 제한적이다. 알케타민과 에스케타민의 이성질체 혼합물인 케타민을 이용한 동물연구에서 발달성 신경독성의 증거가 있었다. 태아에 미칠 수 있는 에스케타민의 잠재적 신경독성 영향을 배제할 수 없다. 태아에 대한 에스케타민 노출을 피하기 위해 이 약 치료 중 및 이 약 마지막 투여 후 최대 6주 동안 매우 효과적인 피임법을 사용할 것을 권장한다. 이 약으로 치료받는 동안 여성이 임신하면 에스케타민 치료를 중단하여야 하며 가능한 빨리 태아에 대한 잠재적 위험 및 임상적/치료적 옵션에 대해 상담하여야 한다.
2) 수유부
수유 중 이 약의 투여는 권장되지 않는다. 수유 중 이 약의 위험은 연구되지 않았다. 에스케타민이 모유생산에 미치는 영향, 모유에서의 잔존 또는 모유를 수유받은 아기에 대한 영향을 평가할 수 있는 자료는 없다. 이 약으로 치료를 시작한 경우, 엄마에 대한 약물의 중대성을 고려하여 환자에게 이 약의 치료를 받지 않거나 모유 수유를 중단할 것을 권고한다.
8. 과량 투여시의 처치
이 약을 사용한 임상연구에서 과량투여 사례는 보고되지 않았다. 환자에 의해 이 약이 과량 투여될 잠재성은 제품의 설계 및 의료전문가 관리감독 하에서의 투여방식으로 최소화되었다.
1) 증상 및 징후
임상연구에서 에스케타민 최대권장용량인 84 mg 보다 높은 용량에서의 제한적인 사례가 있다. 건강한 피험자에서 테스트된 1회 에스케타민 비강 분무 최대용량은 112 mg이었고, 독성 및/또는 임상적 이상결과(adverse clinical outcomes)의 증거는 보이지 않았다. 그러나 권장용량 범위에 비해 에스케타민 나잘스프레이 112 mg은 현훈, 다한증, 졸음, 감각 저하, 이상한 느낌, 오심 및 구토를 포함한 약물이상사례 발생률이 높았다.
2) 처치
에스케타민 과량투여에 대한 특별한 해독제는 없다. 과량투여의 경우, 여러가지 약물 관련성을 고려해야 한다. 이 약 과량투여에 대한 관리는 임상증상 처치 및 관련 모니터링으로 구성되어야 한다. 환자가 회복될 때까지 면밀한 감독과 모니터링을 지속하여야 한다.
도움닥 등록일 : 2023-06-30 03:05:02
자료 제공처 : 식품의약품안전처
* 본 콘텐츠의 저작권은 저자 또는 제공처에 있으며, 이를 무단 이용하는 경우 저작권법 등에 따라 법적책임을 질 수 있습니다.
* 외부 저작권자가 제공한 콘텐츠는 도움닥의 입장과 다를 수 있습니다.
등록
